口服脉冲式定时释药系统
缓控释制剂的研究进展
缓控释制剂的研究进展王武涛(陕理工生工院(系)生物工程专业072班，陕西汉中 723001) 【摘要】文章介绍近年来国内外缓释控释制剂的研究进展，为缓控释制剂提供参考。
近年来缓控释制剂的发展有常用辅料在缓控释制剂中的应用进展、三种缓释控释剂的释药特性、缓控释制剂技术研究进展等。
缓释控释制剂发展迅速，其研究发展具有广阔的前景。
【关键词】缓控释制剂;释药特性;研究进展缓释、控释制剂是以药物的疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础发展的第三代剂型。
缓(控)释制剂能够降低血药浓度波动，减少给药次数，提高疗效，降低不良反应，而且使用方便，同时相对于其他制剂，因其研究开发周期短、资金投入少、经济风险小、技术含量高、利润丰厚而为制药工业界所看重，是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向，因此越来越受到人们的广泛关注。
传统的药理学研究表明:心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、关节炎、偏头疼等都有昼夜节律性，例如哮喘、心肌梗死等多在凌晨发作，传统的制剂不能在最危险的时刻有效防治这些疾病的发生，而缓控释制剂则可以克服传统制剂的某些缺点。
随着科学技术的高速发展，新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现及药物载体的修饰等，更为药剂工作者在缓控释制剂领域的探索和发展提供了广阔空间。
目前其理论与技术发展日趋成熟，所研究的药物品种和制剂类型都不断增加和扩大，涉及的领域也越来越广泛，现将该制剂的研究进展综述如下。
一、常用辅料在缓控释制剂中的研究进展1(多糖水凝胶在缓控释制剂中的应用水凝胶(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分子后形成的溶胀交联状态的半固体，其具有三维网状结构。
水凝胶与其他高分子聚合物的不同之处在于其显著的溶胀性能，这主要是由于水凝胶中存在大量的亲水基团，如一OH、一CONH2、一COOH、一SO3H等，因此能够吸收并保持大量水分。
不仅重量增加而且体积增大。
水凝胶对低分子溶质具有良好的透过性，自身具有优良的生物相容性、生物可降解性且容易合成。
口服定位给药系统
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口服结肠给药系统
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结肠靶向给药即通过药物传输系统，使药物口服 后，在上消化道不释放，将药物输送至人体回盲 部后开始崩解或蚀解并释放出来，而在大肠发挥 局部或全身治疗作用。 20世纪90年代以来，结肠靶向给药系统已受到越 来越多的关注，形成了多种给药类型，开发出多 种靶向性材料。
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传统的口服或直肠给药不仅毒副作用较大，还 存在专一性差、患者不易接受等问题。 而结肠靶向给药直接将药物输送至患处，可提 高药效或降低剂量，同时也可减小不良反应， 方便患者使用。
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口服结肠给药系统的临床应用特点
① 有些药物容易被胃酸破坏或者被胰酶代谢而 失去治疗作用，而药物在结肠就不受这些影响， 把这些药物制成结肠靶向给药系统可以增加其 生物利用度。
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② 蛋白多肽类药物往往在上消化道中被酶降解， 使口服给药遇到很大困难，而大肠中蛋白水解酶 含量很低，把药物运送到大肠部释放，可以解决 酶屏障问题，而且发现多肽类药物在小肠末端的 吸收性很好，结肠靶向给药系统有望解决多肽类 药物的生理屏障问题。
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如吡罗昔康聚碳酸酯空心微球，表面有大量的孔 道和空腔，使其能漂浮在胃肠液中，实验结果表 明该微球在人工胃液中无突释，约 8h 释完，释
药速率与含药量成正比。
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生物黏附给药系统
该类给药系统希望把药物结合在胃黏膜或上皮细 胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的，其基本 机制是该给药系统中的聚合物同黏膜通过静电吸 引或由于水化形成氢键而相互结合。
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利用胃肠道pH差异设计 一般在消化道内胃的pH为0.9～1.5，小肠pH为 6.0～6.8，在结肠pH为6.5～7.5。 所以口服结肠定位的体外研究方法一般以 0.1mol·L-1 HCl模拟SCDDS在胃中的情况，pH6.8 磷酸盐缓冲液（PBS）模拟SCDDS在小肠的情况， pH7.2PBS模拟SCDDS在结肠的情况。
09 第十五章缓控释制剂1,2,3节
• 渗透泵系统有三种类型：
A型：片芯 含有固体药 物和电解 质，遇水即 溶解，电解 质可形成高 渗透压差。
B型：药物以溶液 形式存在于不含药 渗透芯的弹性囊 中，此囊膜外周围 为电解质，溶解后 形成高渗透压差， 使内膜产生压力而 将药物溶液排出。
C型：为推拉型，属于多室渗透泵，片芯上层由药物、具渗透压 活性的亲水聚合物和其他辅料组成，吸层由亲水膨胀聚合物、其 他渗透压活性物质和片剂辅料组成，外层包衣并打孔。
二、择时与定位释放原理
• （一）时滞型脉冲释放： • 时滞型脉冲释药系统其基本结构为韩耀武的核芯包被具有 一定时滞的包衣层，实现时滞脉冲释放的基本单元可以是 片、胶囊、小丸等。常见原理有： • 1.溶蚀包衣原理：片芯外包被溶蚀性衣膜，通过调节衣膜 的组成和厚度，调节衣膜的溶蚀速率，从而达到特定的释 放时滞。 • 2.压力爆破原理：药物混合其他功能性辅料制得含药核 芯，外面包被半透性的衣膜，水分透过该包衣膜进入药物 片芯，溶解药物，同时使核芯的压力和体积不断增大，直 至撑破包衣膜，从而爆破释放药物。 • 3.胃肠转运时滞原理：制剂外包肠溶衣，利用ph或菌群触 发释放原理。
• 1.贮库型：制剂形式：包衣片剂或包衣微丸等。 贮库型给药系统中药物的释放主要取决于包衣膜 的性质。 • （1）水不溶性包衣膜：如乙基纤维素包衣的片剂 或小丸，释放速度符合fick第一定律： dQ/dt=ADK△C/d。 • （2）含水性孔道包衣膜：在包衣液中掺入致孔 剂，当包衣制剂进入胃肠液中，致孔剂迅速溶 解，在包衣膜表面形成亲水孔道，其释放速率可 表示为dQ/dt=AD△C/d。接近零级释放。
• （五）离子交换释药原理： • 离子交换系统由水不溶性交联聚合物组成 的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成 盐基团，药物可结合与树脂上，当带有适 当电荷的离子与离子交换基团接触时，通 过交换将药物游离释放出来。 • 树脂+-药物-+X-→树脂+-X-+药物• 树脂--药物++Y+→树脂--Y++药物+
口服结肠定位给药系统
脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层形
成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。
亲水性药物可被包裹在脂质体内部的亲水相,疏水性药物 可以被包裹在其脂质层中。
由于其结构类似生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物,具 有减少药物剂量、降低毒性、减轻变态反应和免疫反应、 延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布, 并能靶向性释药等优点而得到广泛注意。
半包衣双层脉冲片结构为片芯和水不透性 半包围外膜。片芯从外到里分别为:第一剂药物 层、膨胀高分子材料层、第二剂药物层。其中 只有第一剂药物层裸露在外。
该方法是将含药丸芯层进行亲水凝胶膨胀层包 衣,外层再进行惰性高分子材料包衣,当胃肠液通过 控释膜进入溶胀层时,亲水凝胶逐渐水合溶胀直至 控释层破裂达到脉冲释药。
① 利用p H 敏感型聚合物包衣,包衣层在胃与小肠不溶解,在结肠高 p H 值环境中溶解而释药;
② 多重包衣能够更精确定位,系统到达末端回肠时,外层肠溶衣溶解 破裂,内层的亲水或疏水性包衣层能够将药物带至结肠部位。
③ 利用可在结肠定位降解的聚合物作包衣或载体材料,常用的是偶 氮类聚合物和多糖类,值得注意的是,多糖类聚合物易溶于水,须通过 交联或成盐等方法将其制成水不溶性材料之后再应用。如何使载体
2 .γ- 闪烁扫描法: 利用γ- 闪烁扫描法对药物在胃 肠道中的释药情况进行监测是目前较为理想的 方法, 即用放射性元素标记制剂, 在保证对人体 没有损害的前提下, 通过发射型计算机断层扫 描( ECT)机显示药物在胃肠道内作用时间、作 用部位及转运过程等情况。
总结和展望
结肠定位给药可通过多种手段来实现。
位置与用量有关,如要延长时间,可将水凝胶泵更 推向胶囊内部,或者增大水凝胶泵的体积。
2015执业药师《药学专业知识一》第五章药物递送系统(DDS)与临床应用
天星医考之《药学专业知识一》第五章药物递送系统(DDS)与临床应用（药剂学内容）考试要求：快速释放制剂1．口服速释片剂 (1)分散片的特点与质量要求(2)分散片典型处方分析(3)口崩片的特点与质量要求(4)口崩片典型处方分析(5)速释技术与释药原理(6)临床应用与注意事项2．滴丸剂 (1)分类、特点与质量要求(2)临床应用与注意事项(3)典型处方分析3．吸入制剂 (1)分类、特点与质量要求(2)吸入制剂的附加剂种类和作用(3)临床应用与注意事项(4)典型处方分析重点：固体制剂的速释机理：增加药物的溶解度和溶出速度；方法：固体分散、包合。
一、口服速释片剂舌下片、分散片和口崩片（一）分散片指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。
服用形式：加水分散口服、含服、吞服。
1．分散片的特点> 适用于要求快速起效的难溶性药物和生物利用度低的药物> 不适用于毒副作用较大、安全系数较低和易溶于水的药物> 同片剂的特点2.分散片的质量要求片剂的要求+分散的要求> 溶出度测定> 分散均匀性：采用崩解时限法测定，应符合有关规定，即在15℃--, 25℃水中应在3分钟之内完全崩解。
3．分散片举例阿西美辛分散片【处方】阿西美辛30g MCC 120gCMS-Na 30g 淀粉115g1% HPMC溶液适量微粉硅胶3g【处方分析】阿西美辛——主药MCC、淀粉——填充剂CMS- Na-崩解剂1% HPMC-黏合剂微粉硅胶——润滑剂阿奇霉素分散片【处方】阿奇霉素250g 羧甲基淀粉钠50g乳糖100g 微晶纤维素100g甜蜜素5g2% HPMC水溶液适量滑石粉25g硬脂酸镁2.5g【处方分析】阿奇霉素——主药羧甲基淀粉钠——崩解剂（内外加法）乳糖和微晶纤维素——填充剂甜蜜索——矫味剂20% HPMC-黏合剂滑石粉和硬脂酸镁一润滑剂（二）口崩片系指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂。
直接压片和冷冻干燥法制备（口服冻干片）1．口崩片的特点> 吸收快，生物利用度高：_ 药物表面增大使其溶出速率加快，吸收起效加快。
缓释控释制剂概述及临床应用
缓控释制剂简介
延缓药物在胃肠的吸收 减少了服药次数，但不能达平稳的血药浓度 易受胃肠道环境影响，“药物倾泻”现象 理想的缓释制剂：奏效快，药效持久
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缓控释制剂简介
• 控释制剂(controlled release preparation, CRP) ：系指在规定释放介质中，按要求缓慢 地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较， 给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普 通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平 稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。 • 控释给药系统（control release drug delivery system, CRDDS)
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缓控释制剂简介
（2）骨架小丸压制片
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缓控释制剂简介
2. 膜控型缓释、控释制剂
（1）高分子聚合物膜包衣片
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缓控释制剂简介
（2）膜控释小丸
聚合物衣膜
H2O
含药丸芯
1 mm
通过扩散控制 药物释放
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口服定时和定位释药系统
一、口服定时释药系统
（一）含义特点 • 口服定时释药系统 是根据人体的生 物节律变化特点，按 照生理和治疗的需要 而定时定量释药的一 种新型给药系统。
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缓控释制剂简介
二、缓、控释制剂的特点
缓控释制剂简介
1. 减少服药次数，使用方便 给药间隔时间(τ)：
4
τ ≤ t1/2 ( lnTI / ln2 )
每6h给药一次 t1/2=3h
缓控释制剂简介
2. 避免或减小“峰谷”现象，利于 降低药物的毒副作用
Blood Data
150
Sustaine d Release Immediate release
药剂学17章
到90%以上。 至少选3个取样点：①t为开始0.5~1h(累积释放率约30%)，
用于考察药物是否有突释；②t为中间时间点(累积释放率 约50%)，用于确定释药特性；③最后的取样时间点(累积 释放率约﹥75%)，用于考察释药量是否基本完全。
2. 压制包衣技术
压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、 溶蚀型和膨胀型三类。
半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致 孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟 丙甲纤维素；
膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的 HPMC，羟乙基纤维素（HEC）等。
（三）柱塞型定时释药胶囊
组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定 时塞、水溶性胶囊帽。
一、缓、控释制剂释药原理和方法
➢缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 ➢药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各
种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂； ➢药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库
型缓、控释制剂。 ➢两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主
要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作 用。
缓释部分没有时滞，缓释部分为一级释放时： DT=（X0 –DmkrlTmax） +kCV/krl
近似计算：
DT=Di+Dm=X0+ X0ktd= X0[1+ (0.693/t1/2)td ]
（三）缓释、控释制剂常用材料
缓、控释制剂需要采用适宜的材料，控 制药物的释放速度和释放量。
常用材料有：骨架材料、包衣材料。
若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计 每12h服一次，若药物在结肠也有吸收， 则可考虑每24h服一次。
药物制剂-专题培训考题与选项
1、关于药物剂型和药物制剂的正确叙述是( )。
A、为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，称为药物制剂B、为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式的具体品种，称为药物剂型C、同一种剂型可以有不同的药物D、同一种药物只可以制成一种剂型你的答案: C参考答案: C答案解析：无2、关于药物剂型与给药途径的关系，错误的表述是( )。
A、应根据患者的顺应性和治疗成本选择药物剂型和给药途径B、应根据药物的性质、不同的治疗目的选择合理的剂型与给药方式C、药物剂型应与治疗目的相适应D、药物剂型必须与给药途径相适应你的答案: A参考答案: A答案解析：无3、剂型可以改变的是( )。
A、药物的作用性质B、药物的作用速度C、药物的毒副作用D、以上均是你的答案: D参考答案: D答案解析：无4、剂型设计时，选择合适的给药途径应考虑的因素，可以不包括( )。
A、药物的理化性质B、药物有无首过效应C、药物从不同途径吸收的速率和程度D、患者的年龄、性别、病理状况等你的答案: D参考答案: B答案解析：无5、影响药物制剂吸收的关键因素是( )。
A、血浆蛋白结合率B、剂型因素、给药部位和吸收部位C、生物因素、表观分布容积D、胃肠道和肝脏的首过效应你的答案: A参考答案: B答案解析：无6、评价药物制剂吸收的体内关键参数是( )。
A、血药浓度-时间曲线下面积B、达峰时间C、达峰浓度D、以上均是你的答案: D参考答案: D答案解析：无7、药物的分布特征决定了药物的( )。
A、疗效和安全性B、生物转化C、药物的稳定性D、以上均是你的答案: D参考答案: A答案解析：无8、有关剂型设计，不恰当的表述是( )。
A、剂型设计需与临床相适应B、剂型设计必须考虑给药途径C、剂型设计必须考虑经济效益D、剂型设计必须考虑药物的理化性质你的答案: C参考答案: C答案解析：无9、不属于口服给药的剂型是( )。
A、乳剂B、胶囊剂C、片剂D、无菌制剂你的答案: D参考答案: D答案解析：无10、关于口服制剂的表述，不恰当的是( )。
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膨胀型压制包衣片的材料
高黏度的HPMC、HEC等。
（三）柱塞型定时释药胶囊
膨胀型
★ 定时塞
溶蚀型 酶可降解型
★ 药物贮库
★ 水不溶性胶帽
★ 水不溶性胶壳体
1.定时塞
膨胀型柱塞：
HPMC+PEO
Eudragit RS100
柱塞柔性膜
Eudragit RL100 （水可渗入，不影响膨胀） Eudragit NE30D
低临界溶解温度（膨胀
收缩）
（lower critical solution temperature, LCST）
温度
聚合物亲水部分与水分子之间氢键起主导地位
水中溶解度
膨胀
温度
氢键减弱，疏水部分之间的相互作用
水凝胶收缩
热敏水凝胶用于控释-DDS关键性质
膨胀程度：凝胶体积改变、药物扩散 转变点温度（凝胶体积改变温度） 转变速度
心肌梗死，心血管猝死
（二）包衣脉冲释药系统
1. 膜包衣技术；
2. 压制包衣技术。
1.膜包衣技术
利用外层膜和膜内崩解物质控制水进入
膜使崩解物质崩解而胀破膜的时间，控 制药物释放时间。
法莫替丁脉冲控释小丸
在包衣锅中喷加少量 乙醇制得速释小丸
速释小丸和脉冲控释小丸按一定比例混合制成脉冲控释胶囊
体 外 释 放
（一）渗透泵定时释药系统
盐酸维拉帕米渗透泵DDS
激光 打孔 Covera-HS 激光 打孔
180mg
240mg
盐酸维拉帕米渗透泵DDS
片心药物层
渗透物质层
外层包衣
药物 PVP PEO（MW30万）
PEO（MW700万）
NaCl HPMC E-5
AC
HPMC PEG3350
睡前服药 服药后5h释药 儿茶酚胺
周期性的变化，如体温，血压，心率，肾功能，激素水 平变化等。
时辰药理学（chronopharmacology)：
表明某些疾病发作显示出生理节奏的变化
• 给药模式可给药模式可通过与生理节律同步的脉冲式或自
调式释药进一步完善。
脉冲式释药给药系统
定义：
口服脉冲释药系统就是根据人体的这些生物节律变化 特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种 新型给药系统。
优点：
① 减少给药次数和给药剂量,提高病人的依从性；
② 制剂中的药物是在疾病发作时才释放, 可避免机
体因长时间处于高浓度药物中而产生耐药性。
脉冲释药给药系统的应用
主要用于治疗一些具有清晨症状的疾病, 包括诸如哮喘, 心绞痛, 高血压, 胃溃疡, 过敏性鼻炎, 心肌梗塞和脑梗塞, 关节炎, 大小便失禁, 帕金森病, 失眠等。
药物随着时间变化从脉冲式制剂中释药过程图
口服脉冲式定时释药系统类型及制剂
1 时间控制型脉冲式释药
2 温度控制型脉冲释药
3 磁性和超声控释给药
4 电和化学控释水凝胶
一.时间控制型脉冲式释药
一
时间控制型脉冲式释药
1. 2. 3. 4.
渗透泵定时释药系统； 包衣脉冲释药系统； 柱塞型定时释药胶囊； 海藻酸钙凝胶小珠脉冲式释药系统。
• 如哮喘患者的呼吸困难、最大气流降低在深夜最严重 • 溃疡患者胃酸分泌在夜间增高， • 牙痛等疼痛在夜间到凌晨时更明显 • 睡醒时血压和心率急剧升高、并最易发生心脏病发作和局 部缺血。
时辰生物学和时辰药理学
时辰生物学（chronobiology)：
• 研究具有明显节律性变化的生理功能，一天24小时内呈
口服脉冲式定时释药系统
学习目标
1.掌握口服脉冲释药的概念特点
2.熟悉口服脉冲释药系统的类型 3.了解口服脉冲释药制剂的制备技术
概
述
药物剂型需要不断发展和更新：
恒速释药对临床某些疾病是不恰当的
疾病的周期性节律变化
许多生理功能和生理、生化指标，如血压、胃酸分 泌、某些激素的分泌等，呈生物节律的变化。许多疾病 的发生发作也存在着明显的周期性节律变化。
• PNIPAAm：34℃,产生可逆性体积改变 • PDEAAm：25～32℃
（1）半渗透型脉冲制剂的包衣材料
地尔硫卓脉冲包衣片
内层崩解剂：CMC-Na
外 层：氢化蓖麻油 + PEG6000 + 聚氯乙烯 体外7h后迅速释放 Beagle狗体内试验 tlag: 4～8h
（２）溶蚀型和膨胀型材料
溶蚀型脉冲释放制剂的材料
常用的是低黏度的HPMC （HPMC E-5、HPMC E-3、HPMC E-50等）
胶壳体：由聚丙烯组成，不溶于水，水不能渗入
（1）膨胀型栓塞型脉冲式释药胶囊
柱塞厚度、体积决定释药间隔时间
（2）溶蚀型柱塞
可压制（L-HPMC、PVA、PEO）
柱塞
可熔融浇铸，冷却（聚乙烯甘油酯）
（3）酶可降解柱塞
一层
二层
（3）酶可降解柱塞
单层：果胶 + 果胶酶 双层：
HPMC（K4M） 底物层：
果胶
＋
甘露醇（1︰1）
酶层：冻干酶 + 甘露醇（3︰2）
内容物：药物（扑尔敏）+ 甘露醇
（四）大分子药物海藻酸钙凝胶小珠脉冲式释药
FITC-右旋糖酐水溶液＋海藻酸钠
滴入
0.1M-CaCl2水溶液
避光培养2d
海藻酸钙凝胶小珠（2－7.4mm）
制备的海藻酸盐的浓度和小珠直径是影响大分子 药物从凝胶小珠释放起始时间的主要因素
人口服后药时曲线
tmax: 2.5h tmax: 13.7h
薄膜包衣片
薄膜包衣片：一般采用普通片薄膜包衣技术制 成硫酸沙丁胺醇择时DDS
片芯：
硫酸沙丁胺醇 乳糖 PVP 淀粉 Mg-S 4.8 mg 61.2 mg 3 mg 30 mg 1 mg
包衣液：
巴西棕榈酸酯 蜂蜡 吐温80 HPMC 去离子水 3.5% 1.5% 0.5% 1% 93.5%
二. 温度控制型脉冲释药
（一）温敏型水凝胶聚合物结构
具有疏水基团—如甲基、乙基、丙基 聚(N-异丙基丙烯酰胺) (PNIPAAm) 聚(N,N-二乙基丙烯酰胺)（PDEAAm) 异丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯共聚物（NIAAm-co-BMA）
三种温敏型聚合物的结构
（二）温敏型水凝胶的性质
硫酸沙丁胺醇择时DDS释药过程
外层膜首先溶蚀分散后，片芯崩解，释药
药物释放与正常生理条件无关
硫酸沙丁胺醇择时DDS与片芯释药时间的比较
片芯浸水后， 30min释药完全
体内血药浓度和时间曲线
硫酸沙丁胺 醇择时DDS
片芯Leabharlann 2.压制包衣技术按 外 层 材 料 分
（1）半渗透型材料； （2）溶蚀型材料； （3）膨胀型材料。