脉冲式释药系统及脂质体的研究进展
脉冲式释药系统及脂质体的研究进展
脉冲式释药系统是基于时辰药理学的理论，以制剂手段控制药物释放的时间及给药剂量以配合生理节律的变化，达到最佳的疗效。现简要讨论脉冲释药的特点及机制，并介绍了近年来脉冲技术的进展。另外，将脂质体研究中存在问题及解决办法作一简单分析。
标签： 脂质体；脉冲式释药系统；制备技术；心血管病
脉冲式释药系统是根据人体生理节律变化和时辰药理学的原理而设计的，又称为定时释药系统，主要用于缺血性心脏病、哮喘、关节炎、溃疡病的预防与治疗，目的较多的是用于心血管病的预防和治疗，此类患者往往在凌晨时由于体内儿茶酚胺水平增高，因而收缩压、心率的增高而发生心血管意外，如心肌梗死、心源性猝死，脑卒中等[1]。脂质体按其发展过程一般分为3代，第1代脂质体是用卵磷脂（或豆磷脂）、胆固醇为基本材料制成的脂质体；第2代是隐形脂质体，在材料中另加有PEG-DSPE；第3代为与单克隆抗体连接的免疫脂质体。近几年由于脂质体制备技术的进步，取得了突破性的进展。现在国外已经批准上市的产品主要有阿霉素脂质体，Doxil目前公认批准用于治疗艾滋病相关的卡巴氏瘤，两性霉素B脂质体，正宗霉素脂质体、硝酸益康唑脂质体。用于肺癌的治疗。免疫调剂的脂质体、制霉素脂质体、长春新碱脂质体等。国内仅批准二性霉素脂质体等[2-3]。国内仅批准二性霉素B脂质体进口中，正在研究的也有多种。
1脉冲式释药系统的研究进展
脉冲式释药系统是根据人体生理节律变化和时辰药理学的原理而设计的，主要用于缺血性心脏病、哮喘、关节炎、溃疡病预防与治疗，目前较多的是用于心血管病的预防和治疗，此类患者往往在凌晨时由于体内儿茶酚胺水平增高，导致收缩压、心率的增高而发生心血管意外，如心肌梗死、心源性猝死、脑卒中等。因此如果设计一种脉冲式定时释药制剂，在晚上睡前服用，则药物在凌晨脉冲释放达到一定的血药水平并维护一定的时间，则对于这类患者避免在凌晨发生心血管意外将是十分有利的。下面介绍几类脉冲式释药系统。
1.1渗透泵型定时释药系统
此类释药系统的释药速度一般不受胃肠道的pH、胃蠕动、胃内容物的影响。典型的例子是美国Arza公司开发并已进口的盐酸异博定，商品名Covera-HS，剂量每片180 mg，体外释放3 h小于10%，6 h释放20%～50%，9 h释放56.5%～85.0%，12 h释放大于80%，一般5 h开始释放，可持续10 h，达峰时约为8 h，其制剂处方与一般渗透泵片类似，但在药层与渗透层种均加入聚氧乙烯，包衣材料除醋酸纤维素外，还应用羟乙基纤维素。也有人利用渗透泵的原理制成脉冲式胶囊剂，选用不溶性的胶囊体及半透明性胶囊帽，在囊体一端装药、囊帽一端装渗透剂，囊身囊间加一不透水的刚性材料（类似活塞），在水性环境中渗透活性
物质吸水，按设计要求经一定时间后产生足够的渗透压，推动活塞将装药的囊体推出，药物脉冲释放[4]。
1.2定时控制爆破释药系统
这类系统一般制成两种剂型，一种先将药物制成小丸，然后包以膨胀剂或高效崩解剂，常用崩解剂为羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，最外层为包衣层，此层的组成与厚度是这类制剂能否达到定时释放的关键，包衣层通常用EudragitRS30D加滑石粉及增塑剂，或用乙基纤维素代替RS30D。也可用EudragitRS30D与适用的乙基纤维素组合而成，最后将小丸加装入胶囊中应用。其脉冲释药原理是在胃肠道内按照设计原理的时间水分透过包衣膜，则膨胀剂迅速膨胀使包衣爆破，药物脉冲释放[5-6]。另一种剂型制成片剂，片芯由药物与膨胀剂组成，包衣层常用的有氢麻油、乙烯-醋酸乙烯共聚物，PEG6000或巴西棕榈蜡、蜂蜡、HPMC等材料，也可用羟乙基纤维素包衣。脉冲释药的原理与小丸是一样的，决定因素是包衣的组成与厚度。包衣的方法可以用于包衣或用常规包衣法，用于包衣则释药速度与压力有关。
1.3凝胶塞控制脉冲释药系统
首先将药物装入不溶性胶囊的囊体中，并在囊体的开口端塞入一个亲水凝胶制面的塞子，然后盖上一可溶性胶囊帽。在胃肠内水环境中，水溶性胶帽溶解，亲水凝胶逐渐吸收膨胀，按照设计的时间凝胶塞与囊体脱离，药物从囊体中脉冲释放。药物脉冲释入时间由凝胶塞的大小与插入囊体的深浅来控制。这种类型的制剂，工艺较为复杂，其适用性有待研究。
2脂质体的研究进展
脂质体按其发展过程一般分为3代，第1代脂质体；第2代是隐形脂质体，在材料中另加有PEC-DSPE；第3代为与单克隆抗体连接的免疫脂质体。近几年来由于脂质体制备技术的进步，取得了突破性的进展。现在国外已经批准上市的产品主要有阿霉素脂质体，Doxil目前公批准用治疗艾滋病相关的卡巴氏瘤，两性霉素B脂质体、正宗霉素脂质体、硝酸益康脂质体[7-8]。正在研究可望上市的脂质体有商品名TLC-D99，即阿霉素脂质体，用于肺癌的治疗。免疫调剂的脂质体（MTP-PE）、前列腺素EI脂质体、氨基羟丁基卡那霉素脂质体、制霉素脂质体、长春新碱脂质体等[9]。国内仅批准二性霉素B脂质体进口，正在研究的也有很多种，现将脂质体研究中存在问题及解决办法作一简单分析。
2.1脂质的纯度与稳定性
卵磷脂极不稳定，易氧化变质，一般都要求精制后在-20℃保存。因此一般主张用氢化大豆磷脂、二硬脂酰酯酰甘油、二硬性脂酰磷脂酰胆碱，胆固醇这类性质较稳定的材料，同时在处方中加入抗氧剂如0.1%生育酚，并通入氮气加以解决。
2.2药物包封率低并易从脂质体中泄漏
例如阿霉素脂质体用常规的制备方法如薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法及冻融法等，其包封率一般约30%～50%或60%～70%左右[10-11]。现在国外批准的阿霉素脂质体包封率均在90%以上。解决这类药物如阿霉素、正定霉素的包封率问题主要采用近几年创立的pH梯度法与硫酸铵梯度法，特别采用硫酸铵梯度法不仅可使包封率达98%以上而且阿霉素在脂质体内部不易泄露，非常稳定，前面介绍的Doxil就是用这种方法制备的，使用这种方法首先要在脂质体内部与介质之间造成一个大的硫酸铵浓度差，由于硫酸铵对脂质体膜穿透系数很小，而阿霉素非质子型特别容易穿透脂质体膜，因而使用阿霉素不断进入脂质体囊内并生成溶度积很小的硫酸阿霉素而包封于脂质体囊内形成稳定的脂质体。
2.3药物稳定性
脂质体粒径过大，在血液循环中不稳定，易被单核巨噬细胞或肝、脾网状内皮系统吞噬清除，故血浆半衰期短，不易达到或浓集于非肝、脾系统的靶区。
一般脂质体的粒径为50 nm ~ 5 µm的范围内，较大的脂质体1～2
µm更容易被RES清除，清除的机制是由于血液中存在调理素，在静电力、范备华氏力及疏水的相互作用下，容易被吸附于脂膜的表面，被调理化的脂质体可激发起单核细胞对脂质体的吞噬作用，因而容易被MPS清除[12-13]。解决的方法一方面使脂质体粒径变小约100 nm左右，通常采用挤压技术通过0.1～0.2
µm的聚碳酸酯膜及高压乳匀机制备，同时制备隐形脂质体或长循环脂质体，一般加PEG-DSPE，与氢化大豆磷脂及胆固醇等材料制成脂质体。这样由于PEG在脂质体囊膜上形成一层屏障，因而脂质体不易吸收调理素，故不易被MPS清除，达到长循环的目的，药物更易达到靶区。Doxil就是一种隐形脂质体，实验表明[11]体内清除变慢，清除率由43.3 L/H变为0.08 L/H，半衰期为52 h。AIDS病相关的Kaposis瘤患者接受阿霉素隐形脂质体治疗48 h与96 h后显示在Kaposis肉瘤病变区的药物浓度比正常皮肤大19倍，故使疗效提高。
2.4靶向性问题
隐形脂质体虽然对提高靶向与药物疗效有一定作用，但仍然受到限制，故研制免疫型脂质体，即将单抗与脂质体结合制合制备第3代脂质体，受到国内学者的关注，已有不少这方面的研究报道[14]。
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（上接第16页 ）
pH敏感型脂质体的研究进展
pH敏感型脂质体的研究进展
10072855 王剑磊 高材075
摘要：本文对脂质体，着重对pH敏感型脂质体以及pH敏感型类脂组的系统组成作了一个较简单的介绍，并阐述了临界pH的影响因素及其应用。
关键词：pH敏感型脂质体、pH敏感型类脂组成的系统、临界pH的影响因素
脂质体（Liposome）是利用磷脂双分子层膜所形成的囊泡包裹药物分子而形成的制剂。由于生物体质膜的基本结构也是磷脂双分子层膜，脂质体具有与生物体细胞相类似的结构，因此有很好的生物相容性。脂质体进入人体内部之后会作为一个“入侵者”而启动人体的免疫机制，被网状内皮系统吞噬，从而在肝、脾、肺和骨髓等组织中靶向性地富集。这就是脂质体的被动靶向性。脂质体主要成分是磷脂和胆固醇，其类似细胞膜的微球体。20世纪年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用。70年代初用脂质体作为药物载体包埋淀粉葡萄糖甘酶治疗糖原沉积病首次获得成功。 脂质体作为药物载体具有使药物靶向网状内皮系统、延长药效、降低药物毒性、提高疗效、避免耐受性、改变给药途径等优点，但脂质体作为药物载体仍存在对有些疾病的靶向特征不理想、体内稳定性和贮存稳定性欠佳等缺点，因而限制了脂质体的临床应用和工业化生产。近年来人们逐渐研制出长循环脂质体、前体脂质体、聚合膜脂质体等新犁脂质体以提高脂质体的稳定性;设计开发了温度敏感脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体等新型脂质体以提高脂质体的靶向性。本文将着重对pH敏感型脂质体的研究进展做一综述。
1．pH敏感型脂质体 (pH—sensitive Liposomes )
pH敏感型脂质体是指在低pH时脂肪酯羧基质子化而引起六角相形成，导致膜融合而达到细胞内靶向和控制药物释放的功能性脂质体，是用含有pH敏感基团的脂质制备的，可在一定程度上避免溶酶体降解并增加包封物摄取量和稳定性，有效地将包封物转运到胞浆。基于肿瘤间质液pH比正常组织低 ，应用pH敏感型脂质体载药能获得较非pH敏感型脂质体更好的转移效果。此外，PH敏脂质体在基因治疗中也得到了应用。Dzau VJ等利用病毒细胞融合脂质体的特点，将日本血细胞凝集病毒 ( HVJ )与脱氧寡核苷酸或质粒DNA脂质体复合，能诱导DNA直接进入细胞浆。pH敏感型脂质体的开发为大分子药物人工基因片段的胞内投递提供了手段。随着脂质体生产工艺研究的深入和不断完善，pH敏脂质体将成为临床治疗中的一种重要手段。pH敏感型脂质体在酸性环境中不稳定，而在细胞内吞过程中， 在核内体始降低， 所以设计合适的pH敏感型可以使其到达溶酶体前将内容物释放中， 从而保证药物的活性。此外，炎染区域，某些肿瘤组织或局部缺血时异常酸化现象，所以在pH7 .4 ～
口服脉冲给药系统简介
口服脉冲给药系统简介
刘振华;吕娟丽
【期刊名称】《武警医学》
【年(卷),期】2006(17)8
【摘 要】脉冲给药系统被定义为按预定的模式迅速而短暂地释放定量的药物，并且能迅速停止释放的给药系统。脉冲释放与人体内激素的生理释放相似，如胰岛素等激素的释放，在基线释放中就包含了脉冲的、短暂的突释型的释放。对病情发作具有节律性，而不需长时间维持体内恒定药物浓度的疾病，如高血压、心绞痛、支气管哮喘、风湿、糖尿病等，脉冲给药不仅疗效很好，而且降低了药物的不良反应。口服脉冲给药系统通过控制释放时间还可达到定位释放的作用，临床应用前景良好。为此，笔者综述国内外的相关文献，供药学和医学专业的同道参考。
【总页数】2页(P616-617)
【作 者】刘振华;吕娟丽
【作者单位】武警总医院药剂科,北京,100039;武警总医院药剂科,北京,100039
【正文语种】中 文
【中图分类】R944.9
【相关文献】
1.脉冲释药微丸口服给药系统的研究进展 [J], 杨宗发;江尚飞;张荣发
2.口服脉冲式给药系统的研究概况 [J], 吕懿平;尹蓉莉;李东芬;赵明琴;李杰
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5.盐酸小檗碱纳米乳口服给药系统的制备及体外评价 [J], 戴玮莉;金婴;王婷;唐晓萌;顾清
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新型纳米结构脂质载体给药系统的研究进展
２０１３年２月２０日第２２卷第４期 Ｖｏ１．２２，Ｎｏ．４，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０，２０１３ 中目茜
Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ・综述报告・
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｒｅｐｏｒｔｓ
新型纳米结构脂质载体给药系统的研究进展
高振东
（天津市宝坻区大口屯医院，天津 ３０１８０１）
摘要：纳米结构脂质载体是在第１代脂质纳米粒一固体脂质纳米粒的基础上发展起来的一种新型药物给药系统，相比于传统脂质纳米
粒，具有载药量高、安全性好、稳定性高等优势，故引起了国内外医药工作者的广泛关注。该文对纳米结构脂质载体的作用特点、脂质材
料及稳定性、结构特征、包封率及栽药量、制备方法及其应用情况进行了概述，为其在医药领域中的深度开发提供参考。
关键词：纳米结构脂质载体；制备；包封；Ｚｅｔａ电位
中图分类号：Ｒ９４４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—４９３１（２０１３）０４—００９３—０２
传统的纳米载药系统有脂质体、纳米混悬液、纳米乳（ＮＥ）、
纳米粒、微乳及固体脂质纳米粒（ＳＬＮ）等。ＳＬＮ作为一种有前途的
新型胶体载体系统，在２０世纪９０年代被广泛研究…，相比于其
他载体系统，具有物理稳定性高、保护敏感药物不被降解、控制释
放和良好的生物相容性等优点 】，但也有一些潜在缺点，如载药量
不高、药物容易泄漏、存在突释效应、水分散体中水分含量过高 １
等。为了克服这些不足，在２０世纪９０年代末，对传统ＳＬＮ进行
了修饰，开发了一种新型载体系统，即纳米结构脂质载体（ＮＬＣ）
系统。笔者就该给药系统的研究进展作一综述。
１ 作用特点
纳米结构脂质载体是将常温下的液态脂质加入到固态脂质
中，使晶体的混乱度增加，使载体具有较高的晶体缺陷，因而可容
纳更多的药物分子，提高药物的载药量，降低药物在贮存过程中
被排挤泄露。优势：难溶性药物在液体脂质中的溶解度较固体脂
质大，引入液体脂质可以增加药物的包封率和载药量 １；载药范
鼻腔给药制剂——脂质体的研究概述
世界科学技术一中医药现代化★综述
摘 要：本文通过对脂质体及ＮＤＤＳ的阐述，介绍了脂质体在ＮＤｓＳ中的应用及优势。探讨了脂 质体在ＮＤｓＳ中的作用机制，介绍脂质体作为鼻腔药物载体的研究现状，展望脂质体纳米化是脂质体 鼻腔给药药物的发展趋势。 关键词：鼻腔给药 脂质体作用机制 应用优势 鼻腔给药系统（ｎａｓａｌ ｄｍｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ，ＮＤＤｓ） 是指在鼻腔内使用、经鼻黏膜吸收而发挥局部或全身 治疗作用的给药系统。近年来，不断有中药鼻腔给药用 于卒中、偏头痛、哮喘、冠心病治疗的报道，发挥全身治 疗作用的鼻腔给药制剂的研究受到广泛关注。由于鼻 粘膜的药物吸收量很有限，常规的药物粉末或溶液很 容易被鼻纤毛迅速清除，滞留时间短，生物利用度低， 导致许多药物的鼻腔给药收效甚微。脂质体的出现解 决了这一问题。脂质体作为一种鼻腔给药系统的新型 载体，具有生物黏附性强，可持续缓慢释药，生物利用 度高，刺激性小，不良反应小等优点，日益受到重视。现 对脂质体在ＮＤＤＳ的应用研究进展概述如下： 一、脂质体在ＮＤＤＳ中的应用现状 １．作 酶金鲤 药 堡 蛋白多肽类药物难以跨越血脑屏障，目前给药方 式多用于脑室注射和植入埋植剂。由于鼻腔与颅腔在 解剖生理上的独特联系，使得鼻腔向脑内递药成为可 能。但蛋白多肽类药物在鼻腔的吸收会受到鼻纤毛的 收稿日期： 修回日期： ２（ｘ】８—１０—１７ ２０ｏ８一ｌ２—２１ 清除以及鼻腔内蛋白酶的降解等因素的影响，吸收有 点困难。用脂质体包载多肽类药物后，脂质体保护了多 肽类药物免被蛋白酶水解，增加其稳定性，继而为提高 多肽类药物通过嗅粘膜上皮细胞间隙人脑提供了前 提。谢英等ＩｌＪ对神经生长因子（ＮＧＦ）鼻腔给药在大鼠体 内的组织分布进行了研究，结果表明，并观察在处方中 加入酶抑制剂杆菌肽或用脂质体包载ＮＧＦ对ＮＧＦ脑 摄人的影响。结果经鼻给药后，ＮＧＦ脂质体组脑组织 中的ＮＧＦ８５％以上以完整分子形式存在，ＮＧＦ 杆菌肽 组次之，而ＮＧＦ组最低。这与ＮＧＦ在鼻腔内被酶降解 成小分子片段有关，用脂质体包载能保护ＮＧＦ免被酶 解，为增加脑摄人提供了前提。药效学试验嘲也证明 ＮＧＦ脂质体经鼻给药，可以更好地保护和修复由ＩＢＯ Ｍｅｙｎｅｎ核注射造成的神经元损伤，提高药效。 ２．作为小分子药物的包封栽体 臧恒昌等【３】研制低分子肝素纳米脂质体通过家兔 鼻腔给药，可使家兔全血高切黏度、全血低切黏度、红细 胞聚集指数显著降低，而低分子肝素水溶液给药对上 述指标无显著影响，说明纳米脂质体作为载体可促进 低分子肝素在鼻腔的吸收。ｖｙａｓ等［４】用传统的薄膜分散 法制备了硝苯地平多室脂质体。在脂质体上嵌人硬脂 联系人：杨明，本刊编委，教授，博士研究生导师，现代中药制剂教育部重点实验室主任，主要研究方向：中药新制剂、新技术、新工艺研究， Ｅ—ｍａｉｌ：ｙａｎｇｍｉｎｇ１６＠１２６．ｃ０ｍ。 ［ ｏｒ２ｄ ｓｃ ｎｃｅ帆ｄ ｃ 凡０ｆ０ 如ｍ ０凡Ｑ厂 ｎ Ｃ柚 ｓｅ ｄ ｃ 聊帆ｄ肘 ｅｒ ｄ ｎ］
脂质体为载体的抗癌药物的研究进展
・综述・
发挥抗生素的疗效，必须谨慎的选择抗菌药物，以避免滥用，
以减少不良反应及耐药菌的产生，使之更好的为临床治疗服
务，提高其药物的疗效。
参考文献 ２００８年５月第５卷第５期Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｄｉｇｅｓｔ
【１］卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部发布的（《抗茵药
物临床应用指导原则 。
［２］李振芳、胡仪吉．合理应用抗生素【Ｊ］．中国医刊，１９９９，
３４（７） ．
脂质体为载体的抗癌药物的研究进展
王玉峰
（辽宁省沈阳二四五医院 １１００４２）
［摘要］脂质体抗癌剂，可使药物具有靶向性和缓释性，使药物特异性地集中作用于肿瘤组织而提高治疗指数和药物疗效．
减少药物毒性。综述了普通脂质体、ｐＨ敏感脂质体、热敏脂质体、磁靶向脂质体、抗体脂质体、受体脂质体等脂质体在抗
肿瘤药物研究中的应用。
关键词：脂质体抗肿瘤药物
中图分类号：Ｒ９７９．１ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１６７２－５０８５（２００８）５－０３１８－－０２
尽管最近几年医药领域的研究得到快速发展，但癌症对病
人仍然是最大的挑战。许多有效的化疗药物因为毒副作用大， 易损害正常的组织和细胞，严重限制了其在肿瘤治疗中的应
用。而脂质体剂型的出现，在抗肿瘤药物的研究中是一个有意
义的突破。近年来，许多学者在脂质体的抗肿瘤药物制剂方面 进行了广泛的研究，并取得了可喜的进展。
１脂质体的定义、分类及特点
１．１定义
脂质体（１ ｉｐｏｓｏｍｅ）是磷脂分散在水中时形成的磷脂双分
子层，其内部为水相的闭合囊泡。由于其结构类似生物膜，故
又称人工生物膜（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ）…据实
验和临床应用的需要，可以改变脂质体的脂质成分提高脂质体
的靶向性。脂质体作为抗肿瘤药物载体已试用于临床并取得了
较满意的疗效。
１．２分类 根据结构不同，脂质体可分为三类：①单室脂质体单室
脂质体球径约＜２５ ｍ，水溶性药物的溶液只被一层类脂质双
免疫靶向释药系统的研究进展
免疫靶向释药系统的研究进展
吴传斌;石庭森
【期刊名称】《药学进展》
【年(卷),期】1993(017)003
【摘 要】免疫靶向载体释药系统是将单克隆抗体通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微粒、磁性载体等)上或药物本身具有自身抗体(如红细胞)的释药系统,它们具有被动和主动的双重靶向性。本文综述免疫脂质体、免疫毫微粒、免疫磁性载体、免疫微球及红细胞载体的研究进展。
【总页数】5页(P129-133)
【作 者】吴传斌;石庭森
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中 文
【中图分类】R979.5
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1.细菌触发型结肠靶向释药系统的研究进展 [J], 杜文华;焦艳;高春生;梅兴国
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3.髓源性抑制细胞对肿瘤的免疫抑制及靶向免疫治疗研究进展 [J], 徐鑫;马斌;丁建霞;成静;王胜军;田洁
4.实体肿瘤分子靶向治疗与免疫靶向治疗疗效评价指标的研究进展 [J], 张百红;岳红云 5.与环糊精共价结合的前药在结肠靶向释药系统中的研究进展 [J], 沈海蓉;钟明康;徐惠南
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脉冲释药系统研发及其评价关注点
垫茎堑堂堂 笙 鲞箜 基旦 脉冲释药系统研发及其评价关注点 成海平 ・２７９・ ・经验交流・ 文章编号：１００８－９９２６（２００８）Ｏ３＿ｏ２７９＿ｏ２ 中图分类号：Ｒ９５４ 文献标识码：Ｃ 脉冲释药系统研发及其评价关注点 成海平①，高建青 ②，王晓江⑧ （①国家食品药品监督管理局药品审评中心北京 １０００３８；②浙江大学药物制剂研究所浙江杭州 ３１００５８；③军事医学 科学院科技部成果处北京１００８５０） 关键词：脉冲释药；研发；评价 １脉冲释药系统的概念及基础 制剂学的剂型到目前为止通常分为五代：第一代为简单 加工供口服与外用的膏丹丸散；第二代指片剂、胶囊、注射剂 和气雾剂等；第三代主要包括缓控释制剂；第四代指靶向给 药系统，而反映时辰生物学技术与生理节律同步的脉冲式给 药，根据所接受的反馈信息自动调节释放药量的自调式给药 系统，即在发病高峰时期在体内自动释药的给药系统称为第 五代。 中国药典２００５年版将脉冲制剂归属于迟释制剂的范 畴，即根据缓释、控释和迟释制剂指导原则，迟释制剂系指在 给药后不立即释放药物的制剂，如避免药物在胃内灭活或对 胃的刺激，而延迟到肠内释放或在结肠定位释放的制剂，也 包括在某种条件下突然释放的脉冲制剂。 国外文献中多采用Ｐｕｌｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰＤＤＳ） 的名称形容脉冲释药系统，亦有采用Ｔｉｍｅ ｃｌｏｃｋ ｓｙｓｔｅｍ、Ｔｉｍｅ— ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｅｘｐｌｏｓｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｕｌｓｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ…等来称谓脉 冲释药系统的。 目前ＰＤＤＳ的候选药物多集中于如心血管药、平喘药、 胰岛素、Ｈ：受体阻滞剂、免疫调节剂、激素替代药、癌症化疗 药和计划生育药等。ＰＤＤＳ的不断涌现和研究者对其的关注 主要基于时辰生物学和时辰药理学的研究，即人体的许多生 理功能和生理、生化指标，如血压、胃酸分泌、某些激素的分 泌等，呈生物节律的变化，一些疾病的发生发作也存在明显 的周期性节律变化，如哮喘患者的呼吸困难、最大气流量降 低在深夜表现得最为严重，溃疡患者胃酸分泌在夜间增高， 牙痛等疼痛在夜间到凌晨时更明显，睡醒时血压和心率急 剧升高、并最易引发心脏病发作和局部缺血。针对这些节律 变化，采用时间药物治疗法能使疗效显著提高，增加临床顺 应性。口服脉冲释药系统（ｏｒａｌ ｐｕｌｓｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ）就是 根据人体的这些生物节律变化特点，按照生理和治疗的需 要而定时定量释药的一种新型给药系统。近年来已得到国 内外研究者和许多制药公司的普遍重视。 ２ ＰＤＤＳ的基本类型及组成 目前处于基础研究阶段的ＰＤＤＳ其类型较多 ，亦有 一些文献对此进行了分类，如按脉冲释药技术分类，可分为 时间控制型脉冲式释药如渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系 统、柱塞型定时释药胶囊等；温度控制型脉冲释药如温敏水 凝胶、温敏聚合物胶束系统；磁性和超声控制释药；以及电和 化学控释水凝胶等。按剂型可分为片剂、胶囊剂、凝胶剂和 微九等，一些剂型的定义如下： 脉冲释药片：脉冲释药片是按定时控制崩解机制设计的 一种干压包衣片。其片芯由药物与一些崩解剂组成，外壳 是由水不易渗透的复合材料或溶蚀性和膨胀性材料制成。 脉冲释药微丸：脉冲释药微丸亦称为时控爆裂系统，其 结构多分为４层，从里到外分丸芯、药物层、膨胀剂层及水 不溶性聚合物外层衣膜。当水分通过外层衣膜向系统内渗 透时，接触膨胀剂，一旦水化膨胀剂的膨胀力超过外层衣膜 的抗张强度时，膜即爆裂，从而触发药物释放，释放时间一 般可通过改变外层衣膜的厚度加以控制。 温敏脉冲式水凝胶：温敏性水凝胶受聚合物链的亲水一 亲油平衡值和烷基支链基团的大小、构型和流动性的影响而 表现出不同的温敏性。在不同的温度下，其结构及物理性 质发生相应的改变。利用这种转变，可以产生“开一关”式的 药物控制释放。 许多ＰＤＤＳ仍处于早期研究发展阶段，应用于临床还需 进行大量的研究。 ３ ＰＤＤＳ研发时的关注点 脉冲释药系统因其独有的特点，在进行研发时认为有些 需要重点关注的指标，包括时滞（ａ ｐｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｌａｇ ｔｉｍｅ）、释 放度（ｒｅｌｅａｓｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）和体内外相关性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ—ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ）等。首先时滞是评价一个脉冲口服制剂是否成功 的重要指标。脉冲的含义即在于使制剂在预设的时间点突然 释放药物。因此能否对时滞进行成功控制对产品的起效时间 具有重要意义。其次，从ＰＤＤＳ的种类亦可获知，ＰＤＤＳ包括 达到时滞点后突然爆裂，快速释出药物的，也有首先释出快释 部分，然后以零级或一级速率释出残余药量的，因此其随时间 的释放曲线或释放度对疗效的维持时间具有重要意义，所以 时滞后的快速释放是脉冲制剂立题是否成立的重点和关键 点，释放度同样是个重要的关注点。此外，尽管制剂研发中体 ①作者简介：成海平（１９６４一），男，江苏南通人，硕士。研究方向：化学药品技术审评。Ｔｅｌ：（０１０）６８５８５５６６－４７０；Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｇｈｐ＠ｃｄｅ．ｏｒｇ．ｃ
药物制剂中脂质体制剂的稳定性研究
药物制剂中脂质体制剂的稳定性研究
随着医疗技术的不断进步和人们对生活品质的追求，药物制剂的研究和开发取得了长足的进展。脂质体制剂作为一种重要的药物载体，受到了广泛关注。然而，在药物制剂中应用脂质体制剂时，其稳定性一直是一个不容忽视的问题。本文将围绕药物制剂中脂质体制剂的稳定性展开研究。
一、脂质体制剂的简介
脂质体制剂是由一层或多层脂质组成的球形结构，可用于包封、负载或缓释药物。其结构由磷脂、胆固醇等成分构成，可以有效增加药物的溶解度、稳定性和生物利用度。脂质体制剂具有很强的生物相容性和生物分布特性，因此在药物输送系统中得到了广泛的应用。
二、脂质体制剂的制备方法
脂质体制剂的制备方法有多种，常见的包括薄膜法、乳化法、溶剂分散法和超声法等。其中，薄膜法是最早应用于脂质体制剂制备的方法之一，通过溶剂挥发使脂质在水中形成薄膜，再用水进行分散得到脂质体。乳化法则是将脂质和药物通过高剪切力使两者混合均匀，形成乳液，再通过进一步调节参数得到脂质体。溶剂分散法和超声法是根据溶剂性的差异以及超声波的作用原理制备脂质体制剂的方法。
三、脂质体制剂的稳定性问题
尽管脂质体制剂在药物输送系统中具有很大的潜力，但其稳定性问题限制了其进一步应用。脂质体制剂在长时间储存或在特定条件下容易发生脂质相转变、粒子聚集、药物析出等问题，从而影响药物的释放和药效。
1.脂质相转变的影响
脂质相转变是指脂质体制剂中脂质的晶型或液晶相结构发生改变。典型的脂质相转变包括固态、液态晶型和胶态相。这种相转变会导致药物析出、结晶或增加胶凝性，从而导致脂质体制剂的不稳定性。
2.粒子聚集的问题
脂质体制剂中脂质的聚集往往会导致粒径增加，甚至形成团块。这种粒子聚集不仅会影响药物的释放速率，还会产生不均匀的体内分布，降低治疗效果。
3.药物析出的风险
脂质体制剂中药物的稳定性也是十分关键的。某些药物具有高度亲脂性，容易从脂质体中析出，导致药物在存储或输送过程中损失。
脂质体技术在药物中的应用与展望
脂质体技术在药物中的应用与展望
发表时间：2019-11-05T09:09:14.737Z 来源：《医师在线》2019年8月15期 作者： 褚岩凤 张文霞 孙欢欢 蒋佳文
[导读] 脂质体药物作为生物医药领域的研究热点，具有明显靶向性优势，可延长药物在体内的半衰期，改善难溶性药物的溶解性，保护药物活性基团，降低药物毒、副反应，减少药物的血管刺激性。
褚岩凤 张文霞 孙欢欢 蒋佳文
（扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司；江苏常州213125）
摘要：脂质体药物作为生物医药领域的研究热点，具有明显靶向性优势，可延长药物在体内的半衰期，改善难溶性药物的溶解性，保护药物活性基团，降低药物毒、副反应，减少药物的血管刺激性。本文对脂质体的上市药物进行汇总，简单介绍脂质体的技术分类以及工
业化难点，对未来更多进入临床应用之中的脂质体药物前景进行展望。
关键词：脂质体；技术类型；工业化；前景
一、前言
脂质体由磷脂组成，磷脂由亲水头部与亲脂尾部组成，在范德华力作用下自身形成脂质双层球。脂质体外部是亲水部分，里面是水核，中间夹层为亲脂性部分。亲水药物可以在水核中存在，而脂溶性药物则可以出现在由磷脂尾部组成的脂质夹层中。特殊的构造使得脂质体早在1970年代已是纳米医学领域研究和临床应用的热点。目前已经上市的脂质体药物如表1。
二、脂质体在抗肿瘤药物开发中的特性
1.具有一定靶向性
肿瘤细胞有较强的吞噬能力以及肿瘤等病变部位的血管内皮细胞缝隙远大于正常血管内皮细胞的间隙。当粒径较小的脂质体循环运输至肿瘤所在部位，其进入肿瘤病变部位的机会增多，且更容易进入肿瘤组织内部。另外，脂质体进入体内后容易被网状内皮系统吞噬，故
脂质体更容易在肝脏、脾脏、肺和淋巴等器官（组织）中聚集，有利于药物到达肿瘤及其扩散组织发挥抗肿瘤作用，即具有一定的器官
（组织）靶向性。
2.延长药物在体内的半衰期
脂质体包裹药物后，可以使药物在体内的半衰期较未采用脂质体包裹的药物明显延长。这是因为质体包裹以后，进入人体后大部分仍然以脂质体形式存在，随着时间的推移药物才逐渐从脂质体中释放出来，而被肝、脾、肺和淋巴等器官中网状内皮细胞所吞噬的脂质体，
硝苯地平缓控释制剂制备技术研究进展
・药剂・
硝苯地平缓控释制剂制备技术研究进展3
何泓良,王卫国33,李 磊,郭家瑞(河南工业大学生物工程学院,郑州450001)
摘要:目的 总结近年来国内外硝苯地平缓控释制剂制备技术的研究进展,为硝苯地平缓控释制剂的开发研制提供参考。方法 查阅了目前主要的硝苯地平缓控释制剂制备技术如缓控释片技术(骨架型技术、渗透泵技术、脉冲技术和薄膜包衣技术)、缓控释胶囊技术、微囊技术、微球技术、脂质体技术和纳米技术,以及一些新技术的文献和资料。结果和结论 为了更好的满足高血压患者的用药需求,研制可以实现平稳给药和择时给药的硝苯地平缓控释制剂已经成为必然的趋势。关键词:硝苯地平;缓控释制剂;制备技术中图分类号:TQ46014 文献标识码:A 文章编号:100623765(2009)20820019204
作者简介:何泓良,男(19872)。在读硕士研究生,研究方向为药剂学33通讯作者:王卫国,教授,Email:wwgwang@yahoo1com1cn3基金项目:河南工业大学引进人才专项(2007BS023)Researchprogressoftechniquesforpreparationofnifedipinesustained
andcontrolledreleasepreparation
HEHong2liang,WANGWei2guo,LILei,GUOJia2rui(BioengineeringDepartment,HenanUniversityofTechnolo2
gy,Zhengzhou450001,China)
ABSTRACT:OBJECTIVE Thispapersummeduppreparationtechnologiesprogressofnifedipinesustainedand
controlledreleasepreparationathomeandabroadinrecentyears,whichcanprovidereferenceforstudying