蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的原因及治疗新进展

蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的原因及治疗新进展

首都医科大学附属北京天坛医院麻醉科100050

范议方（综述），韩如泉（审校）

摘要：脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血后一种常见的灾难性的并发症, 其所致迟发性缺血性神经功能损害是造成患者致残和死亡的最主要原因。虽经多年研究，但其发病机制至今尚未完全阐明。一氧化氮、内皮素-1、血红蛋白氧化产物及炎症反应均被认为参与致病过程。针对这些发病机制的治疗措施目前仍处于研究阶段，预期会在今后的脑血管痉挛的防治中发挥重要作用。

关键词：蛛网膜下腔出血；脑血管痉挛；一氧化氮；内皮素；炎症反应New Development About the Causes and Therapy of Cerebral Vasospasm Following Subarachnoid Hemorrhage. F AN Yi-fang, HAN Ru-quan. (Department of Anesthesiology, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China)

Abstract: Cerebral vasospasm serves as a severe complication in patients who experience subarachnoid hemorrhage and the following delayed ischemic neurological deficits is the leading preventable cause of death and disability. Despite the potentially devastating consequences of cerebral vasospasm, the mechanisms behind it are incompletely understood. Nitric oxide, endothelin-1, bilirubin oxidation products and inflammation appear to figure prominently in its pathogenesis. Therapies directed at many of these mechanisms are currently under investigation and hold significant promise for an ultimate solution to this substantial problem.

Key words:Subarachnoid hemorrhage; Cerebral vasospasm; Nitric oxide; Endothelin-1; Inflammation

蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)的人群发病率为1.1%-2.2%/每10万人年，是临床上较为常见的脑卒中类型，发病初期致死率约为40%, 幸存者神经和认知功能障碍的发生率也很高。SAH后脑血管痉挛（cerebral vasospasm, CVS）是一个危险的病理生理状态，此时脑血管收缩，受累动脉的脑供血区域血流减少。脑血管痉挛往往提示预后不好，也是动脉瘤破裂的病人死亡及致残的主要原因。

SAH后CVS的机制复杂，是一个多因素参与的过程（图1）。CVS发生的危险性与严重程度与蛛网膜下腔的凝血块大小有直接相关性，但目前还不清楚与血块形成有关的因子是如何触发CVS发生的[1，2]。推测可能引起CVS的复合物包括两部分：在SAH的血液中发现的复合物或其代谢产物，例如血红蛋白（hemoglobin，Hb）、胆红素氧化产物（bilirubin oxidation products，BOXes）；或因血管周围血液刺激而产生的复合物，例如内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）。

以下将对这些在SAH后CVS的发病机制中起重要作用的物质及机制以及可

能的治疗作用进行阐述。

图1 蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的可能发病机制

1 脑血管痉挛的发病原因及机制

目前为止，SAH后CVS的确切发病机制尚未完全清楚。下述的多个原因及机制共同参与导致CVS的发生与发展。

1.1 一氧化氮（NO）

NO是强效的血管扩张剂，其含量减少或失去扩张效应会导致血管收缩，在脑血管的主要效应是使血管平滑肌细胞松弛。SAH时NO生成可能减少，这是NO 合酶中的两种，即内皮型NOS(eNOS)、神经元型NOS（nNOS）活性下调或受抑制的结果[3]。另外，NO可能逆转强效血管收缩剂ET-1的作用，并通过负反馈作用降低ET-1含量。NO生物利用率降低，ET-1水平增加或异常均可加剧CVS。

1.2 内皮素-1（ET-1）

ET-1是一种有效的血管收缩物质。ET-1由两个受体亚型介导，即ET A、ET B。ET A受体大多位于平滑肌细胞上并引发血管收缩及细胞增殖，ET B位于内皮细胞上可介导舒张因子的释放，而在静脉平滑肌细胞上则间接引起血管收缩，ET A受体在脑血管痉挛中有重要作用。SAH病人的血浆及CSF中ET-1的水平增高，并伴有脑血管痉挛的持续状态[4]。此外，脑血管痉挛消失时，ET-1减少。还有许多证

据表明，SAH时ET-1对脑血管的敏感性是增加的[5]。

1.3 胆红素氧化产物（BOXes）

诱发CVS的另外一个可能机制是通过胆红素、胆绿素及血红素的氧化自由基产生BOXes。胆红素氧化产物作用于血管平滑肌细胞引起血管收缩并使之受损引起血管病变。有数据表明，BOXes参与了SAH后脑血管痉挛的发生，并可以在病人的脑脊液中找到这些物质[6]。此外还发现，BOXes不仅在体外实验模拟产生脑血管痉挛，还可以在动物体内诱发CVS产生。由此我们可以得出结论，CSF中BOXes浓度与SAH病人的临床进展有关[2，6]。

1.4炎症

有报道SAH后CVS患者的循环免疫复合物、脑脊液细胞因子水平及补体活性成分增高[7]。蛛网膜下腔注入炎性物质可诱发动物中重度CVS，而应用包括糖皮质激素在内的炎症反应抑制药物可降低CVS的发生率。脑实质的炎症反应发生在SAH后的几天内，这包括免疫细胞活化与聚集、炎性粘附分子和细胞因子的表达[8]。

SAH后血清和脑脊液中细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、血管-细胞间粘附分子-1(VCAM-1)等粘附分子水平增高，粘附分子水平增高可以使白细胞聚集于血管内皮[9]。细胞因子是强效的免疫反应调节因子，参与了SAH后脑血管痉挛的发生。研究发现，在CVS中，TNF、IL-1、IL-6 和IL-8等细胞因子上调，因此一些针对细胞因子的措施可有效抑制CVS的发生[10]。

2 脑血管痉挛的治疗

尽管对SAH后CVS进行了大量的研究，但是其发病机制尚不完全清楚，这在一定程度上阻碍了合理有效的针对性治疗。目前基于早期或临床前研究数据的临床研究正在进行，但是到目前为止仍没有普遍适用的有效方法。

2.1 预防再出血

颅内动脉瘤在初次破裂后24-48天内就应及时救治。虽然CVS在SAH后3-5天才会出现，但是早期治疗可有效预防再出血的发生[11]，并可采取积极方法预防CVS的发生（例如后面将要提到的升高血压）。其它预防CVS及其继发的脑缺血的措施包括避免低血容量和低血压，及时处理可能引起继发性脑损伤的因素，如颅内压增高、发热及严重贫血等。

2.2脑池内溶栓

脑池内血块是否可引起CVS尚无定论，已有报道通过减少凝血块（手术直接清除凝血块或在围术前向蛛网膜下池中注入溶栓剂如重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator, rt-PA)进行脑池内溶栓治疗）预防血管痉挛。1995年，Findlay等人[12]随机试验研究了术中动脉瘤夹闭后基底池注入rt-PA的作用。虽然他们发现使用rt-PA后许多病人血管痉挛的程度呈减轻趋势，但只有在大凝血块的病人中CVS的改善才有显著统计学意义。

2.3提高NO生物利用率

其它预防SAH后CVS的有效干预措施包括增加体内NO水平。在灵长类的初