中药增加规格补充申请中建议关注的有关问题
中药与天然药物新药申报程序和技术要求
药品注册中对专利状态的要求
l 声 明（供参考）
l
XX(品种)是我公司自行研制的中药、天然药物×
类品种。经检索，本申请中药物、处方、工艺等对他
人的专利不构成侵权。
l
本申请人对可能的侵权后果承担全部责任。
l
l
申请机构名称（公章）：
l
日期: 年 月 日
10
药品注册中对专利状态的要求
对他人已获得中国专利权的药品，申请 人可以在该药品专利期届满前2年内提出 注册申请。国家食品药品监督管理局按 照本办法予以审查，符合规定的，在专 利期满后核发药品批准文号、《进口药 品注册证》或者《医药产品注册证》。
22
中药申请可减免药效学和临床资料（可仅提供非 临床安全性研究资料，并直接申报生产）的情况：
5．功能主治与古代医籍记载一致； 6．适用范围不包括危重症，不涉及孕妇 、婴幼儿等特殊用药人群；
7.有长期广泛的人用史或有文献可查，至 今仍为临床医师所习用；
8、临床应用确有疗效，有明显的优势和 特色。
36
申请人在临床试验前如何备案
申请人在药物临床试验实施前，应当将 备案说明、临床批件、已签署的试验方 案、CRF、主要研究单位名单、知情同 意书、伦理批件、伦理名单、申请人的 三证报送国家局行政受理服务中心备案 ，并抄送临床试验单位所在地和受理该 申请的省局。
37
药物临床批件的有效期
临床批件的有效期是3年。逾期未 实施的，原批准证明文件自行废 止；仍需进行临床试验的，应当 重新申请。
15
药物临床前研究
为申请药品注册而进行的药物临床前研 究，包括药物的合成工艺、提取方法、 理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、 制备工艺、检验方法、质量指标、稳定 性、药理、毒理、动物药代动力学研究 等。中药制剂还包括原药材的来源、加 工及炮制等的研究。
中药缺货申请
中药缺货申请一、缺货药品概述本次申请的缺货中药品种为XX，剂型为XX，规格为XX。
该药品主要用于治疗XX疾病，具有XX的功效。
由于市场供应不足，导致该药品在本地医疗机构出现缺货现象。
二、缺货原因分析1.生产供应不足：由于生产厂家产能有限，无法满足市场需求，导致缺货现象出现。
2.市场需求增加：随着人们对中药疗效的认可度提高，对中药的需求量不断增加，导致供应紧张。
3.物流配送问题：部分地区的物流配送不畅，导致药品无法及时送达医疗机构，进一步加剧了缺货现象。
三、临床需求评估1.患者需求量统计：通过对本地医疗机构的患者需求量进行统计，发现该药品的需求量较大，且呈上升趋势。
2.临床替代方案评估：在缺货期间，医疗机构采取了其他替代方案进行治疗，但疗效不如该药品。
因此，及时补货对于患者治疗至关重要。
3.患者影响情况分析：缺货现象导致患者无法及时获得有效治疗，病情可能加重，给患者带来额外的经济和精神负担。
四、应对措施建议1.加强生产调度和供应管理：与生产厂家加强沟通协调，加大产能供应，确保满足市场需求。
同时，加强库存管理，避免药品积压和浪费。
2.扩大采购渠道和储备量：积极寻找其他供应商和渠道，增加采购量，提高储备水平。
与多个供应商建立合作关系，确保供应稳定。
3.优化物流配送体系：加强物流配送环节的管理和协调，提高配送效率，减少中间环节和时间延误。
与物流公司建立紧密合作关系，确保药品及时送达医疗机构。
五、补货计划与时间表1.补货计划制定依据：根据临床需求评估结果和应对措施建议，制定详细的补货计划。
计划应考虑到生产周期、运输时间等因素，确保药品及时送达医疗机构。
2.补货时间表安排：根据补货计划，制定具体的补货时间表。
时间表应明确各环节的时间节点和责任人，确保补货工作顺利进行。
3.补货进度监控和调整：在补货过程中，加强进度监控和调整。
如遇特殊情况或延误，及时采取措施加以解决，确保补货工作按时完成。
六、质量保证与监管1.药品质量标准确认：确保所采购的药品符合国家相关质量标准和质量要求。
中药新药申请生产药学审评中的常见问题及建议
中药新药申请生产药学审评中的常见问题及建议依据我国现行《药品注册管理办法》（局令第28号），中药新药的注册申请分为申请临床试验和申请生产（包括新药证书）。
从申请临床到获准上市，大约经历10年之久，且申请生产的成功率较低，目前存在问题较多。
从药学审评看，主要存在合规性和技术性2个方面的问题。
主要表现为不经国家主管部门批准的擅自变更，如：临床试验用样品的制备工艺与批准的工艺有较大改变。
技术性问题主要有申报资料不全或申报资料不符合技术审评要求，如：不提供生产工艺验证资料、临床试验用样品的制备工艺及现场检查用生产工艺资料，或提供的资料不符合技术要求等。
该文对常见问题进行了总结并提出建议，提醒申请人关注，以便及时发现问题，规避风险，提高注册申请的质量和效率。
标签：中药申请生产；药学审评；问题及建议依据我国现行《药品注册管理办法》（局令第28号，下称“注册法规”），中药新药的注册申请分为申请临床试验（下称“申请临床”）和申请生产（包括新药证书，下同）2个阶段，即实施“两报两批”制度。
一个产品从申请临床、获准进行临床试验、完成临床试验申报生产、获得新药证书或生产批文，大约经历10年之久，且在临床试验阶段的失败率较高，能够完成临床试验申报生产的品种较少。
即使申请生产的品种，不批准率也较高，审评发补率高达100%。
可见申请生产品种存在的问题较多。
所以中药新药的研究周期长、风险大、成功率低，且是涉及多个学科专业的综合技术，稍有疏忽，就会前功尽弃。
随着医学的发展、科技的进步、认知的提高，研究工作需要不断完善。
同时，由于注册法规的不断修订，给新药研究也带来巨大的政策风险。
所以，新药研究的各个环节都应在符合法规的框架下，围绕保证药品“安全、有效、质量可控稳定”的原则进行。
但近年来审评中发现了不少问题，不但影响注册效率，甚至导致注册失败。
本文对申请生产药学审评中发现的问题进行归纳总结，提出建议，希望引起关注，从而规避风险，提高注册申请的质量和效率。
【医疗药品管理】新药申报资料中常见问题的分析
中药新药申报资料中常见问题的分析一、药学方面的常见问题（一）、制备工艺及研究资料5，6号资料1、剂型选择的依据（1）未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“新”或赶时髦而选择某些新剂型，如蛇胆川贝含片、××皂甙软胶囊。
（2）未考虑临床对所选剂型是否需要，或所选剂型的给药途径是否适于临床适应症。
如生脉滴丸，保心包贴膜用于手术创口；（3）未从处方药物成分的理化性质（如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等）方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸收或稳定性。
如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，在成品中较难鉴别检查出来。
（4）用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成××香口胶。
（5）用药剂量偏多。
胶囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量为15克生药，出膏率为10%，1.5克浸膏，若加辅料为2.0克，装0号胶囊，5粒，基本认可。
若一次服用量为50克生药，制成胶囊剂偏多，制成颗粒剂则不会偏多。
若是50克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不偏多，但服用不如胶囊方便，应综合考虑。
（6）同一品种已有多个剂型，但剂改所选剂型并无先进性。
如双黄连栓，用于治疗成人感冒。
2、工艺路线设计（1）设计依据：①未提供；②阐述不够清楚，未从处方药味所含有效成分的理化性质、有关药材提取物的现代药理报道、中医临床用药情况及剂型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法（如水提、醇提、打粉等）及所采用的成型工艺路线；③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进行实验对比。
（2）打粉入药：①选择过多药味以生粉入药，造成服用量偏大或卫生学指标难以控制；②未说明药材生粉入药的理由，或提供的依据不够充分。
（3）挥发油的提取与包合：①未提供某些含挥发油药材不提挥发油的依据；②挥发油与制剂的疗效有关，但未考虑提油；③固体制剂中，挥发油未设计对其包合，以增加其稳定性。
（4）醇提与水煎：①对方中药味所含有效成分的性质未加分析，就盲目沿袭传统用药习惯而设计将全方药材用水煎提；如青皮、大黄等②对某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的药材，未说明理由而设计单用水提或单用醇提，如丹参、五味子等。
药品补充申请申报事项说明
药品补充申请申报事项说明药品补充申请是指在已获得药品注册证的前提下，再次申请对药品的申报进行修改或增添新药物成分，以满足病人的更多需求。
药品补充申请（supplementary application）的流程相对于其它类型的申报要更加复杂和繁琐，需要了解一些注意事项才能申请顺利通过。
一、注意药品补充申请类型药品补充申请的类型分为多种，如新剂型、新途径、新用途、新成分等等。
在申请补充申请之前，首先需要明确自己所提交的申请属于何种类型，并了解该申请类型所需要的要求和流程，以减少错误和无效的申请。
二、密切地跟踪申请进程药品补充申请需要成立一个申请小组，明确负责人员并做好进程的跟踪与统计。
申请小组需要了解每个部门对申请的要求，并与各部门反复沟通以确保申请的始终正常运作。
一旦发现任何偏差，立即协调相关部门对其进行及时的纠正和补救，以免拖延申请进程和耗费不必要的时间和资金。
三、提供申请所需文档药品补充申请需要提供一些必要的文档和材料，如药品明细、申请表格、临床数据和药品合规性状态等。
在提供这些文件时，需要确保所有信息完整、准确、合规，避免因此导致申请失败，浪费更多不必要的资源和资金。
四、提交申请后，主动跟进并协调药品补充申请需要耗费大量的时间和资源，因此提交后主动跟进是非常重要的。
一旦发生任何问题，需要及时沟通并妥善解决，以保证整个申请流程的顺畅和有效。
同时，也需要及时与负责部门协调，共同探讨和制定可能的解决方案，以确保申请顺利通过。
五、注意法律方面的要求药品补充申请需要符合法律法规相关要求，如保护知识产权、确保药品的质量和安全等等。
提交申请之前，需要对相关法律法规进行充分了解，并针对可能出现的法律问题及时进行预防和处理。
药品补充申请是一项需要细心和耐心的工作。
必须真正了解药品补充申请流程，提供适当的文档、深入了解相关法律要求、协调申请进程中的每一个环节、积极跟踪并解决申请中所遇到的问题。
只要当所有工作都得到妥善的处理和执行时，药品补充申请才能实现它的目标，让更多人受益。
关于中药、天然药物补充申请中需要进行临床研究的有关问题
发布日期20030716栏目中药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题关于中药、天然药物补充申请中需要进行临床研究的有关问题作者孙晓虹张磊部门正文内容关于中药、天然药物补充申请中需要进行临床研究的有关问题审评一部孙晓虹张磊目前申报中药新药的品种中，补充申请品种逐渐增多，在《药品注册管理办法》附件四注册事项3、4、6等项目中均有需要进行临床研究的情况。
我们在审评中发现，此类补充申请申报的资料存在较大问题，有些因此而需要补充资料，造成注册全过程时间的延长。
现就需要进行临床研究的补充申请及其申报资料中存在的主要问题作一简述。
一、增加药品新的适应症或者功能主治的注册申请《办法》附件四对此类申请进行了如下要求：1、增加新的适应症或功能主治，需要延长用药周期或增加剂量者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料、一般药理研究的试验资料或者文献资料、急性毒性试验资料或者文献资料、长期毒性试验资料或者文献资料，局部用药应当提供有关试验资料。
临床研究应当进行人体药代动力学研究和随机对照试验，试验组病例数不少于300例。
2、增加新的适应症，国外已有同品种获准使用此适应症者，应当提供主要药效学试验资料或者文献资料，并须进行至少60对随机对照临床试验；3、增加新的适应症或者功能主治，国内已有同品种获准使用此适应症者，须进行到少60对随机对照临床试验，或者进行以获准使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。
需要说明的是，法规此处未明确增加适应症但不需要延长用药周期或者增加剂量的情况。
根据安全有效的评价原则，此类申请应提供主要药效学试验资料及文献资料，并进行临床研究。
在未有明确要求以前，原《中药新药临床研究的技术要求》规定五类新药应进行二期临床试验（试验组不少于100例，主要病证不少于60例）的要求，可作为参考，今后如有新的要求，应当按照新的规定执行。
我们认为此病例数仅为最低病例数要求，具体试验中样本量还应符合统计学要求。
关于已上市中药规格变更研究相关问题的建议
关于已上市中药规格变更研究相关问题的建议中药民族药药学部目前中药注册申请中，规格变更研究申请尚存在不少需要规范的问题。
如不少申请者是按“变更药品规格”申请增加“薄膜衣片”、“无糖颗粒”，但究其申请的实质内容，应该是药品处方中辅料的变更。
为进一步明确中药规格变更研究的相关要求，避免上市中药制剂规格的混乱，现结合《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》中的相关要求，就此问题提出建议。
规格是中药说明书、质量标准中的一项重要内容，可为医生及患者的临床用药以及药品的质量控制提供必要信息。
《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》指出：“规格是指单位制剂中或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度等”、“涉及辅料变更的应参照辅料变更的相关要求进行”。
2010年版《中国药典》（二部）凡例规定：“制剂的规格，系指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量（或效价）或含量（%）或装量……对于列有处方或标有浓度的制剂，也可同时规定装量规格”。
从以上论述可知，药品规格主要用以表达单位制剂中药物量的信息，如单位制剂中药物成分的含量、浓度或装量等，而与药品所含辅料关系不大，不宜以药品所含辅料作为标注。
对于中药有效成分及有效部位制剂而言，规格项可用单位制剂中有效成分或有效部位的标示量表示，如每片含黄藤素100mg。
处方组成主要为饮片的中药复方制剂的规格项，可以在标明单位制剂所含药物的量（如饮片量等）的同时，标明单位制剂的重量或装量，如：片剂：每片重0.3g（相当于饮片8g）；合剂：“每瓶装200ml（每ml相当于饮片1g）”；橡胶膏，每张5cm×8cm（相当于饮片10g）。
具体品种的规格项需根据临床用法及剂型特点进行调整。
1、增加规格的基本原则中药制剂的规格应满足临床用药需要。
申请增加规格的品种，应充分说明其合理性和必要性。
新增规格具有合理性的，一般应在批准的同时以变更的方式取消原规格。
新增规格合理性不充分的，不予批准。
中药几种常见变更(药品审评中心)
2、必要时，提供制剂处方研究资料。 3、变更前后质量标准及其相关研究资料。 4、变更后连续3批样品的检验报告书。 5、稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比
较。 6、必要时，提供相关的药理毒理研究资料。 7、Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。若处
二、总体技术要求
• 3、试验研究用样品要求
一般应采用中试以上三批样品进行研究 工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品 变更前后样品质量比较研究一般采用变更前3批生产规模
样品和变更后3批样品进行。 变更后样品稳定性试验一般采用3批样品进行6个月加速实
验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性 数据进行比较。
三、变更药品规格包装和/或包装规格
规格的变更涉及到辅料的改变的，应同时 按变更辅料的相关要求提供相关研究资料 如：变更为薄膜衣片等。
规格的变更涉及到工艺的改变的，应同时 按变更工艺的相关要求提供相关研究资料。 如：提前方法的变更等。
三、变更药品规格包装和/或包装规格
• Ⅲ类规格变更需要提供的研究资料：
及包装容器空间大小等影响药品稳定性的因素，应提供稳定性研究材 料。
三、变更药品规格包装和/或包装规格
此类药品规格变更会引起药用物质基础的明显改 变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。
如某些药物浓度的改变，也包括缓释、控释制剂 等的规格变更。对于缓释/控释制剂，应提供药代 动力学研究资料，并根据研究情况进行临床试验 研究。
未提供申请或提出申请未提供研究资料 变更目的不明确，依据不充分 未说明变更的必要性、合理性 未对安全性、有效性、质量可控性进行全
面评估
2、常见变更申请
中药变更规格
关于已上市中药规格变更研究相关问题的建议中药民族药药学部目前中药注册申请中，规格变更研究申请尚存在不少需要规范的问题。
如不少申请者是按“变更药品规格”申请增加“薄膜衣片”、“无糖颗粒”，但究其申请的实质内容，应该是药品处方中辅料的变更。
为进一步明确中药规格变更研究的相关要求，避免上市中药制剂规格的混乱，现结合《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》中的相关要求，就此问题提出建议。
规格是中药说明书、质量标准中的一项重要内容，可为医生及患者的临床用药以及药品的质量控制提供必要信息。
《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》指出：“规格是指单位制剂中或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度等”、“涉及辅料变更的应参照辅料变更的相关要求进行”。
2010年版《中国药典》（二部）凡例规定：“制剂的规格，系指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量（或效价）或含量（%）或装量……对于列有处方或标有浓度的制剂，也可同时规定装量规格”。
从以上论述可知，药品规格主要用以表达单位制剂中药物量的信息，如单位制剂中药物成分的含量、浓度或装量等，而与药品所含辅料关系不大，不宜以药品所含辅料作为标注。
对于中药有效成分及有效部位制剂而言，规格项可用单位制剂中有效成分或有效部位的标示量表示，如每片含黄藤素100mg。
处方组成主要为饮片的中药复方制剂的规格项，可以在标明单位制剂所含药物的量（如饮片量等）的同时，标明单位制剂的重量或装量，如：片剂：每片重0.3g（相当于饮片8g）；合剂：“每瓶装200ml（每ml相当于饮片1g）”；橡胶膏，每张5cm×8cm（相当于饮片10g）。
具体品种的规格项需根据临床用法及剂型特点进行调整。
1、增加规格的基本原则中药制剂的规格应满足临床用药需要。
申请增加规格的品种，应充分说明其合理性和必要性。
新增规格具有合理性的，一般应在批准的同时以变更的方式取消原规格。
新增规格合理性不充分的，不予批准。
化学药品补充申请审评中发现的几个常见问题
发布日期20081231栏目化药药物评价>>综合评价标题化学药品补充申请审评中发现的几个常见问题作者化学药补充申请工作小组部门正文内容随着药品监管工作不断加强、企业风险意识不断提高，近两年来药品审评中心接收的补充申请审评任务有大幅上升。
在审评中，我们发现多数的补充申请能够针对所申请的变更事项，按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》的相关要求进行比较充分的验证，从而顺利得到批准。
但是，也有部分补充申请的变更理由不充分、验证研究不完善或申报资料不完整，影响了审评、审批的进度，或者不能获得批准。
以下对补充申请审评中发现的几个常见问题进行了汇总分析，供申请人参考。
一、几种常见变更的基本要求1.变更包材：变更包材的主要验证工作是稳定性研究，应参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》的要求提交相应的稳定性研究资料证明包材变更对药品质量、稳定性不会产生负面影响，一般情况下，口服制剂、外用制剂的变更包材申请不需要提供处方、工艺研究资料。
但是，注射液的包材选择和灭菌条件选择密切相关，由于一些材质的包材不能耐受过度杀灭条件，注射液变更包材如申报资料中未提供灭菌工艺资料，则无法评价包材变更的合理性。
基于产品的耐热性及临床应用情况，目前对氯化钠注射液及灭菌注射用水两个品种的灭菌条件要求达到F0≥12，其他产品的灭菌条件也至少要达到F0≥8，由于注射液的灭菌工艺不符合上述要求的品种不予批准，在选择包材时需要予以关注。
2.变更规格：变更规格的验证研究要求在《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》中已有详细说明，此外，新增规格还应符合SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）的对规格的相关要求，申请人需要注意根据临床用药需要以及药品的具体情况等，分析拟增规格的合理性。
一般情况下，超出用法用量范围的，特别是高于成人单次最大用量的规格属于不合理规格，注射液还包括非常规体积规格（例如150ml、4ml 等），即使该规格已有上市或已收入了国家药品标准。
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中药增加规格补充申请中建议关注的有关问题第一篇：中药增加规格补充申请中建议关注的有关问题根据目前注册申报情况，中药增加规格主要有以下几种情况：1、原规格为糖衣片，现申请增加薄膜衣片；2、含糖型颗粒剂申请增加无糖型；3、大蜜丸、小蜜丸、水蜜丸和水丸的互改；4、片剂片重大小的改变，胶囊剂装量规格的改变、液体制剂装量规格改变、降低蔗糖量等等。
补充申请增加规格的特点是原规格为申报单位所生产，所以对处方、提取、纯化等工艺的一致性方面应有一定的保证。
基于上述前提，相对于新药和已有国家标准的药品申请来说，增加规格品种的申报资料和研究工作相对较少。
当然，不同的补充申请，不同的注册品种，对申报资料的要求也不同。
本文主要以申报量较多的增加薄膜衣片的补充申请为例进行总结，希望能够引起大家的关注。
1、申报资料及研究资料应完整（1）根据《药品注册管理办法》附件4，其中对变更规格品种有明确的申报资料要求，但在工艺研究资料中往往会遗漏中试工艺研究资料。
（2）对于申请增加薄膜衣片规格的品种，需要提供薄膜包衣剂的质量标准、来源等。
而申报资料往往不提供薄膜包衣剂的质量标准。
（3）申报资料中应提供直接接触药品的包装材料和容器的注册证及质量标准。
而一些申报资料中不提供或提供的包材与稳定性考察时的所用包装材料不一致。
（4）若原规格为非处方药，申请增加规格的品种也应为非处方药，但需要提供原规格为非处方药的证明性文件。
目前，一些申报资料中缺少这部分内容。
2、处方药味、日服/用生药量的一致性处方药味、日服/用生药量应与原规格一致，尚需关注以下问题：（1）关注药材的替代问题关注麝香、牛黄、关木通等药材的替代和豹骨的使用问题。
如：根据国家药监局“关于中成药处方中使用天然麝香、人工麝香有关事宜的通知（国食药监注[2005]353号）”，若原标准处方中为麝香，应以人工麝香替代。
若原标准处方中有牛黄的，应根据“关于牛黄及其代用品使用问题的通知国食药监注[2004]21号”的要求执行，注意急症用药和新药中不能以人工牛黄替代，其它含牛黄的品种可以培植牛黄、体外培育牛黄或人工牛黄替代牛黄等量投料使用。
若原标准处方中有关木通的，根据“关于取消关木通药用标准的通知（国药监注[2003]121号）”，应以中国药典2005年版一部收载的木通（木通科）代替，并在质量标准和说明书、包装标签的【成份】项中明确已替代的药材，等等。
处方中有豹骨的，需要根据“关于豹骨使用有关事宜的通知（国食药监注[2006]118号）”精神执行。
（2）关注处方中的毒性药材本文的“毒性药材”是指国务院卫生部列入毒剧药管理的28种中药材、含有法定标准记载为大毒、剧毒的药材。
首先，需要关注毒性药材的用量是否符合法定标准规定。
如牛黄解毒片处方中含有毒性药材朱砂、雄黄，其中雄黄用量超出中国药典2005年版一部规定用量的3～6倍。
雄黄的主要成分是As2S2，而起作用的可能是可溶性的砷，而砷具有明确的体内蓄积毒性。
包薄膜衣后因制剂工艺的变化是否会导致可溶性砷增加，是否会改变砷的吸收、利用，是否会导致毒性增加，并且牛黄解毒片也有在临床上发生明显毒性的报道。
所以在未提供安全性试验资料的情况下，从临床安全用药方面考虑，无法评价增加规格后的安全性，存在安全性担忧。
则进行更多的研究。
其次，要特别关注含有毒性药材的品种是否有儿童用药。
如：处方中含有朱砂，又为儿科用药，因朱砂主要成份是HgS，几乎不溶于水，而起作用的是可溶性的汞，具有肾脏和中枢神经毒性，且具有体内蓄积作用，同时不清楚改变规格是否会对游离汞产生影响，而小儿器官、机能未发育完全，排泄、代谢能力均较差，较成人更易出现安全性隐患，存在安全性的担忧。
（3）关注原处方中药材的品种。
中国药典2005年版一部已经将“金银花”分为“金银花”和“山银花”、将“葛根”分为“葛根”和“粉葛”、将“黄柏”分为“关黄柏”和“关黄柏”两个药材品种。
应注意明确原规格中实际所用的上述药材品种，规范和修订处方药味。
3、原药材、辅料申请增加薄膜衣规格的品种，除提供原药材和辅料的质量标准出处及检验报告外，还应明确包衣剂的种类是胃溶型还是肠溶型，提供所用薄膜包衣剂的质量标准、购货来源、检验报告等资料。
处方中若含有实施批准文号管理的原料药（包括化学药）或药材，均需提供该原料或药材的购货商、批准文号、执行标准（包括标准号）及检验报告、购货发票复印件等相关证明性文件。
如：灯盏花素、三七总皂苷、黄芩苷、马来酸氯苯那敏、熊胆粉、薄荷油、薄荷脑、石膏、芒硝、人工麝香、冰片、水牛角浓缩粉、滑石粉等等。
即使滑石粉、薄荷脑作为辅料使用，同样需要提供上述证明文件。
目前这方面的问题尚未引起申报者的关注，发补较多。
4、工艺研究除包衣工艺外，工艺应与原规格一致，工艺参数应与原规格一致。
工艺研究的重点在于对原标准中不明确的工艺参数进行明确，并说明与原规格的一致性；提供包薄膜衣的工艺研究和三批中试工艺的研究资料，明确包薄膜衣的工艺参数，提供三批中试生产数据等。
而有些申报资料仅仅提供一个工艺流程图，有些申报资料仅提供处方量的生产数据或提供的中试规模太小，无法评价增加薄膜衣后的工艺稳定性。
中试生产规模的具体要求建议参考中药、天然药物中试研究指导原则进行。
另外，在工艺研究资料中建议明确所用辅料的种类和用量，并明确包薄膜衣后的片重规格，并在说明书【规格】项予以明确。
5、质量控制一般情况下，增加规格品种的质量标准按照原标准执行。
但对于含有“毒性药材”的品种，若毒性药材的用量超出法定标准用量规定或属于儿童用药的情况，因存在安全性担忧，需要提供安全性试验资料。
若符合法定标准用量规定，但规格改变后成型工艺对安全性是否有影响无法判断，为更好地控制产品的安全性，需要对毒性成分加强质量控制，研究增加毒性成分的含量限度或幅度。
对于毒性成分明确的，要求增加含量测定或限度检查方法，并列入质量标准。
明确为毒性成分的，应制订含量高限；对既是有毒成分又是有效成分的，应规定含量幅度。
如：含有川乌、附子的品种，需要研究建立酯型生物碱的限量检查方法和乌头碱类总生物碱的含量测定方法，并制定合理的含量范围，列入质量标准。
处方中雄黄用量符合现行版药典规定的，则需针对所含的毒性成分三氧化二砷建立限量检查方法，提供研究资料，列入质量标准。
若处方中含有细辛的，首先需要注意所用细辛药材是否符合中国药典2005年版一部用药部位的要求，并对细辛药材及制剂研究建立马兜铃酸HPLC限量检查方法，并需要考虑合适取样量和最低检测限（建议不大于10ng）等问题。
若不含有马兜铃酸，建议固定所用细辛品种，将马兜铃酸检查列入质量标准，并规定不得检出。
若检出马兜铃酸，建议提供安全性研究资料。
药典质量标准变更的：对于中国药典2005年版一部收载的品种，质量标准应按照中国药典2005年版一部执行，如：通窍鼻炎片。
对原规格质量标准中存在制成总量、制法、规格表述不规范的情况，建议按照1000个制剂单位折合处方量并规范处方、制法及规格描述，并注意与原规格日服生药量的一致性。
6、稳定性考察建议关注考察批次，是否为中试生产规模的样品，考察方法是室温还是加速，室温稳定性考察时间是否涵盖了申请的有效期，加速稳定性试验的时间是否支持申请的有效期，考察指标是否合理，易挥发性的有效成分是否进行了定量考察，还需要明确进行稳定性考察的拟上市包装等，并根据试验结果在说明书中明确暂定的有效期，明确直接接触药品的包装材料和容器等。
目前主要存在稳定性考察时间太短，进行稳定性考察的包装材料不明确、未对挥发性有效成分进行定量考察等。
7、说明书对于原规格为处方药的，一般增加规格品种也应是处方药，应按照国家食品药品监督管理局关于《药品说明书和标签管理规定》的第24号令及国食药监注[2006]283号《关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知》的相关要求修改、完善说明书和包装标签内容。
功能主治应与原规格质量标准中的功能主治一致。
若是属于中国药典2005年版一部收载的品种，其功能主治应与中国药典2005年版一部中功能主治的内容一致。
一般在质量标准中【注意】项的内容应放在说明书的【注意事项】中，说明书中【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】项下一般表述为“尚不明确”。
若是含有化学药品（维生素类除外）的中西复方制剂，说明书中必须加入警示语，并表述为：应注明本品含有化学药品X X（化学药品通用名称）。
如处方中含有马来酸氯苯那敏的“鼻舒适片”及“康乐鼻炎片”，在说明书中均增加了警示语“警告：本品含有化学药品马来酸氯苯那敏”。
【禁忌】中增加了“本品含有马来酸氯苯那敏（扑尔敏）其禁忌为：1.新生儿或早产儿禁用。
2.癫痫患者。
3.接受单胺氧化酶抑制剂治疗的患者。
4.对本品高度过敏者”。
【注意事项】中增加了“本品是中西复方制剂，鉴于尚无充分的临床研究数据证实本复方制剂可以减轻或消除其中化学药品的不良反应或其他应当注意的事项，故在此列出与所含化学药品的相关内容，以提示医患在使用本品时予以关注”的内容。
若原规格为非处方药，则增加规格品种一般按非处方药修订说明书，其功能主治（包括质量标准中的功能主治）、不良反应、注意事项等内容应该与国家已经批准的非处方药的说明书内容一致，说明书的格式按非处方药的格式撰写。
说明书中的其它项目：尚需关注说明书中性状、规格的规范表述。
性状中除去薄膜衣后一般应与原规格除去包衣后一致。
规格中应明确包薄膜衣后的片重规格，中西复方制剂的片重规格中尚需明确每片含化学药品的量，如：每片重0.4g（含马来酸氯苯那敏0.66mg）。
综上，本文主要对补充申请中增加薄膜衣片规格需要关注的主要问题进行了总结，补充申请中的其它问题我们将继续关注，希望能对补充申请的研究和注册起到借鉴作用。
第二篇：补充申请增加规格常见问题分析发布日期：20120822栏目：化药药物评价>>化药质量控制标题：补充申请增加规格常见问题分析作者：张豹子[1] 田洁宁黎丽部门：化药药学二部正文内容：近期在审评工作中发现，补充申请品种中增加规格的申报量呈上升趋势。
大多数的增加规格补充申请能按照现行的技术要求和相关指导原则进行比较系统和充分的研究工作；但也有部分补充申请存在立题不合理、研究不完善或申报资料不完整的问题。
现对增加规格补充申请审评过程中发现的常见问题进行汇总分析，供申请人参考。
一、增加规格的研究基本思路增加规格的研究工作首先需要关注立题的合理性，包括品种的安全有效性、规格和剂型的合理性。
补充申请新增规格的研究工作在立题可行的前提下，根据原有规格的研究基础，结合原辅料的性质、处方工艺的特点、包装材料的特性等针对拟增加的规格药品进行详细的研究和验证工作。
质量对比研究中采用的质量标准应为符合现行技术要求的标准。