烯二炔类抗肿瘤药物的研究与开发
浅谈抗肿瘤抗生素研究进展
进行 了深入研 究，指 出寻找新的分子靶 点、前药研究 、多药耐药性 克服等应是今后 此类药物 的研 究重点。
关 键 词 ： 抗肿 瘤 抗 生 素 ［ｂ ｔ ａ ｔ Ｅ ｅ ｉｙ ，ｇ ｙ ｏ ｅ ｔ ｄ ａ ｔ ｒ ｃ ｃ ｉ ｅａ ｄｏ ｈ ｒｆ ｕ ｉｄｏ ｎ ｉ ｉ ｔ ｃ ｒ ｏ ｍ ｎ ｙｕ ｅ ｎ ｉｕ ｏ Ａ ｓｒ ｃ ］ ｎ ｄ ｎ ｅ ｌ ｃｐ ｐ ｉ ｅ，ｎ ｈ ａ ｙ ｌｎ ｎ ｔ ｅ ｏ ｒｋｎ ｆ ｔｂ ｏ ｉ ｓ ｅｃ ｍ ｏ ｌ ｓ ｄａ ｔ ｔ ｍｒ ａ ａ
烯 二炔 （ｎ ｄｎ ｅ类 抗 肿 瘤 抗 生 素 ，巾放 线蔺 产 生 ， 多 ｅｅ ｉ ｙ ） 对 种肿 瘤 细 胞 均 有 强烈 的杀 伤 作 刷 ，且 作用 迅 速 ， 迄 今 发 现 的 是 活 性 最 强 的 抗 肿瘤 类 抗 生 素 。 １ 烯二 炔 类抗 肿 瘤抗 生素 分子 结 构与 抗 肿 瘤 活 性 的 关 系 ． １ 就 目前 己确 定的 几 个 结 构 而 言 ， 二 炔 类 抗 肿 瘤 抗 生 素 可 烯 进 一 步 分 九元 环 烯 二 炔 （Ｃ ，ｋ ｄｒ ｃ ｄ ｎ和 Ｃ ０ ７ 和 十 元 Ｎ Ｓ ｅ ａ— ｉ ｉ Ｌ２） 环 烯 （ａ ｉｈ ａ ｉｉ ｓ ｓ ｅａ ｉ ｉ ｓ和 Ｄ ｎｍ ｃｎ ） Ｃ ｌｃ ｅｍ ｃ ｎ ，Ｅ ｐ ｒ ｍ ｃ ｎ ｙ ｅ ｉ ｉｓ ２种类 型 ， 结 构均 由蛋 白质 和发 色 基 团 ２ 分 组 成 。 二炔 是 这 类 其 部 烯
氧核糖反应，引发 Ｄ Ａ降解 ：断链，阻止 ＤＡ复制 ，从而抑制 Ｎ Ｎ
肿瘤 细 胞 Ｄ Ａ 的 合成 。在 体 内氧 化 酶 的 作用 下 ，Ｂ ｅ ｍ ｃ ｎ Ｎ ｌ ｏ ｙ ｉ— Ｆ 可 形成 Ｂ ｅ ｍ ｃ ｎ Ｆ 后 者 在 含 巯 基 的 化 合 物 作用 下 可 ｅ ｌｏ ｙ ｉ－ ｅ ， 还 原 为 前 者 ，此 循 环 作 用 可 不 断破 坏 肿 瘤 Ｄ Ａ的 复制 。 Ｎ Ｂ 族 抗 生素 对 肿 瘤细 胞 的毒 性 作 川 具 有 一定 的选 择 性 ， Ｉ Ｎ 同时 其对 正常 细 胞 也 有 毒性 。 因此 ，若 将 Ｂ 族 抗 生 素 与 单 Ｎ Ｉ 克 隆 抗体 耦 联 ， 能 增加 其 对 肿 瘤 细 胞 的 选择 性 结合 ， 强 其 则 增 在 体 内 的抗 肿 瘤 作用 。 ３ 蒽环 类 抗肿 瘤 抗 生 素
力达霉素抗肿瘤作用及其分子机制研究新进展
Hale Waihona Puke 抗肿 瘤作用 及 分子机 制方 面 的新进 展进行 综述 。 １ 力达霉 素 的抗肿瘤 作用 １１ 体 外抗 肿瘤 作用 ． Ｌ ＤＭ是经 过 精 原细 胞 法 筛选 得 到 的 ，在 体外 具 有 极强 的杀 伤 肿 瘤细 胞 的作 用 。按 克 隆 生 存测 定 的
ａ ｏ ｏ ｅ ｎ ｗｉｈ ｎ ｎｃ ｖ ｌｎ ｉ ｄｉ Ｉ ｘ ｃｓｐｏ ｅ ｔａ ｔｔ ｐ ｐｒ ｔ ｉ ｔ ｏ ｏ ａ ｅ ｔｂ ｎ ｎｇ． ｔ ｅ ｔｎ ｎ ｉ ｅ ｕｍｏ ｃ ｉ ｉｉ ｓｏ ｒｅｙ ｏｆｃ ｎ ｅ ｎｖｉ ｏ ａ ｄ ｉ ｖ ｒａ ｔｖ ｔｅ ｎ ａｖａ ｔ ａ ｃ ｒｉ ｔ ｎ ｖｉ ｏｂｙ ｉ ｒ ｎ ｄｉｆｒ ｎ ｃ ｎｉｍ ｓ ｆｅ ｅ ｔｍｅ ｈａ ｓ ．Ｌｉ ａ ｃ ｎ ｉ ｕ ｒ ｎ ｌ ｖａｕａｅ ｎ Ｐｈ ｓ Ｉｃｉ ｃ ｌｔｉ ｌ．Ｉ ｈ ｓｒ ｖｉｗ ｉｃ ｓ ｅ ｅ ｅ ｄ ｍｙ ｉ ｓｃ ｒ ｅ ｔｙ ｅ ｌ ｔ ｄ ｉ ａ ｅ Ｉ ｌｎｉａ ｒａ ｓ ｎ ｔ ｉ ｅ ｅ ｗｅ ｄ ｓ ｕ ｓ ｄ ｒ ｃ ｎｔ ｐ ｏ ｒ ｓ ｅ ｏ ｅ ｕ ａ ｃ ｎｉｍ ｓａ ｄ ａ ｔｔ ｒ ｇ ｅ ｓ ｓｉ ｍ ｌｃ ｌ ｒｍｅ ｈａ ｓ ｎ ｎ ｉ ｎ ｕｍｏ ｃ ｉ ｉｉ ｓｏ ｄ ｍｙ ｉ ｒａ ｔｖ ｔｅ ｆｌ ａ ｃ ｎ． ｉ
Ｓｒ ｔｍ ｃｓ ｌｂｓｏ ｕ ．０ ７ 生 的大分 子肽 类抗 ｔｐ ｏ ｙ ｅ ｏ ｉ ｒｓｃ１ ２ 产 ｅ ｇ ｐ
抑 制作 用［４ ＤＭ分 子可 以进 行拆 分 重建 ，发色 团 ２］ －。Ｌ 是Ｌ Ｍ 的活 性 部分 ， 当发色 团烯 二炔 芳 构化 后其 活 Ｄ
新型烯二炔类抗肿瘤抗生素力达霉素的研究进展
新型烯二炔类抗肿瘤抗生素力达霉素的研究进展【关键词】力达霉素；,,烯二炔类抗生素；,,抗肿瘤摘要：带有烯二炔结构发色团的抗肿瘤抗生素力达霉素对肿瘤细胞有极强的杀伤力，是最近几年来发觉的抗肿瘤活性较强的化合物之一，在肿瘤的化学医治方面有良好的应用前景。
本文介绍力达霉素的分子结构与生物合成、化学合成、分子作用机制与抗肿瘤活性、单克隆抗体高效偶联物、组合生物合成等方面研究的最新进展。
关键词：力达霉素；烯二炔类抗生素；抗肿瘤Advances in the research of lidamycin, an enediyne antitumor antibioticMa Di and Hong Bin(Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Medical College, Beijing 100050)ABSTRACT Lidamycin is an enediyne antitumor antibioticwith potent cytotoxicity against varieties of cancer cell lines. It is considered as one of the most effective natural products with antitumor biological activity found in recent years and is expected to have great potential on the chemotherapy of cancers. This article reviews the recent research progress of lidamycin, focusing on its molecular structure, biosynthesis, molecular mechanism of action, antitumor effects, conjugation with monoclonal antibody, as well as the prospective of combinatorial biosynthesis of this class of antibiotics.KEY WORDS Lidamycin; Enediyne antibiotics; Antitumor力达霉素(lidamycin，LDM)是从我国湖北省潜江县土壤分离出的一株放线菌Streptomyces globisporus C1027代谢产物中挑选出的1个新的大分子蛋白类抗肿瘤抗生素。
抗肿瘤抗生素
抗肿瘤抗生素生技基1班罗洋0942043032摘要:抗肿瘤抗生素是由微生物代谢产生的具有抗肿瘤活性的化学物质,其种类繁多,已广泛应用于临床。
近年来，随着对肿瘤发生、发展机制认识的深入，一些结构新颖、作用机制独特的抗肿瘤抗生素不断涌现，这些抗生素抗肿瘤活性强、选择性高、毒性较低，显示出了很好的应用前景。
关键字：抗生素抗肿瘤进展正文：波赛链霉菌合成蒽环类抗肿瘤抗生素研波赛链霉菌是合成柔红霉素、多柔比星、表阿霉素、表柔红霉索、洋红霉素、13-脱氧洋红霉素等多种蒽环类抗肿瘤抗牛素的最重要菌株。
链霉菌是一类革兰阳性菌，具有复杂的形态分化周期，能产生种类繁多的次级代谢产物[1]。
寻找新的抗生素长期以来是国内外学者筛选抗生素的研究热点。
波赛链霉菌隶属链霉菌属，该菌能合成蒽环类抗肿瘤化合物柔红霉素[2]，随继国内外学者以波赛链霉菌为重要的工程菌株，对其活性代谢产物进行了更为深入的研究，并随后分离出柔红霉素多柔比星、表阿霉素、表柔红霉素、洋红霉素、13-脱氧洋红霉素等一系列临床应用十分广泛的蒽环类抗肿瘤抗生素。
波赛链霉菌合成的蒽环类抗生素在对波赛链霉菌产抗生素的研究领域中，有多种抗生素被发现的报道，尤其以蒽环类抗肿瘤抗生素为主。
柔红霉素，柔红霉素，又称道诺霉素、红保霉素、红比霉素、红卫霉素、柔毛霉素、正定霉素等。
多柔比星多柔比星又称亚德里亚霉素，羟基柔红霉素、亚法里亚霉素、羟基红比霉素、14-羟正定霉素、多柔比星等，是柔红霉素在C-14位羟化的衍生产物。
表柔红霉素和表阿霉素，通过基因工程方法对波赛链霉菌改造，合成了表柔红霉素和表阿霉素洋红霉素，波赛链霉菌突变株能合成一种蒽环类抗生素洋红霉素，又称卡柔红霉素，卡米诺霉素等，临床主要用于治疗乳腺癌、胃癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤和恶性淋巴瘤等，对急性白血病也有功效，其疗效好，毒副作用较小。
13-脱氧洋红霉素，从利用生物化学手段诱导的突变体中分离出蒽环类抗生素13-脱氧洋红霉素，能有效抑制p-388鼠科动物白血病，在体外显示出抗菌活性和细胞毒性。
我国抗肿瘤新药力达霉素研发获重大进展
我国抗肿瘤新药力达霉素研发获重大进展经过我国医药科研人员近30年的不懈努力，具有完全自主知识产权的创新一类抗肿瘤新药——力达霉素的研发取得重大进展。
经过我国医药科研人员近30年的不懈努力,具有完全自主知识产权的创新一类抗肿瘤新药——力达霉素的研发取得重大进展。
据介绍,这个新一代抗肿瘤药以其广谱高效、低毒副作用等显著优势,不仅将给众多肿瘤病人送去福音,还使中国站到了世界抗肿瘤药物研发的前沿。
抗肿瘤药品行业将由此迎来“新革命”。
力达霉素是中国医学科学院生物技术研究所从土壤里筛选出的一个新的烯二炔类抗肿瘤抗生素,也是迄今为止所有报道的抗肿瘤活性最强的物质之一。
力达霉素被纳入国家“863”项目后,一批国内顶尖的科研人员组成了“攻关”的强大阵容,研发团队以中国工程院院士甄永苏教授为组长,国家药审专家李电东教授、973专家委员会委员邵荣光博士进行基础研究,科学院院士饶子和教授进行分子结构研究,著名毒理学家李培忠教授进行毒理研究,工程院院士刘昌孝教授进行药代动力学研究,工程院院士孙燕教授负责临床研究。
公开报道显示,按克隆生存测定的50％抑制浓度进行比较,力达霉素对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用,比阿霉素、甲氨碟呤、顺铂等强6-7个数量级。
力达霉素抗肿瘤的活性强。
检测放射性核素标记胸苷的掺入结果表明,力达霉素加入3-5分钟即显示抑制作用,而浓度高10000倍的阿霉素和丝裂霉素须30-60分钟才能显示抑制作用。
动物实验表明,力达霉素对小鼠移植性肿瘤,包括实体瘤和白血病均有显著抑制作用。
力达霉素单次静脉给药即可显示较强疗效,按等毒性剂量进行比较,力达霉素对小鼠结肠癌26的抑制率明显高于阿霉素与丝裂霉素;力达霉素对移植于裸鼠的人体肝癌、结肠癌均有显著疗效。
除了表现出广谱、高效抑制肿瘤的作用,力达霉素还表现出优越的低毒性、低副作用特性。
在临床前的试验中,实验动物没有产生诸如脱发、脏器毒性病变等其它抗肿瘤药物常见的不良反应,对各系统无影响。
烯二炔类抗肿瘤抗生素全合成研究V.通过分子内的偶联反应合成十元环状烯二炔
Ｉ Ｌ （ ｉ． ）形 成芳 二 自由基 ， Ｖ）６ Ｆｇ １ ， ］ 自由基 再从 肿瘤 细胞 Ｄ ＮＡ 糖 磷 脂 骨 架上 夺 取 氢原 子 ， 起肿 瘤 细 胞 Ｄ 引 ＮＡ 断 裂 ， 而杀死 肿 瘤细胞 。 从 鉴 于该 类抗 生 素 独 特 的分 子结 构 ， 颖 的作用 机 新 制， 并且 具有很 强 的抗肿 瘤作用 ， 年来 已引起人们 的 近
ＫＥＹ Ｗ ＯＲＤＳ Ｅｎ ｄ ｙ ｅ； Ａｎ ｉ ｍｏ ｎ ｉ ｉ ｔ ｓ； Ｃｒ ｓ — ｏ ｐ ｉ ｇ； Ｓ ｎ ｈ ｓｓ ｅ ｉｎ ｔ ｕ ｒ ａ ｔｂ ｏ ｉ ｔ ｃ ｏｓｃ ｕ ｌ ｎ ｙ ｔ ｅ ｉ
烯 二 炔 类 抗 生 素 是 近 年 发 现 的 抗 肿 瘤 活 性 物 质Ｌ 。该类 抗 生素 的作用 机制 是 由烯 二 炔单 元 经过 ｌ 叫］
中 圈分 类 号 ： ７ ． Ｒ９ ８ ７ 文献标识码 ： Ａ
Ｓ ｕ ｅ ｎ ｔ ｔ ｌｓ ｎｔ ｓ ｓ ｏ ｎｅ ｙ ｎｔｔ ｍ ｏ ｎｔｂ ｏ ｉ ｓ Ｖ． ｔ ｄｉ ｓ ｏ ｏ ａ ｙ ｈｅ ｉ ｆ ｅ ｄｉ ｎｅ ａ ｉｕ ｒ ａ ｉ ｉ ｔｃ
Ｓ ｎ ｈｅ ｉ ｆｃ ｃ ｏ ｅ ａ １， － ｙ － － ｎ ｋｅｅ ｏ ｉ ｙ ｔ ｓｓ ｏ ｙ ｌ ｄ ｃ － ５ ｄｉ ｎｅ ３ ｅ ｅ ｓ ｌｔ ｎ ｖ ａ
袁 建 勇 郭 慧元 李 卓荣
张致 平
（ 中国医学科学院 中国协和 医科大 学 医 药 生 物 技 术 研 究 所 。 北 京 １ ０ ５ ） ００ ０ 摘 要： 以顺式 １ ２二 氯乙烯 为原料 ， 六步反应 ， 到与芳环骈连 的共 轭环状烯二炔 ， ，－ 经 得 本文首 次以分子 内的偶 联反应作 为环 合反应来合成环状烯二炔 。 关键词 ： 烯 二炔， 抗肿瘤抗生素 ； 偶联 反应， 合成
抗肿瘤钌(Ⅱ)药物的研究进展
第40卷第2期2019 年玉林师范学晚学板（自然科学）JOURNAL OF YULIN NORMAL UNIVERSITYV〇1.40No.2(Natural Science)抗肿瘤钌(II)药物的研究进展□许小芳，杨啟源，廖兰珊，陈振锋*(广西师范大学省部共建药用资源化学与药物分子工程国家重点实验室，广西桂林541004)[摘要]钌(II)化合物具有抗肿瘤选择性并可克服铂类药物的耐药性问题，从而使其成为金属药物研究的热点。
抗肿瘤钌（I I/I I I)药物的研究已取得了重要进展：钌的配合物NAMI-A、KP1019和KP1339已进入临床试验阶段，而D W1/2处于临床前研究阶段。
构象刚性的有机钌(II)配合物DW1/2是一种蛋白激酶抑制剂，这种蛋白激酶抑制剂为抗肿瘤钌(II)化合物的设计提供了新思路。
本文对抗肿瘤钌(II)药物的设计合成、抗肿瘤活性、作用机制和新疗法等进行综述。
[关键词]钌(II)化合物；抗肿瘤药物；新疗法[中图分类号]R730; R979.1 [文献标识码]A[文章编号]1004-4671 (2019) 02-0002-10肿瘤在体内是生长不受控制的异常细胞m。
而癌症是人类死亡的主要原因之一，仅亚洲地区（占世界 人口近60%) 2018年的癌症案例占近全球总数的1/2,而癌症死亡更是超过全球总数的1/21'世界卫生 组织的报告显示：预计每年的癌症病例将从2012年的1400万增加到未来20年的2600万|31。
但目前还无可 有效治愈大多数扩散性肿瘤的药物，因而研发新型活性化疗药物迫在眉睫|4]。
金属药物通过诱导D N A损伤和破坏D N A修复过程来阻止癌细胞分裂并引发癌细胞凋亡|5_'自从以顺铂（cisplatin)为代表的钼类药物应用于临床治疗癌症，金属药物的研究与开发就引起了药物化学家的关 注|8_91。
顺铂是临床上用于治疗多种人类癌症的最常用药物之一，但其严重的副作用限制了其临床应用，而获得性的耐药性也降低了其有效性_。
烯二炔类抗肿瘤抗生素卡利奇霉素的研究进展
Ｃ Ｌ Ｍ是小分子脂 溶性 化合 物 ， 属 于十元 环烯 二 炔类 抗肿
Ｃ Ｌ Ｍ连 接 而 成 的抗 肿 瘤单 抗 偶 联 物 ， 最 早 适 用 于 ≥６ ０岁 、
Ｃ Ｄ ３ ３抗原 阳性 、 首次复发且不适 宜用 细胞毒 药物治疗 的急性 髓样 白血病 （ Ａ ＭＬ ） 患者 ， 还 可用 于治疗 急性 早幼 粒细 胞 白血 病（ Ａ Ｐ Ｌ ） 。该抗体－ Ｃ Ｌ Ｍ￣ ／ 偶联物是通过 酸不稳定 的 ４ ． （ ４ ． 乙
活化及 Ｄ Ｎ Ａ链 的断裂 。Ｃ Ｌ Ｍ 首先 通过 其分 子结 构 中的寡 糖部 分与 Ｄ Ｎ Ａ结 合 ， 使 其药 物 分子 嵌 入 Ｄ Ｎ Ａ双 螺旋 的小沟 中， 经Ｂ ｅ ｒ ｇ ｍａ ｎ环化完成 活化过 程 ， 接着 由双 自由基迅速 夺取
性 白细胞 减少 症 ， 谷草 转氨酶含 量升高 及厌食 、 恶心 。体 外试 验结果显示 ” ， 利妥 昔单 抗 （ 是以 Ｃ Ｄ ２ ０为 靶 向的抗 体 ， 也可
烯二炔类 是迄 今发 现 的活性 最 强 的一类 抗肿 瘤抗 生素 。 目前 已发现并确定 的烯 二炔 类抗 生素有 刺孢 霉素 （ ｃ Ｍ ｉ ｃ ｈ ｅ ａ ｍ ．
ｉ ｃ ｉ ｎ ｓ ， Ｃ Ｌ Ｍ） 、 ｅ ｓ ｐ ｅ ｒ ａ ｍ ｉ ｃ ｉ ｎ ｓ 、 ｄ ｙ ｎ ｅ ｍｉ ｃ ｉ ｎ ｓ 、 新制癌菌素 （ Ｎ Ｓ Ｃ） 、 ｋ ｅ －
用于 Ｂ － Ｎ Ｈ的治疗 ） 对Ｄ ａ ｕ ｄ ｉ 细胞 和 Ｒ ａ ｊ ｉ 细胞 的肿瘤生 长抑制 活性 明显小于 Ｃ ＭＣ － ５ ４， 二者联用则可使肿瘤生长抑制活性相
基于活性和基因从海洋微生物中筛选烯二炔类抗生素
计引物，以期用序列 筛 选 的 方 法 对 我 们 的 微 生 物 菌 种产烯二炔物质的潜力进行评估。
1 材料和方法
1. 1 材料 1. 1. 1 菌 种： 活 性 筛 选 指 示 菌 为 大 肠 杆 菌 （ Escherichia coli） BR513-80。 该 菌 含 有 溶 源 性 λ 噬 菌体，并且通过基因改造将 β-半乳糖苷酶 放 在 λ 噬 菌体 pL 启动子的下游。溶源性 λ 噬菌体在正常情 况下并不会裂解，而 是 会 随 着 大 肠 杆 菌 生 长 一 起 复 制 ，但 是 在 某 些 特 殊 情 况 下 如 ，烯 二 炔 类 抗 生 素 能 引 起大肠杆菌的 DNA 损 伤，引 起 SOS 效 应，使 溶 源 性 λ 噬菌体脱离 溶 源 过 程 而 进 入 裂 解 过 程，从 而 启 动 了 pL 启动子 使 得 β-半 乳 糖 苷 酶 得 以 表 达 （ 图 1 ） 。 通过添加该酶的底 物，检 测 颜 色 或 者 荧 光 变 化 就 可 以判断 β-半乳糖苷酶活性，进 而 判 断 是 否 存 在 烯 二 炔 类 物 质［12 ］。
微生物次生代 谢 产 物 是 药 物 的 重 要 来 源，在 抗 感染和抗肿瘤领域超过 50% 的药物 都 来 源 于 或 者 衍生自 天 然 产 物［1］。 所 以 构 建 一 个 高 质 量 的 微 生 物库及天然产物库是保证筛选成功的前提和关键， 而如何对构建的微生物库以及天然产物库进行质量 评价则 是 摆 在 我 们 面 前 的 重 要 问 题［2］。 目 前 的 质 量 评 价 方 式 主 要 是 对 代 谢 产 物 的 多 样 性 ，如 分 子 量 ， 化学结构等的多样 性，以 及 代 谢 产 物 的 丰 度 进 行 评 估 ，然 而 却 无 法 反 映 活 性 化 合 物 出 现 的 几 率 ，因 此 对 我们构建的海洋微生物天然产物库进行活性筛选可 以反映我们天然产物库的质量。
烯二炔类抗肿瘤抗生素的研究进展
烯二炔类抗肿瘤抗生素的研究进展钱璟【摘要】烯二炔类抗生素是一种有着全新结构的高效抗肿瘤抗生素,本文对其抗肿瘤活性、作用机制、代表性药物力达霉素以及免疫偶联物的研发等方面的研究近况进行了阐述.【期刊名称】《中国现代药物应用》【年(卷),期】2012(006)022【总页数】2页(P124-125)【关键词】烯二炔类;抗生素;抗肿瘤【作者】钱璟【作者单位】310004,浙江省食品药品检验所【正文语种】中文烯二炔类抗肿瘤抗生素分子结构特殊，作用机制新颖，被认为是迄今为止抗肿瘤活性最强的一类抗生素。
目前已发现的烯二炔类抗生素有Calicheamicins、新制癌菌素(Neocarzinostatin)、Dynemicins、Esperamicins、Kedarcin 和力达霉素等。
烯二炔类抗生素的抗肿瘤疗效显著，其中新制癌菌素对胃癌、白血病和胰腺癌有较好的治疗效果，已经在临床使用;Calicheamicin的单克隆抗体偶联物Mylotarg对复发性急性髓细胞性白血病治疗效果极佳，已于2000年经美国FDA获准上市;力达霉素是我国自主研发的具有强烈活性的烯二炔类抗肿瘤抗生素，目前也已进入临床试验研究。
烯二炔类抗肿瘤抗生素对肿瘤细胞的杀伤作用迅速，并且活性比一般的抗肿瘤药物强得多。
除了新制癌菌素外，烯二炔类抗生素对肿瘤细胞的杀伤作用浓度一般在pg/ml水平［1］。
烯二炔类抗生素的作用机制新颖，它自身并不直接导致DNA的断裂，而是需要经过激活后使其转变成活性游离基中间体，再使DNA脱氧核糖脱氢从而引起DNA 链的断裂。
烯二炔类抗生素与DNA的作用分三步进行:①药物与DNA结合。
②药物激活为活性中间体。
③诱导DNA链脱氢断裂。
烯二炔类抗生素特异性地与DNA的小沟结合，对结合位点有一定选择性，如新制癌菌素主要与富含T和A碱基的双链DNA相结合，而Calicheamicin则主要结合于TCCT位点。
力达霉素(LDM)是中国医学科学院医药生物技术研究所研发的，其抗肿瘤活性非常强，经IC50(半数抑制浓度)比较发现，LDM比阿霉素(ADR)和丝裂霉素(MMC)等常用抗肿瘤抗生素活性强10000倍以上。
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一．烯二炔类抗肿瘤抗生素
烯二炔类抗肿瘤抗生素是活性最强的抗肿瘤物 质之一 它具有独特的分子结构 新颖的作用机制和 强烈的生物活性［１］ 目前已发现的烯二炔类抗生素 有 Ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎｓ Ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎｓ Ｄｙｎｅｍｉｃｉｎｓ 新制癌菌素 Ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ Ｋｅｄａｒｃｉｄｉｎ 和力 达霉素等 其中新制癌菌素已用于临床 主要用于白 血病 胃癌 胰腺癌等的治疗 Ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ 的单 克隆抗体偶联物 Ｍｙｌｏｔａｒｇ 已于 ２０００ 年经美国 ＦＤＡ 批 准上市 主要用于复发性急性髓细胞性白血病 力达 霉素是我国发现的 正在研发的 活性强烈的大分子 类抗肿瘤抗生素 目前正在进行临床试验研究 烯二 炔类抗肿瘤抗生素对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用 且作用非常迅速 活性比一般的抗肿瘤药物强得多 除新制癌菌素外 ｍ ｇ ／ ｍ Ｌ 水平 它们对肿瘤细胞的 半数杀伤浓度在 ｐｇ／ｍＬ 水平 比阿霉素强 １ ０００ 倍以 上 体内对一些小鼠移植性肿瘤如白血病 Ｐ ３ ８ ８ 黑 色素瘤 Ｂ１６ 等有显著的疗效
力达霉素的作用机制独特 导致形成 Ｄ Ｎ Ａ 单链或双链断裂数 目之比为 １ １ 而且导致形成较 多的双链断裂 研究结果表明力 达霉素发色团与 Ｄ Ｎ Ａ 双螺旋的小 沟相互作用 从而直接造成双链 断裂 这种断裂位点具有核苷酸 序列特异性 特别是 Ｇ Ｔ Ｔ Ａ Ｃ ／ ＡＴＴＡＣ 力达霉素能诱导肿瘤细胞 的凋亡 如诱导白血病 ＨＬ－６０ 细胞 的凋亡 ＤＮＡ 优先断裂在核小体的 连接线上 力达霉素还可促进 ＴＲＩＰ ＴＲＡＦ３ ＤＲ４ ＭＣＨ６ ＭＣＨ４ ＡＰＯ－ ３ ＤＲ５ ＡＴＳＬＬ ＳＴＡＴ１ 等基因的表 达 抑制 ｒｈｏｃ 的表达 提示力达 霉素可能通过调节 Ｔ Ｎ Ｆ 受体家族 有关的凋亡信号传导通路 诱导 细胞凋亡 力达霉素对肿瘤侵袭 相关基因有明显的作用 Ｎｏｒｔｈｅｒｎ
三．烯二炔类免疫偶联物
近年来 单克隆抗体导向治 疗药物的研发取得了重大进展 美国 Ｆ Ｄ Ａ 已经批准上市了许多单 抗治疗药物 但单抗药物也存在 着一些问题 其中之一是单抗药 物在体内实际到达肿瘤细胞的药 物量有限 为取得良好效果 单抗 药物需要高效化 研究高效 弹 头 药物 即利用高效 弹头 药 物制备单抗偶联物 仅有微量的 偶联物到达靶部位即可杀伤肿 瘤细胞 烯二炔类抗生素对肿 瘤细胞有很强的杀伤作用 可 作为高效 弹头 药物
力达霉素与完整单抗连接 其偶联物 对移植于裸鼠的人肝癌 胃癌等均有显著 疗效 抗 型胶原酶单链抗体与力达霉素 的基因工程融合蛋白不仅能够与抗原 型 胶原酶和多种肿瘤细胞特异性结合 还能 够抑制肿瘤细胞对 型胶原酶的分泌活性 和肿瘤侵袭转移 该基因工程融合蛋白对 体外培养的肿瘤细胞具有强烈的杀伤作用 并能显著抑制 ｂＦＧＦ 刺激的鸡胚尿囊膜新生
万方数据
万方数据
ｓ
特别策划
ＰＥＣＩＡＬ ＲＥＰＯＲＴ
恶性肿瘤是威胁人类健康 危及生命的重大 疾病之一 在一些发达国家 肿瘤引起的死亡已 占死因的第一位 并因此投入了大量的人力和物 力 开展肿瘤治疗药物的研究与开发 多年来 我 国的肿瘤治疗药物研究一直是国家的重点药物研 究项目之一 研究者不断寻找新的抗肿瘤物质 希望发现特异性较好 抗肿瘤活性强 有新作用 机制以及对抗药性肿瘤有效的药物 其中烯二炔 类化合物是非常有特色 很有发展前景的新型抗 癌药物
二．抗癌新药力达霉素
力达霉素 原名 Ｃ－１０２７ 是 中国医学科学院医药生物技术研 究所利用本单位建立的抗肿瘤药 物筛选方法 精原细胞法 经过 筛选大量的发酵液样品发现的 力达霉素产生菌是从我国湖北省 潜江县的土壤中分离得到的 定 名为 Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｌｏｂｉｓｐｏｒｕｓ Ｃ－１０２７ 研究确定 力达霉素是 由一个发色团和一个酸性蛋白构 成的新化合物 发色团含有一个 九元环烯二炔核心结构 分子量 为 ８４３ Ｄａ 蛋白部分由 １１０ 个氨 基酸组成 分子量为 １０ ５０６ Ｄａ 力达霉素为浅黄色冷冻干燥品 易溶于水 不溶于有机溶剂 如 甲醇 丙酮等 对紫外光和热较 敏感
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特别策划
ＰＥＣＩＡＬ ＲＥＰＯＲＴ
于肿瘤治疗的单抗导向药物 它是抗肿瘤 抗生素 Ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ 与抗 ＣＤ３３ 单抗的偶 联物 Ｍｙｌｏｔａｒｇ 主要用于治疗老年人的复 发性急性髓细胞白血病 Ａ Ｍ Ｌ 在临床前 研究中 Ｍｙｌｏｔａｒｇ 可以杀伤 ＣＤ３３ 表达阳性 的人白血病细胞株 Ｈ Ｌ － ６ ０ 同时也能抑制 其裸鼠移植瘤的生长 临床试验表明 Ｍｙｌｏｔａｒｇ 对于 ＡＭＬ 具有一定的疗效 在 １４０ 多例首次复发的病人中取得了 ３ ０ ％ 的总有 效率 其中 １６％ 完全显效 １３％ 部分显效 在年龄分组中 小于 ６０ 岁组的总有效率略 好于大于 ６０ 岁组 临床数据表明 对于多 数大于 ６０ 岁的 ＡＭＬ 复发病例 由于现行的 化疗药物毒性较大 不适宜于应用 因而 可以采用 Ｍｙｌｏｔａｒｇ 进行治疗
力达霉素对肿瘤细胞有强烈 的杀伤作用 按克隆生存测定的 ＩＣ５０ ５０％ 克隆抑制浓度 进行比 较 力达霉素的作用比阿霉素 ＭＴＸ 顺铂等强 ６ ７ 个数量级［５， ６］ 力达霉素对肿瘤细胞的作用很快
检测放射性核素标记胸苷的掺入结 果表明 力达霉素加入 ３ ５ 分钟即 显示抑制作用 而浓度高 １０ ０００ 倍 按克分子浓度比较 的阿霉素和 丝裂霉素须待 ３０ ６０ 分钟才能显 示抑制作用 动物试验表明 力达 霉素对小鼠移植性肿瘤包括实体 瘤 肉瘤 １８０ 黑色素瘤 ＨＰ 结肠 癌 ２６ 等 和白血病 Ｌ１２１０ Ｐ３８８ 等 均有显著抑制作用 力达霉素 单次静脉给药即可显示较高疗效 按等毒性剂量进行比较 力达霉 素对小鼠结肠癌 ２ ６ 的抑制率明显 高于表阿霉素与丝裂霉素 力达 霉素对移植于裸鼠的人体肝癌 结肠癌均有显著疗效 前期的研究 结果显示 小鼠静脉给药 对肝癌 ２２ 力达霉素的 ＩＤ５０ ５０％ 抑瘤率 为 ０．００９ ５ ｍｇ／ｋｇ 对移植于裸鼠 的人 ＰＧ 肺癌 力达霉素的 ＩＤ５０ 为 ０．０１７ ３ ｍｇ／ｋｇ ＬＤ５０ ５０％ 致死 量 为 ０．２ ｍｇ／ｋｇ 具有一定的安 全范围
Ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ 是高效 弹 头 药物 对癌细胞的杀伤作用比 阿霉素强 １ ０ ０ ０ 倍 Ｃ ａ ｌ ｉ ｃ ｈ ｅ － ａｍｉｃｉｎ 与单抗连接后 偶联物对 移植于裸鼠的人乳腺癌 骨髓瘤 和卵巢癌等有显著的疗效 Ｍｙｌｏｔａｒｇ 是第一个被 ＦＤＡ 批准用
万方数据
7 中国处方药 ２００６．１２．Ｎｏ．５７
血管的生成 在可耐受剂量范围内 对小鼠移植性肝癌的抑制 率为 ９５．６％ 显著强于力达霉素的抑瘤率 强化融合蛋白是一 种兼具抑制血管生成作用和肿瘤细胞杀伤活性 而且动物体内 试验疗效显著的高效小型化导向药物 力达霉素单抗偶联物可 能成为一种小型高效的抗体导向药物
四．烯二炔类合成化合物
自烯二炔抗肿瘤抗生素发现以来 单一合成烯二炔化合物 和它们的 Ｂ ｅ ｒ ｇ ｍ ａ ｎ 环化反应研究获得了显著的进展［ ４ ］ Ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎｓ 的烯二炔核心结构是环十元 －１，５－ 二炔 －３－ 烯 在 １９８８ 年首次被 Ｎｉｃｏｌａｏｕ 合成 该十元单环烯二炔化合 物可以形成双自由基 后者从 ＤＮＡ 上吸取氢原子形成芳香化产 物 进一步形成的 Ｄ Ｎ Ａ 自由基导致链的断裂 见图 该合成 的烯二炔化合物对 Ｍ ｏ ｌ ｔ － ４ 白血病细胞有很强的细胞毒性［５］ Ｄ ａ ｉ 等成功发展了烯二炔类化合物的合成方法 三种合成方法 包括分子内锂乙炔化物加成到乙醛 分子内 Ｎｏｚａｋｉ－Ｈｉｙａｍａ－ Ｋｉｓｈｉ 反应 以及分子内 Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ 交叉偶联 用于烯二炔 先导物 Ｅ －３－ 酰氧基 －４－ 芳香亚甲基 环十 －１，５－ 二炔 在催化剂存在下 后者转化为十元环烯二炔化合物 合成的烯 二炔类化合物对超螺旋 ＤＮＡ 有强烈的断裂作用 对白血病 Ｐ３８８ 细胞有明显的细胞毒作用
烯二炔类抗肿瘤抗生素所以有强烈的抗肿瘤活 性 与其独特的分子结构有紧密的关系 烯二炔是该 类抗生素共有的结构部分 它是裂解 Ｄ Ｎ Ａ 的活性中 心 而其它结构部分不尽相同 各自发挥功能 烯二 炔类抗生素可以分成两种类型 九元环烯二炔类 如 新制癌菌素 Ｋｅｄａｒｃｉｄｉｎ Ｍａｄｕｒｏｐｅｐｔｉｎ 和力达霉 素 十元环烯二炔类 Ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎｓ Ｅｓｐｅｒ－ ａｍｉｃｉｎ Ｄｙｎｅｍｉｃｉｎｓ Ｎａｍｅｎａｍｉｃｉｎ 和新近发现的 Ｓｈｉｓｈｉｊｉｍｉｃｉｎ 九元环烯二炔抗生素都由一个蛋 白质和一个含九元环烯二炔的发色团以非共价健结 合而成 抗肿瘤活性部分是发色团 蛋白质没有抗肿 瘤活性 但具有稳定和保护发色团活性的作用 九元 环烯二炔类抗生素唯一的例外是 １ ９ ９ ８ 年发现的 Ｎ１９９９Ａ２ 它可以不依赖于辅基蛋白而以发色团的形 式单独存在 十元环烯二炔抗生素没有蛋白质部分 稳定性比九元环烯二炔类好 烯二炔是该类抗生素 保持高活力的必须结构部分 当烯二炔芳构化后活 力就会大幅度下降
烯二炔类抗生素的作用机制独特 不直接引起
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中国处Байду номын сангаас药 ２００６．１２．Ｎｏ．５７
万方数据
肿瘤药物研发
ＤＮＡ 的断裂 它需要有一个激活过 程 使其分子结构转变成活性游 离基中间体 再夺取 ＤＮＡ 脱氧核糖 上的氢 引起 ＤＮＡ 链的断裂 烯二 炔类抗生素与 Ｄ Ｎ Ａ 的作用过程有 三步 药物与 ＤＮＡ 的结合 药物的 活化 和诱导 ＤＮＡ 链的断裂 烯二 炔类抗生素与 Ｄ Ｎ Ａ 的结合具有一 定的特异性 主要结合在 ＤＮＡ 的小 沟 结合位点也有选择性 如新 制癌菌素主要结合于富含 Ｔ 和 Ａ 碱 基的双链 ＤＮＡ Ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ 和 Ｋｅｄａｒｃｉｄｉｎ 主要结合在 ＴＣＣＴ 位 点 力达霉素对 Ｇ Ｔ Ｔ Ａ Ｔ 有选择性 作用
研究显示 Ｂ 细胞淋巴瘤小鼠给予 ＣＭＣ－ ５４４ 至 １５ 天 寿命延长到 １００ 天以上 可 以认为基本痊愈 单次给予 ＣＭＣ－５４４ 可以 有效地延迟 Ｂ 细胞淋巴瘤引起的小鼠后肢 瘫痪 相反 抗体 ＣＭＡ－６７６ 或非偶联 Ｇ５／４４ 没有效应 组织病理学分析显示 对照组 可见 Ｂ 细胞淋巴瘤的脑 脊髓 骨髓和肾 组织渗透 而 ＣＭＣ－５４４ 处理组未见 Ｂ 细胞 淋巴瘤的组织渗透［２］ 体外结果显示 ＣＭＣ－ ５４４ 与 Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ 联合应用肿瘤生长抑制 活性相加 在非最适宜的剂量条件下 ＣＭＣ－５４４ 和 Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ 单独应用可以部分 抑制异种移植性 Ｂ Ｃ Ｌ 肿瘤生长 但联合应 用可以使生长抑制作用大于 ９ ０ ％ ６ ０ ％ 的 ＣＭＣ－５４４ 处理小鼠和 ２０％ 的 Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ 处理 小鼠可以存活 １２５ 天 然而 ９０％ 的 ＣＭＣ－５４４ 和 Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ 处理小鼠存活率长于 １２５ 天 研究结果为 ＣＭＣ－５４４ 和 Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ 在临床上 的联合应用提供了良好的实验基础［ ３ ］