头孢菌素有关物质研究-抗生素质量控制
酶法合成7—ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展
酶法合成7—ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展作者：王俏来源：《中国科技博览》2015年第04期[摘要]在当前的抗生素药物市场中，头孢是一类较为常见的药物，应用范围也十分广泛。
为了能够提高头孢菌素类抗生素生产效益，人们也在不断的研发新的生产工艺。
最初的头孢类抗生素制备工艺主要是化学合成法，近些年，酶法合成工艺的应用也越来越广泛，已经逐渐成为主流的制备工艺。
现本文通过详细分析酶法合成7-ACA的工艺方法，来探究酶法合成工艺在不同头孢菌素类抗生素制备中的应用。
[关键词]酶法；7-ACA；头孢菌素类；抗生素；制备工艺中图分类号：P314 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）04-0348-01与传统的化学合成方法相比，采用酶法合成头孢类抗生素药物更为高效环保。
这是因为在酶法制备的过程中，无需使用有毒试剂，也减少了各种有毒废液的排放，并且其工艺操作更加简单，能够极大的提高生产效率。
事实上，酶法自从上世纪70年代起就已经开始被应用在抗生素药物制备中，但最初并未得到大规模的推广应用。
近些年，酶法合成工艺逐渐备受人们的重视，并逐渐开始进行大规模工业生产，成为未来头孢类抗生素工业生产的主要工艺方法。
而7-ACA作为头孢类抗生素的母核，在其生产合成过程中发挥了非常重要的作用，具有典型的代表意义，因此本文决定通过探析酶法合成7-ACA的工艺，来探讨其在头孢类抗生素生产中的研究进展。
1、酶法合成7-ACA的工艺分析7-ACA，即7-氨基头孢烷酸，是头孢菌素类抗生素的关键中间体，在其合成工艺中占有关键地位。
其合成工艺主要有化学合成法与酶法合成法两种。
其中前者的工业应用较为成熟，但是其合成的周期过长，反应步骤较多，且会产生污染环境的三废，而后者则不会出现这些问题，酶法合成不但周期短，反应温和，更重要是其不会产生污染物，在当前各行业都在提倡环保节能的社会发展形势下，酶法合成无疑更符合持续发展的要求。
目前酶法合成头孢菌素类抗生素可以采用两步酶法制备工艺，也可以采用一步酶法制备工艺。
头孢菌素的药理作用与机制
头孢菌素的药理作用与机制头孢菌素是一类广泛应用于临床的抗生素，属于β-内酰胺类抗生素，具有广谱抗菌活性。
它的药理作用与机制主要包括以下几个方面：1. 细菌细胞壁的抑制作用：头孢菌素通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥抗菌作用。
它能够抑制细菌的横向连接酶（transpeptidase），阻断细菌细胞壁的合成，导致细菌细胞壁的脆弱性增加，最终导致细菌死亡。
头孢菌素对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较好的抗菌活性。
2. β-内酰胺酶的抑制作用：β-内酰胺酶是一类能够降解β-内酰胺类抗生素的酶，它能够使细菌对抗生素产生耐药性。
头孢菌素能够抑制β-内酰胺酶的活性，从而提高抗菌药物的疗效。
3. 免疫调节作用：头孢菌素还具有一定的免疫调节作用。
研究表明，头孢菌素能够增强机体的免疫功能，促进巨噬细胞的活性化，增加中性粒细胞的吞噬能力，提高机体抗菌能力。
4. 药代动力学特点：头孢菌素的药代动力学特点对其临床应用具有一定的指导意义。
头孢菌素在体内的半衰期较短，需要多次给药才能维持有效血药浓度。
此外，头孢菌素主要通过肾脏排泄，肾功能不全的患者需要调整剂量，以避免药物在体内蓄积。
5. 药物相互作用：头孢菌素与其他药物之间可能存在相互作用。
例如，头孢菌素与氨基糖苷类抗生素联合使用时，可以相互增强抗菌作用。
然而，头孢菌素与某些药物如氨苄西林、红霉素等同时使用时，可能会发生药物相互作用，影响药物的疗效。
总之，头孢菌素作为一类广谱抗生素，在临床上应用广泛。
其药理作用与机制主要包括抑制细菌细胞壁的合成、抑制β-内酰胺酶的活性、免疫调节作用等。
了解头孢菌素的药理作用与机制，有助于合理应用该类药物，提高治疗效果，减少药物耐药性的产生。
同时，临床医生在使用头孢菌素时，还需注意药物的药代动力学特点和可能的药物相互作用，以确保治疗的安全性和有效性。
抗生素质量分析研究和质量标准的制定
抗生素分类和研发策略
根据化学结构（目前较好的分类方法）
• ß-内酰胺－头孢菌素类
第一代： 头孢乙氰(Cefacetril) 头孢氨苄(Cefalexin) 头孢噻吩(Cefalotin) 头孢拉定(Cefradine) 头孢噻啶(Cefalordiine) 头孢羟氨苄(Cefadroxil) 头孢唑啉(Cefazolin) 头孢去甲唑啉(Ceftezole) 头孢吡啉(Cefapirin)
核糖霉素（Ribostamycin）
抗生素分类和研发策略
分类 根据化学结构（目前较好的分类方法）
• 大环内酯类
14元大环内酯
红霉素（Erythromycin）
依托红霉素（Erythromycin estolate）
地红霉素（ Dirithromycin ） 克拉霉素（Clarithromycin） 罗红霉素（Roxithromycin）
0 0%
峰高随含水量的变化曲线
10%
20%
30%
溶剂含水量（%）
变构1峰高 变构2峰高 主峰峰高
2000 1500 1000
500 0 0
放置时间对变构的影响
50
100
时间（分钟）
变构1峰高 变构2峰高 主峰峰高
乙腈溶解样品的HPLC图谱 乙腈-水溶解样品的HPLC图谱
抗生素质量研究热点
3. 异构体
抗生素质量研究热点
1. 结构确证：强调水合物和盐
• 方法 ➢ 核对生产工艺 ➢ 是否有单晶x-射线衍射结果 ➢ 单晶与粉末x-射线衍射结果是否一致 ➢ 利用TG、DSC综合判断水分的结合形式 ➢ 测定药品碱/酸基与成盐反离子的比例
抗生素质量研究热点
2. 晶型
兽用头孢菌素类抗生素研究进展
兽用头孢菌素类抗生素研究进展李梅;孙灵灵;袁宗辉;黄玲利【摘要】头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强等特点,在人类医学领域应用十分广泛.在兽医临床中,由于药物种类较少及不规范使用而易使细菌产生交叉耐药性,头孢菌素的应用受到一定程度的限制.文章围绕兽用头孢菌素的发展历程、作用机制、药物代谢动力学与安全性等方面,总结了畜禽专用头孢菌素主要种类、抗菌活性及其在动物体内的药动学参数,比较了兽用头孢菌素的抗菌活性,以及其对敏感菌感染疾病的治疗效果.同时概述了头孢菌素类抗生素耐药性产生机制与耐药现状,并分析比较了各国在此类药物耐药性控制中采取的举措.通过对兽用头孢菌素类抗生素的发展及临床应用进行综述,有利于促进头孢菌素在兽医临床中的科学规范使用.【期刊名称】《中国畜牧兽医》【年(卷),期】2018(045)007【总页数】12页(P1978-1989)【关键词】兽用头孢菌素;药效学;药物代谢动力学;不良反应;耐药性【作者】李梅;孙灵灵;袁宗辉;黄玲利【作者单位】华中农业大学动物医学院,国家兽药残留基准实验室,武汉430070;华中农业大学动物医学院,国家兽药残留基准实验室,武汉430070;华中农业大学动物医学院,国家兽药残留基准实验室,武汉430070;华中农业大学动物医学院,国家兽药残留基准实验室,武汉430070【正文语种】中文【中图分类】S859.79+6头孢菌素类药物的研发始于20世纪40年代。
研究人员从冠头孢霉菌中分离得到一种抗菌成分，即头孢菌素C，并发现其对多种革兰氏阳性菌和阴性菌均具有抗菌活性，同时还可防止葡萄球菌β-内酰胺酶的降解，引起人们广泛关注。
1962年，美国礼来公司通过化学裂解方法由头孢菌素C制得头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸(7-aminocephalosporanic acid，7-ACA)(图1)后，头孢菌素类药物得以迅速发展，同时半合成头孢菌素也成为研究的热点。
迄今为止，头孢菌素家族成员已有50余种，约占抗生素药物种类的50%[1-2]。
酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展
史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：/item.htm?id=9176907081 酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展芮菊1张体磊2山东鲁抗医药股份有限公司，山东济宁272100摘要头孢菌素类抗生素在制药工业中占据重要的地位，相关产品的酶法合成备受关注；酶法合成β-内酰胺类抗生素显著提高了合成效率，减少了三废排放。
综述了近年来酶法合成7-氨基头孢烷酸（7-ACA）、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定的合成方法。
关键词头孢菌素；酶法合成；7-ACAProgress in enzymatic synthesis of 7-ACA and cephalosporinsRui Ju1Zhang Ti-Lei 2Abstract Cephalosporins antibiotics played an important role in pharmaceutical industry. Enzymaticsynthesis β-lactam antibiotics could decline the generation of waste and the cost of production remarkably. This review focuses on the recent progresses of enzymatic semi-synthesis of 7-ACA、c efazolin、cefalexin and cefradine. Keywords cephalosporin; enzymatic synthesis; 7-ACA酶法合成技术始于20 世纪60 年代末70 年代初, 经过30 多年的发展,目前酶缩合反应技术、产品分离以及固定化酶技术等方面取得很大的发展, 配套技术日益完善, 具备了大规模工业化生产的条件, 全球著名的ß-内酰胺抗生素生产厂家如荷兰DSM 公司已有酶法合成的商品头孢氨苄、阿莫西林等产品面世。
酶法合成头孢菌素类抗生素的研究进展
生物制药与研究2018·03162Chenmical Intermediate当代化工研究酶法合成头孢菌素类抗生素的研究进展＊王立强 赵石秀（华北制药河北华民药业有限责任公司 河北 052165）摘要：头孢菌素抗生素是一种抗菌活性强、疗效高的抗生素。
生产过程中常用化学法和酶法来制取，但是化学法对环境污染严重，对反应条件比较苛刻，因此，酶法成为生产的必然趋势。
酶法合成比化学法合成显示出更先进的科学技术与广泛应用，因此人类社会越来越看重用酶法去制造头孢菌素类抗生素。
酶法合成的基本研究方法为平衡与动力学两个方面的操控，依靠新科技和与之相关的多种方法完备生产过程的基本条件，提高酶的动态活力，使生产过程更加完整连贯，趋于现代化和一体化，不断去革新进步，应用科学技术对抗生素进行生产制造。
本文从不同的定义和视角去探讨酶法合成头孢菌素类抗生素的生产过程。
关键词：头孢菌素；青霉素酰化酶；酶法合成中图分类号：R 文献标识码：AResearch Progress in Enzymatic Method Synthesis of Cephalosporin AntibioticWang Liqiang, Zhao Shixiu(North China Pharmaceutical Hebei Huamin Pharmaceutical CO., LTD., Hebei, 052165)Abstract ：Cephalosporin antibiotic is a kind of antibiotic with strong antibacterial activity and good curative effect. Chemical method andenzymatic method are commonly used to prepare it in the production process, but chemical method has serious environmental pollution and that reaction condition are harsh. Therefore, enzymatic method has become the inevitable trend of production. Enzymatic synthesis is more advanced than chemical synthesis in science and technology and is widely used, so the human society is paying more and more attention to the use of enzymatic method to produce cephalosporin antibiotics. The basic research method of enzymatic synthesis is the control of balance and dynamics, relying on new technology and many related methods, to complete the basic conditions of the production process, improve the dynamic activity of enzyme, make the production process more complete and coherent. Tending to modernization and integration and continuing to innovation and progress, apply the science and technology to the production and manufacture of antibiotics. This paper discusses the production process of cephalosporin antibiotics by enzymatic synthesis from different definitions and perspectives.Key words ：cephalosporin ；penicillin acylase ；enzymatic synthesis头孢菌素内含有β-内酰胺结构，能抑制肽转肽酶催化的转肽反应，使线性高聚物不能交联成网状模型，抑制黏肽的合成，通过阻止生成细胞壁，造成细胞无法存活。
头孢菌素类抗生素相关医院感染的调查研究
中外医疗 200 8 NO. 19 CHI NA F OREI GN MEDI CAL TREATMENT
交流园地
头孢菌素类抗生素相关医院感染的调查研究
杨俐 ( 四川省内江市第一人民医院 四川内江 641000)
【摘要】目的 了解头孢菌素类抗生素治疗患者发生医院感染的情况, 促进抗菌药物的合理使用。方法 对我院2005年 1月至 2006
年12月住院静滴使用了头孢菌素类抗生素的6514例患者进行回顾性研究。结果 我院头孢菌素类抗生素相关医院感染率为2. 75
静脉滴注使用头孢菌素类( 包括第一、二、三、四代头孢菌 素及其与酶抑制剂的联合制剂) 共 15 种, 其中使用第三代头孢菌 素的共 4822 例, 占 74. 02％, 尤以头孢曲松、头孢哌酮和头孢噻 肟为主, 占总例数的 70. 76％。 2. 3 头孢菌素类抗生素相关医院感染原发病及感染部位分布
6514 例病例中预防性用药占 45. 54％, 外科系统使用了头孢 菌素的 4392 例病例中预防性用药占 61. 93％。第三代头孢菌素 类抗生素作为预防性用药也 达到了 31. 95％。 3 讨论 3. 1 医院感染的发生与很多因素密切相关, 如年龄、病情情况、 是否有侵入性操作、住院时间长短等, 抗菌药物的不合理使用也 是医 院感染的危险因素。随着头 孢菌素类抗生素在临床 中的使 用日益广泛, 对其相关医院感染情况的调查可为指导临床合理选 药提供参考 。 3. 2 头孢菌素类是广谱抗菌药物, 当大量或长期使用后, 敏感 菌被杀灭, 不敏感菌和耐药菌增殖, 成为优势菌, 外来菌也可乘机 侵入, 当这类菌 成为致病菌时, 即可引起二重感染。多见于老 年 人、幼儿、衰 弱者及严重疾病体力消 耗显著的患者。本调查中 头孢菌素类抗生素相关医院感染率为 2. 75％, 肿瘤患者因自身免 疫力低下、接受化疗等因素而医院感染率较高, 真菌感染以年龄
了解头孢菌素的化学结构
了解头孢菌素的化学结构头孢菌素是一类广泛应用于临床的抗生素，对于治疗各种细菌感染发挥着重要作用。
要深入理解头孢菌素的药理作用、抗菌活性以及潜在的副作用等方面，对其化学结构的了解是至关重要的。
头孢菌素的基本化学结构主要由四部分组成：β内酰胺环、头孢烯母核、7-氨基头孢烷酸（7-ACA）和侧链。
β内酰胺环是头孢菌素发挥抗菌活性的关键结构。
这个环具有高度的反应性，能够与细菌细胞壁合成过程中关键的酶结合，从而抑制细菌细胞壁的合成，导致细菌无法维持正常的形态和功能，最终死亡。
头孢烯母核则是整个分子的核心骨架。
它为分子提供了基本的化学稳定性和空间结构。
其结构中的双键和杂环的存在，影响了分子的化学性质和生物活性。
7-氨基头孢烷酸（7-ACA）在头孢菌素的化学结构中也占有重要地位。
7-ACA 的化学结构决定了头孢菌素的一些基本性质，比如其溶解性、稳定性等。
而侧链的结构则赋予了不同头孢菌素独特的性质。
侧链的变化可以影响头孢菌素的药代动力学特性，如吸收、分布、代谢和排泄；也能改变其抗菌谱，即对不同种类细菌的抗菌能力。
不同代的头孢菌素，其化学结构存在一定的差异。
第一代头孢菌素的侧链通常较为简单，这使得它们对革兰阳性菌具有较好的抗菌活性，但对革兰阴性菌的作用相对较弱。
例如，头孢唑啉的侧链是一个简单的乙酰氨基。
相比之下，第二代头孢菌素的侧链有所变化，增加了一些官能团，使其抗菌谱得到扩展，对革兰阴性菌的活性有所提高。
以头孢呋辛为例，其侧链引入了氨基甲酰氧基和呋喃环。
第三代头孢菌素的侧链则更加复杂，这使得它们对革兰阴性菌，尤其是一些耐药菌，具有更强的抗菌作用。
像头孢曲松，其侧链包含了硫氮杂环。
到了第四代头孢菌素，在保持对革兰阴性菌强大抗菌活性的同时，对革兰阳性菌的活性也有所增强。
这得益于其更加优化的侧链结构。
头孢菌素化学结构的研究对于药物研发具有重要意义。
通过对化学结构的深入理解和改造，可以开发出具有更好疗效、更低副作用的新型头孢菌素类药物。
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发布日期 20071129
栏目 化药药物评价>>化药质量控制
标题 头孢菌素有关物质研究－抗生素质量控制
作者 蒋煜 马磊 张哲峰 张星一
部门
正文内容 审评三部 蒋煜 马磊 张哲峰 张星一
摘要：有关物质是药物质量控制的重要项目。与发达国家相比，国内申请人对头孢菌素有关物质的研究显得比较薄弱。本文对该类抗生素有关物质的产生途径和结构进行了分析，以期引起申请人注意，并进一步重视对该类抗生素有关物质的研究工作，不断提高有关物质研究和控制水平。我们将继续对各具体品种以及各国对该类抗生素有关物质控制的情况进行介绍和分析。 关键词：头孢菌素 有关物质 质量控制 一、概述 β-内酰胺抗生素为一类结构中含四元环内酰胺的抗生素，从结构上进行分类，主要包括青霉素类、头孢类等典型的β-内酰胺和非典型内酰胺如青霉烯、氧头孢、碳头孢、单环内酰胺等。 其中，头孢菌素是该类抗生素中最大的一个分支。自1964年，美国E.Lilly开发成功头孢噻吩以来，四十年间，目前全球已上市了包括第一代到第四代的头孢菌素品种约56种。据日本厚生省统计，日本抗生素市场中头孢菌素占49.34%，口服头孢菌素占口服抗生素的45.2%，注射用头孢菌素占注射用抗生素的53.9%（统计年限不清）。据2004年全国医院用药商情(IMS)统计数据，2004年国内销售的头孢菌素类品种多达36种，销售额达160亿元以上，上亿元的品种有21个，其中十亿 元以上的有五个，而实际未统计在内的销售额远不止于此。 另一方面，头孢菌素目前的申报数量在整个抗生素中也占有相当大的比例。多个厂家申报同一个品种的现象非常普遍。例如，第二代头孢菌素头孢替坦二钠及其制剂即有三十来家申请人。 与目前的临床应用量相比，以及与某些医药研发发达国家相比，目前国内申请人对于头孢菌素的质量研究，特别是有关物质研究，尚存在一定差距。以纳入中国药典的头孢呋辛钠为例，国外对有关物质研究过程非常细致，并且在质量标准中对已知杂质FMA-HACA、反式-CURO、FMA-HACA内酯，以及未明确结构的杂质1、杂质2分别进行了单独控制，在此基础之上对于其他单个杂质以及总杂质进行了单独控制。而国内申请人则研究较为简单，多数参照中国药典列出的色谱条件进行研究，对已知杂质不做分析，在标准中也仅对单个杂质以及总杂质进行质控。 本文拟结合头孢菌素有关物质可能的引入形式、杂质种类，以及控制方法等进行分析，以期申请人进一步重视对有关物质的研究。 二、头孢菌素有关物质的引入途径以及存在形式 与其他合成药物类似，头孢菌素有关物质的引入形式包括：1、在合成过程中引入（由起始原料、中间体引入，副反应引入）；2、在制剂生产以及保存过程中降解产生（水解、聚合，异构）等。需要注意的是，部分有关物质即可能是在合成反应过程中引入，也可能是在保存中降解产生，还有可能在体内分解产生。如：去乙酰头孢噻肟可同时为头孢噻肟的代谢物和降解产物。 2.1 合成过程中引入 2.1.1 起始原料以及中间体因素 图1 7-ACA结构 2.1.1.1 头孢母核 由于合成以及精制不完全的原因，部分起始原料可能混入最终产品中。主要包括：头孢菌素的几种主要起始原料7-ACA、7-ADCA，以及将7-ACA碳3位上的乙酰氧甲基用其他侧链取代得到的一系列高级中间体，如GCLE、7-TMCA、7-TDA等。 2.1.1.2 C-3位和C-7位的侧链 包括用于合成头孢噻肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他美酯等的氨噻肟酸系列中间体，包括氨噻肟酸、AE-活性酯、氨噻肟酸乙酯，去甲氨噻肟酸乙酯等；合成头孢氨苄和头孢羟氨苄的苯甘氨酸以及对羟基苯甘氨酸。研究显示，用于合成头孢哌酮、头孢孟多、头孢替坦、头孢甲肟、头孢替安等的N-甲基硫四唑(MTT)，可能与人血液凝固疾病及戒酒硫样反应有关联。
图2 N-甲基硫四唑(MTT) 对于第一代头孢菌素，如：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛，头孢拉定等，在C-7位侧链引入苄氨基，由后者引入一个新的手性碳原子，苄氨基的纯度直接影响了终产品的纯度。 2..1.1.3 各步反应产生的中间体，由于反应不完全或者精制方法等因素而可能引入最终产品中。 例如：头孢西丁钠，采用7-ACA缩合得到头孢噻吩酸，然后在7-α位引入甲氧基，水解除去保护基后得到头孢西丁。头孢噻吩酸可能混入最终产物中。 2.1.1.4 在起始原料以及中间体生产过程中混入的有关物质，也可能随反应引入最终产品中。如混入7-ADCA中的Δ3异构体可能随反应混入最终产物中。
1：7-ADCA△3异构体；2：7-ADCA△2异构体； 3：头孢氨苄△3异构体；4：头孢氨苄△2异构体 图3 头孢氨苄可能含有的杂质 2.1.2 副反应引入 副反应是引入杂质的一个重要因素。 例如头孢呋辛钠的合成中，可采用氯磺酰异氰酸酯（CSI）对3位羟甲基进行氨甲酰反应。研究显示加入CSI的时间和温度对于7位侧链中肟基构型影响较大，如果滴加时间过程较长，则反式异构体的生成量显著增加。
图4 头孢呋辛钠合成过程中氨甲酰反应 另外，对于部分C-3位含季铵杂环的第三代或第四代头孢菌素，引入季铵杂环的工艺步骤可产生副反应产物△异构体。文献显示终产物中△异构体含量与合成路线以及合成工艺明显相关。例如在合成头孢吡肟的过程中（如下图所示），母环引入N-甲基吡咯烷的反应可以同时生成△3/△2异构体，其中△3异构体的含量与合成路线是先3位取代后7位酰化或先7位酰化后3位取代、以及反应的具体工艺条件如反应溶剂，反应温度等密切相关。
图5 头孢吡肟合成过程中产生△异构体的可能机制 2.2 保存以及制剂生产过程中引入 2.2.1 C-3位水解 在酸性、碱性和中性溶液状态下，C-3位侧链的水解是头孢菌素的主要降解途径之一。在pH 值小于4 时，这类C-3位降解衍生物迅速分子内环化，生成内酯化合物。当C-3位基团为乙烯基时，如头孢地尼、头孢美唑等，也会与C-4位羧基进行分子内环合，形成五元环内酯。其降解的途径如下： 图6 C-3位水解机理 3位侧链上的杂环取代基脱落后可形成两部分有关物质：脱取代基头孢残基以及小分子降解物。 头孢他啶和头孢匹罗，水解分别产生吡啶和2,3-环戊烯吡啶，这些C-3位降解物现已引起越来越多的关注。在头孢他啶质量标准中对吡啶进行了单独控制。 当R2为N-甲基硫四唑(MTT) 基团时，会水解产生MTT，给药后体内也会出现少量MTT 的代谢物，如头孢孟多、头孢替坦、头孢甲肟、头孢哌酮、头孢替安等。如2.1.1.2所述，MTT也是上述头孢菌素的合成起始原料。 当R2为乙酰氧甲基、氨基甲酰或类似结构时，水解均可导致乙酰基氧(硫)键断裂，生成脱乙酰基衍生物，如头孢乙腈、头孢匹林、头孢噻吩、头孢噻肟、头孢来星、头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻呋等，如下图所示。Indelicato等用同位素H218O标记的方法，提出在酸性条件下的C-3位水解断裂，不单单存在乙酰基氧(硫)键断裂，其中，约55%～63%的反应是可逆的烷基-氧键断裂，如上图所示。
图7 头孢呋辛钠的降解过程 2.2.2 开环降解 2.2.2.1 一般水解过程 虽然与青霉素相比，头孢菌素β-内酰胺环中N原子上的未公用电子对与氢化噻嗪环的双键具有共轭体系，增加了稳定性。但是由于其母核上C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团，在固态或者溶液状态下，受酸、碱和酶的催化，容易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进攻使C-3位乙酰氧基带负电离去。导致头孢类药物β-内酰胺环开环而失活，发生降解后可引起pH值的降低。如果C-3位连有强吸电子基团或者C-7位侧链酰胺键连接有供电子基团时，可增强内酰胺环受亲核攻击的敏感性。如果C-7位侧链酰胺键连接有吸电子基团，则反应敏感度降低。
图8 亲核试剂导致β-内酰胺环开环机理
图9 头孢唑林的开环过程以及可能产生的有关物质 2.2.2.2 侧链参与开环降解反应 头孢菌素C-7位碳上R1位酰胺键能够发生断裂。C-7位侧链上含α-氨基的头孢菌素，如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛等能降解生成哌嗪二酮类降解产物。在碱性环境下（pH8），其水解速率是侧链中无α-氨基的10～20倍，提示可能存在分子内氨基亲核反应机制，开环后经分子内环合，产生2,5-哌嗪二酮衍生物． 图10 分子内氨基亲核反应机理 图11 2,5-二酮哌嗪衍生物生成示意图 具有苯甘氨酸侧链结构的头孢菌素，如头孢克洛、氯碳头孢等。在水溶液状态以及固态下，C-7位侧链的氨基攻击C-6位水解后，形成苯基氨基乙酰-乙醛，然后通过复杂的分子内环化、氧化及羟醛缩合形成2-羟基-3-苯基吡嗪衍生物。
图12 头孢克洛降解形成2-羟基-3-苯基吡嗪衍生物途径 另外，头孢菌素开环后，可进一步缩合形成噻唑结构。如头孢克洛，在酸性水溶液中，内酰胺环开环，分子内硫原子可对C-3位C进行跨环攻击，导致C-3位氯原子离去，形成了环硫中间体，再而丢失一个质子生成噻唑结构中间体，最终形成了噻唑衍生物。 图13 头孢克洛降解形成噻唑衍生物途径 2.2.3 侧链的其他降解反应 头孢克洛、头孢哌酮钠在C-7位侧链引入手性碳原子后，可形成R或S异构体，其中S异构体的抗菌活性要远远弱于R异构体，BP在头孢哌酮钠杂质栏中列出了S异构体结构，中国药典在头孢哌酮钠含量测定时采用S异构体对照品进行了系统适用性试验。文献还显示，头孢哌酮常有一未知杂质容易被误为认为是S异构体，但是其UV吸收与S异构体不同，可采用二极管阵列检测器进行鉴别或者控制。 头孢孟多酯钠C-7位侧链为甲酰氧基-2-苯乙酰氨基，在保存过程中可形成脱甲酰氧基物。 2.2.4 △异构化 部分在C-2位羧酸根酯化形成前体药物的口服头孢菌素，如头孢泊肟酯、头孢呋辛酯，头孢克洛，在保存过程中可能发生△异构现象。有文献认为当头孢菌素在C-2位羧基存在吸电子基团时，容易产生△异构现象，该反应受碱催化，在较高的pH值或者高温条件下更容易发生，而当C-2位为羧酸根时，在相同条件下则不会产生△异构化。有研究利用3-酯头孢唑林进一步对异构化的机理和影响条件进行了研究，并探讨了可能的降解途径，如下图所示。另有文献讨论了几种口服头孢菌素前体药物在口服后在体内发生△异构化导致生物利用度降低的现象。另外文献显示对于头孢克洛，除6，7位结构外，△异构体是头孢克洛在固态下的主要降解产物。 关于头孢菌素△异构化产生以及质控的详细情况，可见本文作者于2006年在第