第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类胚胎性肿瘤解读

第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类胚胎性肿瘤解读摘要2021年第5版WHO中枢神经系统肿瘤新分类，将中枢神经系统胚胎性肿瘤（CNS embryonal tumours，CET）分为髓母细胞瘤和其他CET两个亚类；做了髓母细胞瘤分子亚分型，WNT 活化型分为α和β亚型，SHH活化/TP53野生型和TP53突变型分为SHH-1~-4亚型，非WNT/非SHH活化型分为1~8亚型；将其他CET由原先8型整合为6型，并增加或确定了一些新肿瘤类型及原有肿瘤的新分子亚型。

本文对以上变更作简要解读。

正文2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类，首次尝试按分子遗传学特征相似性原则对中枢神经系统肿瘤重新分类，但引入分子分型者仅为胶质瘤和胚胎性肿瘤，远不能满足临床对中枢神经系统肿瘤精准病理诊断的实际需要。

故2021年第5版WHO 中枢神经系统肿瘤新分类（简称第5版分类），纳入大量新分子遗传学和表观遗传学（DNA甲基化谱）诊断指标及更详细的临床和随访数据，据此制定了中枢神经系统肿瘤分类、亚分类、分型、亚分型及分级的新方案，新增了许多肿瘤类型和分子亚型，其中变动最大者仍是胶质瘤和胚胎性肿瘤。

第5版分类将中枢神经系统胚胎性肿瘤（CNS embryonal tumours，CET）分为髓母细胞瘤（medulloblastoma，MB）和其他CET两个亚类，本文将介绍第5版分类CET的主要变更。

一、第5版分类MB的主要变更（一）MB分型和分级及变化概况第5版分类的MB分子分型未变，但按DNA甲基化谱和转录组差异做了MB分子亚分型（表1）；将MB定义为单一组织学分型，将原组织学分型（经典型、促纤维增生/结节型、广泛结节型、大细胞/间变性）降格为亚型，但各组织学亚型的形态学诊断标准及常对应的分子分型未变；不再单列“MB，NOS（无分子信息）”分型；仍将全部MB定为中枢神经系统WHO 4级，但级别改用阿拉伯数字表示。

表1 第5版WHO分类髓母细胞瘤（MB）的分子分型及分子亚型（二）MB各分子分型及亚型的特征与意义1.WNT活化型MB及亚型的特征：该型MB预后最好，均有WNT 通路活化，其活化原因之一CTNNB1基因突变为该型MB特有；该型MB被分为α和β两个分子亚型；WNT-α亚型见于儿童，均呈第6号染色体单体；WNT-β亚型见于年长儿童和年轻成人，常呈第6号染色体二倍体。

2. SHH活化组MB及亚型的特征：该组MB均有基因异常性SHH通路活化，其TP53野生型最常见PTCH1基因异常；TP53野生型及突变型分为SHH-1~-4分子亚型；并确定了各分子亚型的构成比、年龄和性别分布、与组织学分型的对应关系、患者预后及分子遗传学变异特征（表2）。

表2 SHH活化组髓母细胞瘤各分子亚型的人口统计学、临床病理及分子遗传学特征3. 非WNT/非SHH活化型MB及亚型的特征：该型MB分为第3组和第4组，第3组常见MYC基因扩增；第5版分类又将第3组和第4组分为第1~8分子亚型；并确定了各分子亚型的构成比、年龄和性别分布、与组织学分型的对应关系、转移率、患者预后及分子遗传学变异特征；大细胞间变性MB 主要见于第2分子亚型（表3）。

表3 非WNT/非SHH活化型髓母细胞瘤各分子亚型的人口统计学、临床病理及分子遗传学特征4.MB分子亚分型的目的和意义：通过细化原有分子分型的生物学异质性划分MB分子亚型，可更深入认识各MB分子亚型的人口统计学、临床病理及分子遗传学等特征（表2，3）；旨在为MB诊断、预后评估、指导治疗及研发靶向治疗新药和新技术提供更精准客观的参考依据。

（三）MB分型与诊断原则第5版分类按组织学与分子特征相结合原则，制定了MB分子分型整合诊断标准（表4）；采用含分层信息（组织学亚型、分子分型或亚型信息，有无特定基因种系突变）及标明分子检测方法和分级的整合诊断报告，如“MB经典型，WNT 活化型或WNT-α亚型（DNA甲基化分析），中枢神经系统WHO 4级”，为临床提供更精准诊断及最佳预后和疗效预测信息。

表4 髓母细胞瘤（MB）各分子分型的整合诊断标准（四）MB诊断注意事项MB组织学亚型有其独立临床指导价值，第5版分类未列“MB，NOS（无分子信息）”，但对组织学符合MB的小脑或第四脑室病变，如未做或分子检测失败仍可诊断“MB，NOS（无分子信息）”，如分子检测异常与现有MB分子分型均不匹配可诊断“MB，NEC（不能归类）”。

无分子检测条件，下列蛋白表达与否和亚细胞定位的免疫表型有助于区分MB分子分型（表5）。

表5 髓母细胞瘤不同分子分型的免疫表型及基因种系突变异同点比较（五）MB遗传易患性及注意事项少数MB见于遗传性肿瘤易患综合征（特定基因种系突变）。

家族性腺瘤性息肉病1型（APC）可见WNT活化型；Gorlin 综合征（PTCH1、SUFU或PTCH2）及ELP1和GPR161基因种系突变者可见SHH活化/TP53野生型，后者多在SHH-1亚型；Li-Fraumeni综合征（TP53）可见SHH活化/TP53突变型；Fanconi贫血症（BRCA2或PALB2）可罕见非WNT/非SHH活化型；Rubinstein-Taybi综合征（CREBBP）可见SHH-4亚型，偶见第3组MB；Nijmegen断裂综合征（NBS1）可见经典型MB（表5）。

故要详细询问家族史，因SHH活化组频发应直接检测相关基因种系突变（肿瘤细胞+有核血细胞）；为早防早治要确定种系突变者是否共患其他肿瘤，并监测其家系成员。

二、第5版分类其他CET的主要变更（一）其他CET分型和分级及变化概况其他CET各分型的缩写及变更详见图1，由原先8型整合为6型；有多层菊形团的胚胎性肿瘤（ETMR）的C19MC变异型和NOS型及髓上皮瘤均归入ETMR，现分为3个分子亚型；FOXR2基因活化的中枢神经系统神经母细胞瘤（CNB）和中枢神经系统神经节细胞神经母细胞瘤（CGNB）并入新确定的CNB-FOXR2；非典型性畸胎样/横纹肌样肿瘤（AT/RT）新分为3个分子亚型；FOXR2基因未活化CNB和CGNB及CET，NOS 和中枢神经系统有横纹肌样特征的胚胎性肿瘤（CETRF）均并入“CET，NEC/NOS”，并废弃原命名；新增的筛状神经上皮肿瘤和有BCOR基因内部串联重复的中枢神经系统肿瘤暂未定级，CET，NEC/NOS调整为中枢神经系统WHO 3~4级，该组其余肿瘤仍为中枢神经系统WHO 4级（图1）。

注：序号为新旧分类的肿瘤排序；分级为中枢神经系统WHO 分级；●新增暂定分型；*新确定分型；▲新增分型或分子亚型图1 其他中枢神经系统胚胎性肿瘤（CET）新旧WHO 分类比较及第5版分类的主要变更（二）其他CET各分型及亚型的特征与诊断要点1.AT/RT及其分子亚型：（1）AT/RT婴幼儿好发，高度恶性；SMARCB1（编码INI1蛋白）或SMARCA4（编码BRG1蛋白）的双等位基因失活及编码蛋白缺失，为其分子标志；第5版分类按DNA甲基化谱及转录组特征将SMARCB1基因失活AT/RT 分为3个分子亚型。

①AT/RT-TYR（34%）：中位年龄12个月，幕上25%，幕下75%；其SMARCB1基因失活是由含该基因的22q11.2杂合性缺失伴另一等位基因点突变所致；过表达黑色素生成通路（TYR、TYRP、MITF）和BMP通路蛋白及发育相关转录因子（OTX2、PDGFRB、BMP4）。

②AT/RT-SHH （44%）：中位年龄20个月，幕上33%、幕下67%；其SMARCB1基因失活多为复合型杂合性点突变所致；过表达调控神经系统发育的SHH（GLI2、BOC、PTCHD2、PTCH1）和Notch（ASCL1、CBL、HES1、DTX1）通路蛋白及MYCN蛋白。

③AT/RT-MYC（22%）：中位年龄27个月，幕上50%、幕下38%，在脊髓（12%）和成人鞍区者几乎均为该亚型；其SMARCB1基因失活主要因纯合性、大片段丢失；表达MYC基因和HOXC基因簇编码蛋白。

（2）请注意，组织学符合AT/RT者需同时检测有无核INI1或BRG1蛋白缺失；其他肿瘤也可见INI1蛋白缺失和/或相似分子遗传学特征，故组织学特征是AT/RT诊断与鉴别必需指标；分子亚分型靠DNA甲基化谱及参考蛋白表达，意义尚不明确；AT/RT常见于基因种系突变性横纹肌样肿瘤易患综合征（RTPS）1型（SMARCB1）或2型（SMARCA4）。

2. 筛状神经上皮肿瘤（暂定分型）：（1）为第5版分类新增肿瘤类型，暂定为非横纹肌样神经外胚层肿瘤。

中位年龄20个月（10~129个月），男：女=1.5∶1.0，可见于任何脑室附近。

筛状神经上皮肿瘤富含核质比高、核深染、核分裂象易见的幼稚小细胞；其诊断依据为小细胞条索和条带呈筛状排列，细胞密集区可见纤维心及空心菊形团，但无AT/RT 的横纹肌样细胞。

高表达EMA，可表达TYR（酪氨酸酶）、MAP2、突触素、波形蛋白、S-100蛋白、GFAP和广谱细胞角蛋白，Olig2阴性。

含SMARCB1基因的22q丢失是筛状神经上皮肿瘤唯一染色体异常，与另一等位基因点突变或结构异常所致失活共同导致其核不表达INI1蛋白。

（2）筛状神经上皮肿瘤诊断及与所有INI1蛋白缺失肿瘤的鉴别必须结合组织学、免疫表型及分子特征，其不表达Kir7.1可与脉络丛癌鉴别；筛状神经上皮肿瘤的免疫表型、分子遗传学变异及DNA甲基化谱与AT/RT-TYR相似，Ki-67阳性指数5%~35%，但其疗效和预后明显优于AT/RT-TYR，故分级待定；筛状神经上皮肿瘤可见于SMARCB1基因种系突变性RTPS 1型家系。

3. ETMR及其分子亚型：（1）ETMR罕见，高度恶性，几乎均见于婴幼儿颅内脑实质，脊髓偶见；第5版分类ETMR涵盖的原肿瘤类型及新分子亚型详见图1。

（2）C19MC变异亚型（90%）均散发，都有染色体19q13.42上miRNA基因簇（C19MC）扩增或融合，使其编码miRNA过表达；DICER1突变亚型（5%）几乎均为DICER1综合征，系DICER1等位基因1个种系突变，另1个的RNA酶Ⅲb编码区体细胞突变所致，使miRNA加工异常；5% ETMR仅见染色体13上miR-17~92基因簇（C13MC）扩增，是否可定为C13MC变异亚型尚无定论，目前暂列为“ETMR，NEC亚型”。

（3）第5版分类ETMR各分子亚型组织学诊断标准相同，符合下列三者之一即可：富含神经毡和真菊形团的胚胎性肿瘤，室管膜母细胞瘤或髓上皮瘤；ETMR诊断依赖组织学、免疫表型及分子检测，C19MC 和C13MC正常者必须做DICER1基因种系突变检测及家系追踪。

4. CNB-FOXR2：为第5版分类新确定肿瘤，通常见于儿童，几乎均在大脑半球，脑室偶见。