髓母细胞瘤的分子亚型分型
髓母细胞瘤的影像诊断和鉴别诊断
肿瘤多位于大脑半球，边界模糊，瘤周无血管 源性水肿或脑积水。
肿瘤内部的囊变坏死更常见，肿瘤内部可有出 血灶。
增强扫描后不均匀强化，出现柔脑膜播散。
髓母细胞瘤 好发年龄 3-7岁
毛细胞型星形细 室管膜瘤 胞瘤
<9岁
6岁左右
血管母细胞瘤
30-40岁
部位Βιβλιοθήκη 小脑蚓部小脑半球第IV脑室底部
小脑半球
影像学表现
髓母细胞瘤 的影像诊断 与鉴别诊断
儿童后颅窝最常见的原发肿瘤。 本病好发于<15岁儿童，发病高峰为3-7岁。 几乎所有的患者均发生于小脑（94.4%），并 且多数（>75%）起源于小脑蚓部。 若发生于较大儿童或成年人，肿瘤通常偏心生 长，位于一侧小脑半球。 偶可发生于第四脑室（3%）、脑内其他部位。
髓母细胞瘤起源于原始胚胎细胞残余，多发生于后颅 窝小脑蚓部，少数位于小脑半球。
有4个分级亚型，其中以经典亚型最常见，通常表现 为肿瘤细胞核围绕神经元纤维突起成放射状排列，形 成神经母细胞或玫瑰花环，但很少见坏死。
其他不常见亚型：➀促纤维增生型；➁“形成广泛结 节和高级细胞髓母细胞瘤”亚型；➂大细胞髓母细胞 瘤亚型。
WHO良、恶性分级为IV级。
典型髓母细胞瘤CT表现为小脑蚓部高密度， 边界清楚的肿块。
肿块周围有低密度水肿环。 肿瘤内部常可见囊变（59%）和钙化
（22%）。 增强扫描肿块呈不均匀强化。
典型髓母细胞瘤表现为位于小脑蚓部肿块，可 累及第IV脑室，并引起梗阻性脑积水。 T1呈稍低或等信号，而T2信号多变，可呈低、 等或稍高信号。若出现囊变，其内可见长T1长 T2信号影。 肿瘤边界清楚，周围可见水肿环。 DWI呈高信号，ADC呈低信号。 增强扫描后不均匀强化。
小儿髓母细胞瘤综合治疗病例
长春新碱联合方案，或者顺铂，环磷酰胺，长春新碱联合用药 方案。
患者因年纪刚到3岁，家属不同意术后放 Nhomakorabea疗化疗等系统治疗。
术后两个月迅速复发
2014年1月9日（术后两月）患者复查头部CT提示：结 合本院2013-11-14头CT：第四脑室旁可见类圆形高密 度影较前增大。考虑肿瘤复发。
中国医科大学附属盛京医院肿瘤科 蔡炜嵩 张振勇
病例概况
患儿，安*，男，5.5岁 患儿于2013年11月2日（3岁）因“恶心呕吐半月，加
重4天，伴有头痛及走路不稳”来我院急诊。以“第四 脑室占位病变”收入院，在我院第二神经外科行第四 脑室部位肿瘤切除术 术后病理：髓母细胞瘤。
2013-11-04
2015年12月末患儿出现反复进食后呕吐，伴头部不适， 复查头部磁共振显示未见明显疾病进展。
2015-12-31
2015-12-31
2015-12-31
替莫唑胺化疗
2016-01-07、2016-02-04开始行替莫唑胺化疗2周期， 具体：100mg QD po D1-5。后患儿临床症状明显缓解， 2016年3月复查头部磁共振提示病情稳定。
这五个病理亚型的临床意义只是相对而言，不能绝对化， 其准确程度不如分子分型。
髓母细胞瘤有4个分子分型
1、WNT, 2、SHH， 3、第三组（Group3） 4、第四组（Group4）
预后比较好的是WNT型，5年生存率超过90%，而SHH亚 型其次，5年生存率也可达到65-80%，Group3亚型5年生存率为 20-30%，这一 亚型具有很多分子或病理特征。如原癌基因MYC 变异，组织病理LCA型，以及常见转移等。分为两个亚组，C1 和C5，预后差的主要是C1亚组，其特征是伴有MYC的频繁扩增 和临床上明显的肿瘤转移。与Group3相比， Group4的临床特 征学者们还知之甚少，具有临床异质性，目前认为卵泡抑素类 似物5（follistatin-like5，FSTL5）可以作为Group4的一个标记 物。
不同分子亚型髓母细胞瘤的影像表现及预后分析
不同分子亚型髓母细胞瘤的影像表现及预后分析张雨婷;李禄生;梁平;翟瑄;何玲;蔡金华【摘要】目的探讨髓母细胞瘤的分子亚型,分析分子亚型与预后的相关性.方法收集2010-2013年经手术治疗的原发髓母细胞瘤患儿32例,以免疫组化方法检测手术标本中GAB 1和YAP 1蛋白并确定分子亚型.分析不同分子亚型的临床特点、影像表现及生存情况,比较分子亚型与预后的相关性.结果 32例患儿中男21例、女11例,其中SHH型、WNT型和非SHH/WNT型分别为4例、7例和21例.不同分子亚型患儿的年龄、性别、病理分型、髓母细胞瘤发生位置、T 2信号、DWI 信号、强化形式、有无囊变、播散的差异均无统计学意义(P>0.05).SHH型、WNT型和非SHH/WNT型的3年无事件生存率分别为75 %、57.1 %、38.1 %,差异无统计学意义(P>0.05);≤3岁组非SHH/WNT型的3年无事件生存率为80 %,>3岁组为25 %,差异有统计学意义(P=0.047).结论不同分子亚型髓母细胞瘤的预后有SHH型优于WNT型, WNT型优于非SHH/WNT型的趋势;≤3岁非SHH/WNT型的预后好于>3岁者.%Objective To detect molecular subtypes of medulloblastoma, and its correlation with prognosis. Methods Surgically treated 32 cases of primary medulloblastoma from 2010-2013 were collected, the molecular subtypes were determined by immunohistochemical detection of GAB1 and YAP1 protein in the sample. Clinical characteristics, imaging features and survival condition of different molecular subtypes were analyzed. Results Molecular typing of the 32 cases (21 males and 11 females) shows 4 (12.5%) cases of SHH, 7 (21.9%) cases of WNT and 21 (65.6%) cases of non-SHH. There was no significant correlation of molecular subtypes with age, gender and pathologicalclassification. Three-year progression free survival rate in SHH, WNT and non-SHH/WNT subtypes were 75%, 57.1% and 38.1%, respectively. Three-year progression free survival rate was significantly higher in patients under 3 years old group than that in patients over 3 years old group in non SHH/WNT (P=0.047). Conclusions The prognosis of SHH was better than WNT, WNT was better than non-SHH/WNT type, prognosis in patients under 3 years old group of non-SHH/WNT was better than that in patients over 3 years old group.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2018(036)005【总页数】5页(P334-338)【关键词】髓母细胞瘤;分子亚型;3年无事件生存率;儿童【作者】张雨婷;李禄生;梁平;翟瑄;何玲;蔡金华【作者单位】重庆医科大学附属儿童医院放射科儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地儿科学重庆市重点实验室,重庆400014;重庆医科大学附属儿童医院小儿外科国家重点临床专科神经外科,重庆400014;重庆医科大学附属儿童医院小儿外科国家重点临床专科神经外科,重庆400014;重庆医科大学附属儿童医院小儿外科国家重点临床专科神经外科,重庆400014;重庆医科大学附属儿童医院放射科儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地儿科学重庆市重点实验室,重庆 400014;重庆医科大学附属儿童医院放射科儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地儿科学重庆市重点实验室,重庆 400014【正文语种】中文髓母细胞瘤（medulloblastoma，MB）是中枢神经系统恶性程度极高的胶质瘤之一，常发生于儿童，好发于后颅窝，约占儿童颅内肿瘤的20%，占儿童后颅窝肿瘤的40% [1]。
最新：儿童髓母细胞瘤瘤诊疗规范
最新：儿童髓母细胞瘤瘤诊疗规范一、概述髓母细胞瘤（medulloblastoma,MB）是儿童常见的颅内恶性肿瘤，其细胞形态类似胚胎期髓母细胞，故以此命名。
MB约占儿童期中枢神经系统肿瘤的20%，发病率为0.2~0.58/10万人,男性略多于女性。
髓母细胞瘤存在两个发病高峰，分别为3~4岁和8~10岁。
绝大多数髓母细胞瘤为散发病例，不到5%的髓母细胞瘤患儿与家族性遗传性疾病相关，包括家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis,FAP）,痣样基底细胞癌综合征（nevoid basal cell carcinoma syndrome,NBCCS）。
髓母细胞瘤起源于小脑或者脑干，容易发生经脑脊液播散转移。
二、适用范围经肿瘤组织病理学确诊的0-18岁髓母细胞瘤初诊患儿。
三、诊断（一）临床表现。
1.颅高压表现。
约80%髓母细胞瘤发生于第四脑室区域，肿瘤生长可引起第四脑室和中脑导水管受压，导致梗阻性脑积水形成引起颅内压增高，表现为头痛、呕吐、视物模糊，甚至意识改变等。
2.共济失调。
表现为步态异常，走路不稳。
3.其他。
颅神经受压引起的复视，小脑或者脑干受压引起的眩晕，肿瘤压迫延髓可表现为吞咽发呛和锥体束征，脊髓转移病灶可引起截瘫。
（二）脑脊液检查。
大约1/3的髓母细胞瘤患儿在诊断时存在脑脊液播散。
肿瘤细胞学检查阳性脑脊液可伴随着非特异性的蛋白及细胞数增多。
但是脑脊液检查阴性并不意味着不存在肿瘤播散。
绝大多数患儿手术前存在颅高压，腰穿可诱发枕骨大孔疝，无法进行腰穿脑脊液检查。
可以采取术中切除肿瘤前，穿刺抽取脑脊液进行肿瘤细胞学检查。
若在术后行腰穿检查，应该在术后2周后，以避免由于手术操作后造成的假阳性结果。
（三）影像学检查。
1.头部CT检查。
平扫为略高密度影，内部密度不均匀，部分可有肿瘤内部坏死或者囊变，呈现低密度影。
肿瘤边界较为清楚。
增强后肿瘤呈现中等或者明显强化，内部囊性区域无强化。
髓母细胞瘤的分子分型及预后进展
临床 与 实验病理 学杂志 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ２０１８ Ｆｅｂ；３４（２）
·ｌ—２—８ ９：１０ 网络 出版 地 址 ：ｈｔｔｐ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅ ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉＬ／３４．１０７３．Ｒ．２０１８０２０８．０９０９．０１５．ｈｔｍｌ
随着分 子生 物学的发展 ，基 于高通量 的基 因测序 、基 因 表达谱及基 因拷 贝数异 常 的分 析 ，ＷＨＯ（２０１６）中枢神 经 系 统肿瘤分类 将 髓母 细胞 瘤 分 为 ４个 不 同 的亚 群 （Ｗｎｔ型 、 ＳＨＨ型 、３型 、４型 ），每个亚型都有独 特的流行 病学 、分子生 物学及 预后 特征 口 ＇”］。 １．１ ＳＨＨ 亚 型 １．１．１ 基 本特 征 ＳＨＨ 亚组 占所有 髓 母 细 胞 瘤 患者 的 ２８％ ［１ 婴儿和 成年 人 多见 ］，组 织 学分 类 可 以是来 自
髓母细胞瘤分型及治疗综述
髓母细胞瘤分型及治疗综述髓母细胞瘤几乎占所有儿童脑瘤的10%。
这些肿瘤只发生在后窝，并有可能向软脑膜扩散。
治疗包括手术和放射治疗的结合(在3岁的>患者)。
3岁的>患者根据术后残余肿瘤的体积和有无转移分为“标准风险”和“高风险”两类，长期生存率分别约为85%和70%。
结果在婴儿和小于3岁的儿童中较差，除了那些具有MBEN组织学亚型的患者。
髓母细胞瘤的治疗与显著的发病率相关，特别是在年轻的患者。
最近髓母细胞瘤的分子亚分类具有潜在的预后和治疗意义。
未来将分子亚群纳入治疗方案将有希望改善生存结果和治疗后的生活质量。
图示：加拿大SickKids髓母细胞瘤分型髓母细胞瘤分型2010年，国际髓母细胞瘤专家组在波士顿召开会议，就髓母细胞瘤的分子亚群达成共识。
临床上髓母细胞瘤分为四个主要亚型：Wingless（WNT）亚型，Sonic Hedgehog（SHH）亚型，第3亚型和第4亚型；每一亚型内部也存在不同的类型。
SHH亚型是髓母细胞瘤中的一个主要亚型。
每个亚组都有一组独特的人口学和临床特征、遗传学和基因表达。
分子亚群的鉴定比组织病理学或临床分期更准确地预测预后和临床行为。
假设这些不同的髓母细胞瘤亚群来自不同的起源细胞。
这在一定程度上得到了髓母细胞瘤在复发和转移时仍保持其亚群联系的观察结果的支持，这一发现将髓母细胞瘤与其他在复发或转移时分子亚类发生变化的癌症区分开来。
这些分子亚型不同于组织学亚型，尽管国际荟萃分析显示，共有550名髓母细胞瘤患者的7项研究的数据表明，这些分子亚型与组织学亚型有很大的重叠。
在这项荟萃分析中，58例Wnt型肿瘤中97%的肿瘤组织学上是典型的髓母细胞瘤亚型，44例婴儿间质干细胞/结节性髓母细胞瘤中89%属于Shh分子亚型。
有趣的是，Perreault等人最近的一项研究表明，根据肿瘤位置和强化模式，在99例回顾性回顾性髓母细胞瘤病例中，65%的病例可以通过神经影像学正确预测分子亚群。
小儿髓母细胞瘤的科普知识
什么是小儿髓母细胞瘤？
病理类型
髓母细胞瘤分为不同的亚型，包括经典型、去分 化型和大细胞型等。
每种亚型的生长速度和预后不同，临床治疗方案 也有所区别。
什么是小儿髓母细胞瘤？
发病机制
髓母细胞瘤的具体发病机制尚不完全清楚，可能 与遗传因素和环境因素有关。
某些遗传综合症，如李-弗劳美综合征，也可能增 加患病风险。
谁会得小儿髓母细胞瘤？
谁会得小儿髓母细胞瘤？ 高风险人群
小儿髓母细胞瘤主要影响5岁以下的儿童，尤 其是男孩。
家族史和某些遗传疾病可能增加患病风险。
谁会得小儿髓母细胞瘤？ 症状表现
常见症状包括头痛、呕吐、平衡失调和视力 模糊等。
这些症状可能因肿瘤的大小和位置而异。
良好的心理支持有助于儿童的康复和家庭的适应 。
谢谢观看
谁会得小儿髓母细胞瘤？ 早期发现
家长应密切关注儿童的身体变化，Байду номын сангаас时就医 以便早期诊断。
早期发现能显著提高治疗效果和生存率。
何时寻求医疗帮助？
何时寻求医疗帮助？ 症状持续时间
如果儿童出现上述症状持续两周以上，建议尽快 就医。
早期介入有助于更好地管理疾病。
何时寻求医疗帮助？ 就医检查
医生可能会进行影像学检查，如CT或MRI，以确 诊髓母细胞瘤。
小儿髓母细胞瘤科普知识
演讲人：
目录
1. 什么是小儿髓母细胞瘤？ 2. 谁会得小儿髓母细胞瘤？ 3. 何时寻求医疗帮助？ 4. 如何治疗小儿髓母细胞瘤？ 5. 小儿髓母细胞瘤的预后如何？
什么是小儿髓母细胞瘤？
什么是小儿髓母细胞瘤？
定义
小儿髓母细胞瘤是一种常见的儿童脑肿瘤，起源 于小脑的神经胶质细胞。
第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类胚胎性肿瘤解读
第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类胚胎性肿瘤解读摘要2021年第5版WHO中枢神经系统肿瘤新分类，将中枢神经系统胚胎性肿瘤（CNS embryonal tumours，CET）分为髓母细胞瘤和其他CET两个亚类；做了髓母细胞瘤分子亚分型，WNT 活化型分为α和β亚型，SHH活化/TP53野生型和TP53突变型分为SHH-1~-4亚型，非WNT/非SHH活化型分为1~8亚型；将其他CET由原先8型整合为6型，并增加或确定了一些新肿瘤类型及原有肿瘤的新分子亚型。
本文对以上变更作简要解读。
正文2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类，首次尝试按分子遗传学特征相似性原则对中枢神经系统肿瘤重新分类，但引入分子分型者仅为胶质瘤和胚胎性肿瘤，远不能满足临床对中枢神经系统肿瘤精准病理诊断的实际需要。
故2021年第5版WHO 中枢神经系统肿瘤新分类（简称第5版分类），纳入大量新分子遗传学和表观遗传学（DNA甲基化谱）诊断指标及更详细的临床和随访数据，据此制定了中枢神经系统肿瘤分类、亚分类、分型、亚分型及分级的新方案，新增了许多肿瘤类型和分子亚型，其中变动最大者仍是胶质瘤和胚胎性肿瘤。
第5版分类将中枢神经系统胚胎性肿瘤（CNS embryonal tumours，CET）分为髓母细胞瘤（medulloblastoma，MB）和其他CET两个亚类，本文将介绍第5版分类CET的主要变更。
一、第5版分类MB的主要变更（一）MB分型和分级及变化概况第5版分类的MB分子分型未变，但按DNA甲基化谱和转录组差异做了MB分子亚分型（表1）；将MB定义为单一组织学分型，将原组织学分型（经典型、促纤维增生/结节型、广泛结节型、大细胞/间变性）降格为亚型，但各组织学亚型的形态学诊断标准及常对应的分子分型未变；不再单列“MB，NOS（无分子信息）”分型；仍将全部MB定为中枢神经系统WHO 4级，但级别改用阿拉伯数字表示。
表1 第5版WHO分类髓母细胞瘤（MB）的分子分型及分子亚型（二）MB各分子分型及亚型的特征与意义1.WNT活化型MB及亚型的特征：该型MB预后最好，均有WNT 通路活化，其活化原因之一CTNNB1基因突变为该型MB特有；该型MB被分为α和β两个分子亚型；WNT-α亚型见于儿童，均呈第6号染色体单体；WNT-β亚型见于年长儿童和年轻成人，常呈第6号染色体二倍体。
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髓母细胞瘤的分子亚型分型髓母细胞瘤（medulloblastoma）是儿童最常见的恶性脑肿瘤，为主要发生在小脑的原始神经外胚叶肿瘤。
目前的手术治疗结合放化疗的联合治疗策略使患者的总体5年生存率已达到50%以上。
尽管如此，由于大剂量放疗等给患儿带来的智力上的损伤严重影响到患儿及其家庭的生活质量，靶向治疗和个体化治疗已成为髓母细胞瘤研究领域最受关注的方向。
2007年WHO《中枢神经系统肿瘤分类》中髓母细胞瘤与形态学上相似的非典型畸胎瘤样横纹肌样肿瘤和中枢神经系统原始外胚叶肿瘤均属于WHO分类中Ⅳ级的胚胎性肿瘤。
髓母细胞瘤在临床表现方面显示出明显的异质性，这为治疗策略的选择带来了很大的挑战。
除经典型髓母细胞瘤之外，髓母细胞瘤的4种组织学亚型分别为促结缔组织增生/结节型（desmoplastic/nodular medulloblastoma）、弥散结节型（medulloblastomawith extensive nodularity）、间变型（anaplastic medulloblastoma）和大细胞型（largecell medulloblastoma）。
随着分子生物学技术的开展，根据表达谱的不同，髓母细胞瘤进一步被分为不同的分子亚型，各亚型在细胞遗传学、流行病学以及临床预后等方面均表现出截然不同的特点，且与组织学类型存在着错综复杂的关联。
目前公认的髓母细胞瘤的分子亚型主要有4型：Wnt型（Wntsubgroup）、Shh型（Sonic HedgehogSubgroup）、3型（group 3）和4型（group4）。
关于髓母细胞瘤分子分型的进一步深入探讨对于髓母细胞瘤发病机制的研究、临床试验的开展、靶向治疗药物的研发以及临床个体化治疗方案的改进都有重要意义，从而最终达到既提高重症患儿的生存率又改善预后好的患者组的生存质量的目的。
本文即围绕髓母细胞瘤分子亚型的研究进展做一综述。
髓母细胞瘤的分子亚型及其与组织学亚型的相关性（一）Wnt型髓母细胞瘤：目前已知的 Wnt型髓母细胞瘤约占髓母细胞瘤总病例数的11%。
绝大部分Wnt型髓母细胞瘤在组织学上为经典型，也有极少一部分为大细胞型／间变型，发病的男女比例约为1:1，主要发生在5-13 岁的儿童，几乎不出现在婴儿组，约25%的成人髓母细胞瘤为Wnt 型。
Wnt型髓母细胞瘤发生转移的很少，即使转移，也仅发生在儿童。
在４种亚型中，Wnt型预后最好。
型髓母细胞瘤以Wnt信号通路上调为主要特征。
研究表明下菱唇祖细胞( lower rhombic lipprogenitors)从胚胎脑干背部向脑桥灰质核的迁移由于CTNNBI发生突变而被阻断,引起大量细胞的聚集,很有可能就是Wnt型髓母细胞瘤的细胞起源。
目前发现的该亚型可能发生突变的基因包括CSNKB2(编码β-catenin蛋白)、DDX3X和TP53等,其中,DDX3X突变存在于一半的Wnt型髓母细胞瘤和少部分Shh型髓母细胞瘤中,而CTNNB1第3号外显子突变作为鉴别Wnt型髓母细胞瘤的单一标志物最为可靠。
相对于其他亚型,在Wnt信号通路上显示出显者表达差异的基因有WIF1、DKKI和DKK2可以采用DKKI以及β- catenin(特异但不完全敏感)抗体通过免疫组织化学反应用以鉴定Wnt型髓母细胞瘤。
在细胞遗传学水平,第6号染色体单体是该亚型髓母细胞瘤最常见的异常改变。
其可作为儿童Wnt亚型髓母细胞瘤人群的生物学标志物。
由于Wnt型髓母细胞瘤预后最好,因此,建立既特异敏感又适用于目前病理实验室条件的鉴别方法对于Wnt型患者选择改进的治疗方案以减少治疗后遗症有至关重要的临床意义。
（二）Shh型髓母细胞瘤:Shh型髓母细胞瘤约占髓母细胞瘤总病例的28%,是唯一包含了所有髓母细胞瘤组织病理学亚型的一组分子亚型。
婴儿组和成人组中的绝大部分促结缔组织增生型和弥散结节型都有可能仅局限于Shh型髓母细胞瘤。
此亚型中男女比例约为1:1,存在婴儿和成人两个发病高峰期。
Shh型髓母细胞瘤内部很有可能存在基于年龄划分的亚组。
在一项对国际性研究资料的Meta分析中,Shh型髓母细胞瘤的转移主要发生在婴儿和儿童(分别为17%和22%); 而婴儿组的结局明显比儿童组好,这可能与婴儿组中促结缔组织增生型髓母细胞瘤较多相关,因为在这一年龄组中,促结缔组织增生型和弥散结节型是髓母细胞瘤患者预后较好的标志。
Shh型髓母细胞瘤以Shh信号通路异常为主要特征,对math1-Cre/ Ptc小鼠的研究表明,从颗粒细胞前体中敲除PTCH1基因导致Shh信号通路的激活,会促进颗粒细胞前体的增殖,导致髓母细胞瘤的发生。
外颗粒层的颗粒细胞前体很可能就是Shh型髓母细胞瘤的细胞来源。
Shh通路中目前发现突变的基因包括PTCH1、SMO、PICH12、SUFU和GLI2等,出现扩增的基因包括NMYC、YAP1和MIR17/92等,其中,伴有GLI2或NMYC扩增的患者预后较差。
大多数情况下,在Shh型髓母细胞瘤中高表达的MYC家族成员为N-MYC,也有少数高表达C-MYC,极少数的情况下为L-MYC; N-MYC扩增的Shh 型髓母细胞瘤的预后要比NMYC扩增的3型和4型髓母细胞瘤差。
Shh信号通路中有显著差异表达的基因有HHIP、 SFRPI和N-MYC。
此外,在Shh型髓母细胞瘤中Wnt信号通路上的基因发生变异的现象也较多见,并且Shh型和Wnt型髓母细胞瘤都表现出神经元轴突导向相关基因(如NFAT4等)的高表达。
Shh型和Wnt型髓母细胞瘤用filamin A和YAP1的免疫组织化学的方法检测都呈阳性反应,在此基础上应用GAB1抗体则可以进一步将Shh型髓母细胞瘤区分出来;也有研究只利用SFRP1的免疫组织化学直接鉴别Shh型髓母细胞瘤。
在细胞遗传学方面,9q缺失的髓母细胞瘤大部分属于Shh型髓母细胞瘤,还有小部分存在于3型中。
PTCHI1基因就位于9q22上。
此外,9p扩增也经常与9q缺失共同出现在此亚型的髓母细胞瘤中。
有研究显示,3q扩增与10q和14q缺失在Shh型中与预后较差相关联,可以作为独立的预后因素。
由于Shh信号通路上调为Shh型髓母细胞瘤的主要致病机制,目前Shh信号通路抑制剂的研发将使靶向治疗成为可能。
（三）3型髓母细胞瘤:3型髓母细胞瘤约占髓母细胞瘤总病例的27%,是4种亚型中预后最差的一型。
主要的组织学类型为经典型,其次为大细胞型/间变型。
婴儿的大细胞型/间变型髓母细胞瘤全部可归为3型髓母细胞瘤。
发病的男女比例为2:1,主要发生在婴儿,几乎没有成人归入此型。
3型髓母细胞瘤较常发生转移,尤以在婴儿组为著。
目前尚未明确3型和4型髓母细胞瘤中起主要作用的信号通路。
3型髓母细胞瘤的标志基因有C-MYC、FSTL5、PDGFC、TTR、APRR-2、 SLITRK3和PRPH2等。
有研究者利用NPR3抗体可以将3型髓母细胞瘤鉴定出来。
在3型髓母细胞瘤中可能发生突变的基因有GPS2、SMARCA4、CTDNEP1(位于17pl3),高表达的基因有OTX2、FOXG1B。
绝大多数3型髓母细胞瘤都高表达C-MYC,而伴有8q24处C-MYC扩增的髓母细胞瘤也几乎全部出现在3型中,并且C-MYC扩增与髓母细胞瘤患者预后较差相关。
有研究显示,3型髓母细胞瘤高表达光传导通路( phototransduction pathway)和谷氨酸信号通路上的基因,而这些信号通路与神经发育相关。
在细胞遗传学方面,第17号染色体异常如i17q等在这一亚理中较为常见,且基本局限于3型和4型髓母细胞瘤中,并与患者预后不良相关。
10q缺失主要局限于3型和Shh型髓母细胞瘤,其中在3型中出现的频率较Shh型中为高,且与Shh型预后较差相关。
8p缺失是髓母细胞瘤预后较好的标志物。
目前已经有对3型髓母细胞瘤采用培美曲塞( Pemetrexed)和吉西他滨( Gemcitabine)等靶向药物进行联合治疗的初步探索的报道。
（四）4型髓母细胞瘤:4型髓母细胞瘤约占髓母细胞瘤总病例的34%,是髓母细胞瘤中最常见的亚型,但目前对4型髓母细胞瘤的认识却最为有限。
4型髓母细胞瘤组织学上大部分为经典型,发病的男女比例为2:1~3:1,主要发生在10~12岁的儿童,很少发生在婴儿。
4型髓母细胞瘤在成人髓母细胞瘤中约占25%,比儿童组的预后差。
4型髓母细胞瘤较常发生转移。
4型髓母细胞瘤的标志基因有SDC2、KCNA1、MPP3和SGK1等。
可能发生突变的基因有MLL3、HDAC2、KDM6A等组蛋白修饰基因。
4型髓母细胞瘤和3型相似,也高表达OTX2、FOXG1B;高表达的信号通路如臂板蛋白( semaphorin)及cAMP介导的信号转导通路等也与神经发育相关2。
有研究显示,用KCNA1抗体可以将4型髓母细胞瘤鉴定出来。
N-MYC扩增除了在Shh型髓母细胞瘤中出现外,也在4型中出现, 但是与在Shh型中N-MYC扩增与预后较差相关不同,其与患者预后并无关联。
在4型及3型髓母细胞瘤中,采用FSTL5免疫组织化学抗体可以鉴别出预后较差的患者。
4型髓母细胞瘤和3型髓母细胞瘤在细胞遗传学上的改变比较相似。
由于i17q只局限于3型和4型可以用以排除Wnt型和Shh型。
有研究显示,在4型髓母细胞瘤中,有第11号染色体整条缺失或第17号染色体扩增的患者生存期较长。
此外,X染色体缺失在4型的女性患者中较为常见,可能与男性在4型中的比例较高有一定关系。
参考文献：中华病理学杂志 2015 年 5 月第 44 卷第 5 期 Chin J Pathol, May 2015, Vol. 44,No.5病理柳叶刀Patholancet。