真实世界研究的方法与实践
真实世界研究与随机对照试验时景璞
对已知、未知或未观察到的混杂因素 进行调整
选择性偏倚
制约
成本；编码错误和数据丢失
结论的外推行
伦理
重点考虑
重点考虑
五、RWS与N of 1 RCT的关系比较
• RWS是采用大样本研究，获得用RCT结果无法代替的患者人群的治疗措施 • N of 1 RCT是采用单病例研究获得用RCT结果无法代替的特殊患者的治疗措施
最大限度控制研究中存在的偏倚
5
RCT设计模式:
E
Rs T
E
Ｎ
Ｎe
or
RC
E
E
6
RCT强调：
根据研究目的选择研究对象; 要有明确的和公认的诊断标准; 要有严格的病例纳入标准、排除标准; 试验组与对照组的可比性; 随机化分组; 设立对照; 实施盲法; 应用安慰剂;
注重研究结果的质量 被誉为临床试验的金标准方案
RWS强调：大样本；非随机分组选择措施 ；长时间观察、实用
治疗结局指标
RWS起源：起源于实用性临床试验
“真实世界研究”这个概念很早就被提出，但关于
RWS在疗效研究中应用的具体讨论，是在近十
多年才比较多的
药物上市后研究与RWS相同吗？
RWS的目的：获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转
化到临床实践中去
真实世界研究与随机对照试验、 单病例随机对照试验的关系比较
中国医科大学附属第一医院 临床流行病学与循证医学教研室
时景璞
1
临床研究的复杂性
•干预措施的真实性
•同病不同人的临床表现差异大 （病情、病期、病程等）
•同病不同人的临床反应变化大 （药物、手术、放化疗等）
•临床观察时间不充分
•临床资料完整性不充分
真实世界研究的意义和价值
真实世界研究的意义和价值
真实世界研究是一种旨在了解人类行为、决策和健康状况的方法。
与实验室研究不同，真实世界研究基于观察和分析现有的数据和情况，而不是通过对变量进行人工控制来推断结论。
真实世界研究的意义和价值在于它可以提供更真实和全面的数据，更好地反映人类行为和健康状况的真实情况。
这种研究方法可以帮助政策制定者、医疗专业人员和科学家了解人类行为和决策的真实模式，以及人们生活中面临的挑战和机会。
例如，在医疗研究中，真实世界研究可以比实验室研究更好地了解药物在临床实践中的效果和安全性。
这些数据可以帮助医生更好地治疗患者，并制定更好的医疗政策。
在社会科学研究中，真实世界研究可以帮助我们更好地了解人类行为和决策的真实模式。
政府和企业可以利用这些数据来制定更好的决策，并更好地理解人类社会的运作方式。
总之，真实世界研究的意义和价值在于提供更真实、更全面的数据，更好地反映人类行为和健康状况的真实情况，以及帮助政策制定者、医疗专业人员和科学家更好地了解人类行为和决策的真实模式。
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试述真实世界研究的临床试验设计与临床实践的差异性
世界最新医学信息文摘 2019年第19卷第43期 71项目编号：INW-161116。
作者简介:通讯作者*：张洪亮，主任医师，博士研究生导师。
·综述·试述真实世界研究的临床试验设计与临床实践的差异性姜天奇1，赵俊涛1，张洪亮2*（1新疆医科大学第四临床医学院，新疆 乌鲁木齐；2新疆维吾尔自治区中医医院 肿瘤二科，新疆 乌鲁木齐）摘要：在过去的几十年中，随机对照试验曾重塑了现代医学知识体系和实践策略，具有深远的意义。
但其仍存在一定局限性，其试验环境与真实临床环境有较大差异，因此真实世界研究在近几年越来越受到研究者关注。
但是，在真实世界研究的临床试验设计与临床实践中仍旧存在差异，本文就新疆维吾尔自治区中医医院在参与中国原发性肝癌临床登记的真实世界研究的过程中，发现的临床试验设计与临床实践的差异性，并对这些差异做出系列探讨。
关键词：真实世界研究；临床试验设计；临床实践；差异中图分类号：R333.4 文献标识码：A DOI: 10.19613/ki.1671-3141.2019.43.032本文引用格式：姜天奇,赵俊涛,张洪亮. 试述真实世界研究的临床试验设计与临床实践的差异性[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(43):71-72.0 引言原发性肝癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一。
据统计，我国每年新发肝癌病例占全球总数的一半以上，肝癌也已成为我国第三大肿瘤致死病因[1]。
其严重地威胁着我国广大民众的身体健康和生命安全，给国家亦造成了严重的卫生经济负担。
近些年来，我国也颁布了相应的诊疗规范，那么中国原发性肝癌的临床诊疗的实际情况，与诊疗规范是否一致，肝癌治疗手段能否获得预期的临床疗效，还缺乏真实世界数据的支持。
因此，由解放军东部战区总医院全军肿瘤中心牵头，联合全国范围50家肿瘤专科医院以及大型综合医院开展的中国原发性肝癌临床登记项目，项目的系统设计较为完善，而新疆维吾尔自治区中医医院作为分中心也积极参与其中。
药品上市后安全性评价的真实世界研究
药品安全性研究
临床试验
观察性研究
被动监测
主动监测 产品注册登记研究
被动监测 vs 主动监测
举例
发生率 数据特点 报告偏倚
数据质量 花费&收集 难易程度
被动监测
WHO 不良反应监测体系 FDA FEARS 我国不良反应监测体系
缺乏分母（即暴露或受治疗的人 群），无法确定发生率
真实世界研究（Real World Study，RWS）
真实世界研究最早在1993年由美国学者Kaplan首次在论文 中使用
运用观察流行病学研究方法，在日常医疗实践中的真实无 偏倚或偏倚较少的人群中，研究某种或某些干预措施（如 预防、诊断、治疗、预后等）的实际应用情况，包括但不 局限于可及性、有效性、安全性、公平性、经济性等。
Clin Ther, 1993, 15(5):810-818
解释性随机对照试验
实用性随机对照试验
真实世界研究
（ERCT）
（PRCT）
（RWS）
研究目的 适用范围 纳入排除标准
理想的效力
实际的效果
上市前后临床研究
上市前后临床研究
严格，排除特殊人群、复杂病例， 较宽泛，通常不作严格限制
导致代表性局限
实际的效果 上市后临床研究 宽泛，覆盖较全面人群，外部真实性 较好
注册登记研究的目的
描述疾病的自然史 确定临床实践效果 测量或监测安全性 评估医疗服务质量
注册登记研究分类
主动监测
产品注册登记（product registry）
药品
药品
医疗器械
产品注册登记
医疗服务注册登记（health service registry）
加强实践育人,让学生在现实世界中解决真实问题
加强实践育人，让学生在现实世界中解决真实问题在现实世界中解决真实问题是一种重要而有效的育人方法，它能够帮助学生打破书本知识的束缚，培养学生的实践能力和解决问题的能力。
为了加强实践育人，我们应该提供更多的机会让学生参与到真实问题的解决中。
首先，学校可以与社会单位合作，提供学生实践实习的机会。
通过与企业、医院、科研院所等合作，学生可以亲身参与到实际项目中，学习并应用专业知识。
例如，学生可以在科研院所中参与到科学研究项目中，亲自操作科学仪器，进行实验操作，这将有助于他们深入了解科学研究的实际过程，并锻炼他们的专业技能。
其次，学校还可以组织学生参加社会实践活动。
通过走出校园，参与社区服务、志愿者活动等，学生可以亲身体验社会问题，了解社会现状，同时也锻炼了他们的社会交往和沟通能力。
例如，学生可以参加志愿者团队，到社区中帮助老人、儿童、残障人士等有需要的群体，通过与他们交流和互动，学生可以更好地理解社会问题，并为解决这些问题做出贡献。
此外，学校还可以开设一些实践性强的课程，让学生在课堂上直接面对实际问题。
例如，对于社会学科的课程，可以开展模拟法庭、模拟联合国等活动，让学生在模拟场景中扮演律师、外交官等角色，亲身体验解决实际问题的过程。
对于科学课程，可以开展创新实验课程，鼓励学生提出问题、设计实验，解决实际科学难题。
这些实践性强的课程不仅能够提高学生的应用能力，还可以激发学生的创新思维和解决问题的能力。
总之，加强实践育人，让学生在现实世界中解决真实问题是非常重要的。
学校应该提供更多的实践机会，让学生亲身参与到实际项目中，参加社会实践活动，并开设实践性强的课程。
通过这些举措，学生将能够更好地掌握专业知识，培养综合素质，为解决社会问题做出贡献。
加强实践育人，让学生在现实世界中解决真实问题是教育的一项重要任务。
在传统的教育模式中，学生往往只是被动地接受知识，缺乏机会去应用所学知识解决实际问题。
而实践育人则强调将学生置身于实际情境中，让他们亲自动手去解决实际问题，充分发挥自己的思考能力和创造力。
真实世界研究方法精要-560-2019年华医网继续教育答案
2019年华医网继续教育答案-560-真实世界研究方法
精要
备注:红色选项或后方标记“[正确答案]”为正确选项
(一)真实世界研究的概念及产生背景
1、美国总统奥巴马签署《21世纪治愈法案》的时间是（）
A、A.2015年10月7日
B、B.2016年5月12日
C、C.2016年8月24日
D、D.2016年12月13日[正确答案]
E、E.2017年4月15日
2、美国主张使用下列哪种方式来进行CER研究（）
A、A.人群健康调查
B、B.电子健康记录
C、C.临床登记注册[正确答案]
D、D.抽样调查
E、E.统计网站
3、下列不属于真实世界研究缺陷的是（）
A、A.需要多中心，难度高，工作量大
B、B.对统计方法的要求比传统研究高
C、C.研究证据等级不够强
D、D.以患者为中心[正确答案]
E、E.以药品为中心，药企投入意愿强
4、下列关于真实世界研究说法错误的是（）
A、A.外部有效性强
B、B.研究时间长
C、C.采用随机分配[正确答案]
D、D.病情复杂
E、E.入排标准宽泛。
真实世界研究的意义和价值
真实世界研究的意义和价值
真实世界研究是指在真实世界中进行的医学研究。
相对于实验室条件下的研究，真实世界研究更接近真实生活条件，更能够反映真实的临床状况，因此有着重要的意义和价值。
首先，真实世界研究能够提供更加真实可靠的数据。
在实验室条件下的研究中，研究对象和实验环境都是人为控制的，因此得出的结论可能存在偏差。
而真实世界研究所得到的数据更加真实可靠，能够更好地指导临床实践。
其次，真实世界研究能够更好地反映不同人群、不同地区、不同时期的医疗实践。
在实验室条件下的研究只能得出特定条件下的结果，而真实世界研究则能够反映真实的临床状况，包括医疗实践的差异和变化，从而更好地指导医生的治疗决策。
最后，真实世界研究能够更好地评估治疗效果和安全性。
在实验室条件下的研究只能得出理论上的治疗效果和安全性，而真实世界研究则能够更好地评估真实的治疗效果和安全性，为患者提供更加安全、有效的治疗方案。
总之，真实世界研究对于医学研究和临床实践都具有重要的意义和价值。
希望未来能够加强真实世界研究的推广和应用，为患者提供更加精准、有效、安全的医疗服务。
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真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(试行)2020
2020年8月一、概述 (3)二、真实世界研究与传统的随机对照临床试验的区别及合理整合 (4)三、真实世界研究用于我国儿童药物研发中的常见情形 (6)（一）批准用于我国儿童的新活性成分药品的上市后临床安全有效性研究 (6)（二）境外已批准用于成人和儿童、我国已批准用于成人的药品，采用数据外推策略申报用于我国儿童 .. 7（三）我国上市的临床常用药品，使用超说明书用药数据支持适应症扩展至儿童应用 (8)（四）罕见病 (9)（五）其他情形 (9)四、真实世界研究用于我国儿童药物研发中的案例 (9)（一）案例1 (9)（二）案例2 (10)五、需要注意的问题 (11)六、参考文献 (12)一、概述通常，药物研发需要在目标治疗人群中开展设计科学和良好控制的研究，用以评价药物的有效性和安全性。
儿童药物研发遵循同样的原则，也需要通过适当的研究数据支持药物在目标年龄段儿童患者中的合理使用。
然而，在实际操作中，按照传统临床试验的设计和研究方法，以儿童为受试者的试验与成人试验相比，面临更多困难与挑战。
儿童临床试验常常难以开展或进展缓慢，导致药物在儿童中使用的有效性和安全性评价证据不足，从而影响儿科临床中药品的可及性和使用规范性。
因此，如何利用新的研究方法获得药物在儿童中合理使用的证据，是各国药品监管机构、制药工业界和学术界深入交流与探讨的问题。
真实世界研究（Real-World Research/Study，RWR/RWS）作为新研究方法中的一种，已逐步用于支持儿童药物的研发与审评，为新药注册、扩展儿童适应症、完善儿童剂量方案等提供支持。
人用药品技术要求国际协调理事会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）于2017年8月18日发布了ICH E11 补充文件：用于儿科人群的医学产品的临床研究（Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11（R1）），文中介绍了真实世界研究在儿童药物研发中的应用。
试论真实世界研究与人用经验在中药新药研发中的应用
试论真实世界研究与人用经验在中药新药研发中的应用试论真实世界研究与人用经验在中药新药研发中的应用引言中药作为中国传统医学的瑰宝，拥有悠久的历史和丰富的草药资源。
近年来，随着中药在全球范围内的认可和应用不断增加，中药新药的研发变得越来越重要。
在中药新药研发过程中，真实世界研究和人用经验发挥了重要的作用。
本文旨在探讨真实世界研究和人用经验在中药新药研发中的应用，并提供相关建议和展望。
真实世界研究的意义与应用真实世界研究是指在日常临床实践中收集的数据，并结合临床试验之外的病人数据进行综合分析。
相比临床试验，真实世界研究具有更广泛的样本量、更多元的参与者和更长的观察期，能够更好地反映真实的临床实践情况。
在中药新药研发中，真实世界研究可以帮助研究人员了解中药在不同人群中的实际效果与安全性，挖掘中药的多种适应症及副作用，为后续的临床试验提供重要的参考依据。
人用经验的重要性与传统中药知识的价值人用经验是中药研发的重要组成部分。
在中国几千年的使用历史中，人们通过对中草药的观察及临床实践，积累了丰富的经验，并将其传承至今。
人用经验是一种宝贵的资源，与现代药学与医学的理论结合，能够为中药新药的研发提供重要的指导和启示。
通过对人用经验的深入研究，可以发现中药草药之间的相互作用、中药对疾病的治疗机制等重要信息，为中药新药的研发路径提供有力的支持。
真实世界研究与人用经验的结合与应用真实世界研究和人用经验之间的结合，为中药新药研发提供了全新的思路和方法。
通过分析真实世界数据和人用经验，可以发现中药在患者治疗过程中的特效和潜在的问题，优化中药新药的临床试验设计，在更广泛的人群中验证中药的疗效与安全性。
真实世界研究可以收集到大量的医学数据，综合运用传统中药知识和现代医学知识，突破传统中药对疾病治疗的认知，发现中药新药的新适应症，提高中药新药的研发效率。
展望与挑战在利用真实世界研究和人用经验开展中药新药研发时，我们需要面对一些挑战。
真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)
一、引言（一）背景与目的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）一般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，并为药物临床研究普遍采用。
RCT严格控制试验入组、排除标准和其它条件，并进行随机化分组，因此能够最大限度地减少其它因素对疗效估计的影响，使得研究结论较为确定，所形成的证据可靠性较高。
但RCT有其局限性：一是RCT的研究结论外推于临床实际应用时面临挑战，如严苛的入排标准使得试验人群不能充分代表目标人群，所采用的标准干预与临床实践不完全一致，有限的样本量和较短的随访时间导致对罕见不良事件探测不足等；二是对于某些疾病领域，传统RCT难以实施，如某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病；三是传统RCT或需高昂的时间成本。
因此，在药物研发和监管领域如何利用真实世界证据（Real World Evidence，RWE）评价药物的有效性和安全性，已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注且具有挑战性的问题。
一是需要从概念上厘清真实世界证据的定义、范畴和内涵。
二是真实世界数据（Real World Data，RWD）是否适用于回答临床所关注的科学问题，所生成的真实世界证据能否或如何起到充分的支撑作用，涉及诸多亟待商榷和解决的问题，包括数据来源、数据标准、数据质量、数据共享、数据的基础建设等，也对指南的制定提出了迫切需求。
三是利用真实世界数据的方法学有待规范。
真实世界证据源于对真实世界数据的正确和充分分析，所采用的分析方法主要是因果推断方法，涉及较复杂的模型、假设甚至人工智能和机器学习方法的应用等，对相关人员提出了更高的要求。
四是真实世界证据的适用范围有待明确。
真实世界证据与传统RCT提供的证据均可以是药物监管决策证据的组成部分，支持监管决策形成综合、完整而严谨的证据链，从而提高药物研发和监管的科学性和效率。
因此，需要根据药物研发和监管的现实情况明确真实世界证据的适用范围，并能够随现实情况变化进行调整。
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精品文档 . 真实世界研究的方法与实践 1 从大型研究结果引出的思考 Symplicity HTN-1是首个肾交感神经消融（renal sympathetic denervation, RSD）治疗高血压的临床研究[1], 45例难治性高血压患者接受了RSD治疗, 结果显示术后即刻与术前相比平均诊室血压降低, 术后1个月显著降低。随后, 该研究进一步扩大样本量至153例, 随访2年结果显示, 患者血压水平有明显的下降[2]。最终3年的随访结果显示[3], 术后12个月、24个月、36个月, 患者血压分别降低27/12 mmHg、30/13 mmHg、32/14 mmHg。术后随访1个月、6个月、12个月、24个月、36个月时, 分别有69%、81%、83%、85%、93%的患者收缩压降低10 mmHg以上, 提示部分患者可能存在延迟起效。虽然该研究提示RSD具有良好的安全性和有效性, 但是不能排除安慰剂效应和观察者偏倚, 因此提出需要进行前瞻性随机临床研究。
为解决HTN-1试验设计的局限性, 2010年Symplicity HTN-2试验采用多中心、前瞻性、随机对照设计[4], 106例难治性高血压患者按1∶ 1比例随机分组, 一组接受导管消融术和常规降压药物治疗, 另一组仅接受降压药物治疗。6个月随访时, 与基线血压水平相比, 手术治疗组血压下降32/12 mmHg, 药物治疗组血压无明显改变, 两组间平均血压差为33/11 mmHg, 存在明显差异。随后, 该试验对照组中35例患者接受了RSD治疗, 再随访6个月后平均收缩压显著下降（24 mmHg）[5]
。此项随机试验证实
了以前的研究结果, 但也同样有局限性。第一, 样本量相对较小。第二, 随访时间有限。第三, 继发性高血压筛查有限, 患者用药依从性不可控。第四, 以诊室血压作为主要观察结果而非24小时动态血压监测易产生测量误差和观察者偏倚。第五, 顽固性高血压定义和药物治疗不严格。第六, 患者不设盲故不能排除安慰剂效应。
基于以上理由, Symplicity HTN-3多中心试验于2011年开展[6]。该研究为单盲、随机、对照研究, 入选530名难治性高血压患者, 随机分为RSD组和单纯药物治疗组（按2∶ 1比例随机分组）, 主要研究终点指标为术后6个月患者诊室收缩压变化, 次要终点指标是术后6个月患者24小时血压动态监测的平均变化, 主要安全性终点指标是术后6个月内主要不良事件发生率。该试验设有非常严格的入组标准, 排除首次动态血压评估平均收缩压< 135 mmHg的患者, 同时, 对临床观察人员设盲并应用自动血压计监测诊室血压。此外, 所有随机进入对照组的患者均需接受假手术治疗。然而, 出乎意料的是, 试验没有达到最初设定的主要终点。尽管没有安全性方面的相关事件发生, 但受试者的收缩压未曾持续性下降。
这是一个让人意外的结果, 但底特律医学中心医学博士Cindy Grines说：“ 我认为这个研究结果并不能终结这种去肾神经支配手术的开展。相反这个试验结果可能仅仅是由于方法学的错误所造成” 。随机对照临床试验（randomized controlled trial, RCT）是目前公认的治疗性或预防性临床研究方法的金标准, 用于临床医学研究已有50多年的历史。RCT是将符合要求的研究对象分别分配到试验组和对照组, 在同一条件下, 同期按预期方案给予干预措施和观察, 对试验结果进行测定和评价。RCT的严谨设计可以避免研究中可能存在的选择性偏倚和测量性偏倚, 确保研究结果的真实性, 是获得证据、制定诊疗策略的主要依据之一。RCT研究获得的只是理想条件下或某一年龄段或疾病亚组人群干预措施的结果, 尚不能代表临床实践中的真实状况。此外, RCT常涉及到医学伦理学问题; 观察时间很有限, 有时不可避免地出现过精品文档 . 多的失访、退出、沾染或干扰影响研究结果事件; 不能满足不同危险度个体的循证治疗; 甚至某些疾病无法实施RCT（如手术治疗与非手术治疗比较）。
那么我们是否会有更好的选择来进行临床研究呢? 2 随机对照试验和真实世界研究 真实世界研究（real world study, RWS）起源于实用性临床试验, 是指在较大的样本量（覆盖具有代表性的更大受试人群）基础上, 根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施, 开展长期评价, 并注重有意义的结局治疗, 以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性, 1993年Kaplan等[7]首次在论文中使用。其涵盖的范围较随机对照试验更宽, 除治疗性研究外, 还可用于诊断、预后、病因等方面的研究。
针对严格的解释性RCT纳入人群限制较多用药条件控制严格, 使得研究结果的内部真实性较高, 外部真实性却较差, 研究结果的实际应用推广受限等问题, 国际上在实用性RCT的基础上, 提出了真实世界研究的概念和方法, 通过“ 真实世界样本” 来反映真实世界总体, 最初主要用于对药物临床不良反应的监测, 就某药物在现实临床中监测到的不良作用, 采用药物流行病学分析方法, 辨别是否属于该药的不良反应; 其后逐步发展到上市药物有效性和安全性再评价及临床干预措施的评价, 主要是在不限定临床干预措施的情况下研究其效果。RCT从医疗者角度评估医疗手段的“ 效力” （efficacy）, 是确定医疗手段有效性和安全性的标准方法。RWS在真实医疗过程中进行观察性临床研究, 用于观察药物、新疗法在广泛真实医疗过程中的疗效和不良反应, 是从患者角度评估医疗措施的“ 效果” （effectiveness）。需要注意的是, 效力并不等于效果。RCT关注效力研究（efficacy trials）, 即药物与干预措施能否在理想、严格控制的环境下产生预期的效果, 着重于内部有效性, 不易普遍化; 选择人群观察时间短, 人群样本小, 测量手段主要有中间终点如糖化血红蛋白、肺功能-第一秒用力呼气量、血压等, 当然如果随访时间较长也有硬终点如病死率等。RWS关注效果研究（effectiveness trials）, 即评价药物在真实临床环境下的治疗效果, 重在外部有效性; 缺乏控制, 存在选择性偏倚、观察性偏倚等混杂因素, 需要有不同于RCT的统计方法进行校正, 测量手段有死亡率、无症状时间、患者生存质量等[8, 9]。
真实世界数据或真实世界研究覆盖多种研究类型及数据资源, 包括患者注册研究、已有的电子健康记录、常规收集的服药数据、患者原始数据、人群健康调查等, 数据来源广泛。在多种数据类型中, 临床终点指标（如发病率、死亡率）、患者报告的终点事件、安全性数据、疾病进展的自然病史均可直接供他国参考, 而处方类型、经济学模型数据、流行病学数据则要分别结合当地经济及政策、疾病及国家具体情况考虑, 治疗路径、使用资源、患者服务经验则因各国具体国情不一无法参考。
在具体的设计和各自的局限性上, RCT和RWS有很大的差别（见表1）。由于RWS是观察性研究, 研究对象纳入限制较少、人群异质性较大、自主选择治疗措施可造成的选择偏倚以及重要预后因素在组间分布的不均衡性, 需要进行多重倾向性评分减少这些影响。倾向性评分的概念最早由Rosenbaum和Rubin在1983年首次提出[10], 其基本原理是用一个倾向指数表示多个协变量的影响, 根据倾向指数进行不同对比组间的匹配、分层或加权, 即均衡对比组间协变量的分布, 最后在协变量分布均衡的层内或者匹配组中估计处理效应。在大样本的情况下, 经过倾向评分值调整的组间个体, 除了暴露因素和结局变量分精品文档 . 布不同外, 其他协变量应当均衡可比, 相当于进行了“ 事后随机化” , 使观察性数据达到“ 接近随机分配数据” 的效果[11]。
指标 RCT RWS
患病人群 严格有限样本, 设计者制定纳入标准和排除标准。 宽泛大样本, 无需制定纳入标准和排除标准, 符合治疗适应证的患者均可纳入。 分组方法 按随机、安慰剂对照的原则将样本分为治疗组及安慰剂对照组。 在非随机开放、无安慰剂对照的情况下将患者分为暴露组和公认有效的对照组。
研究过程 在较短时间内通过研究方案的治疗和随访得出结果。 通过长时间专门的治疗和随访（质控伦理）, 在完备注册信息和数据库支持下得出结果。
局限性 结论外推性差, 这一直是制约其发展的重要原因。 观察者偏倚, 且样本量大、随访时间长造成其研究成本高, 庞大的数据收集量也增大了工作难度, 并有可能存在潜在编码错误和数据丢失的问题。
表1 RCT与RWS设计的区别和局限性
虽然二者差别巨大, 但并不是对立关系, 而是互补与承启关系。RCT是评价任何临床干预措施的基础, 用于评价有效性和安全性, 没有RCT, 任何外部有效性的结果都将受到质疑。在RCT的基础上制定相应的治疗指南, 新的临床干预措施得以真正用于临床, 但指南是一种推荐, 它告诉医生哪些应该做或可以做, 而不是哪些必须做, 指南不能替代临床经验。所以, 就需要RWS作为有效补充, RWS用于决定效应性, 能够用于决定临床实践中真实的效益、风险和治疗价值, 使临床研究的结论在RCT后回归真实世界。
3 真实世界研究例子 2012年, Chitnis 等用多重倾向性分析的方法比较几种血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI）对心力衰竭患者死亡率的影响[12], 这是真实世界研究的一个例子。该研究纳入了139 994例心力衰竭患者, 其中69.50%（97 293例）接受赖诺普利、21.79%（30 503例）接受福辛普利、8.41%（11 775例）接受卡托普利和0.30%（423例）接受依那普利的治疗, 以卡托普利为参照, 比较不同ACEI治疗的粗略死亡率。研究中共有47个基线危险因素（协变量）, 在这些基线危险因素中仅11项治疗组间无差异, 36项差异有统计学意义, 但是建立倾向性评分模型、经过标准化倾向性权重评估后, 绝大多数协变量差异无统计学意义, 仅3项（肾衰竭、消化系统疾病、贫血和凝血异常）仍有差异, 倾向性评分后显示各治疗组间具有可比性（图1）。最终研究结论显示, 与卡托普利相比, 福辛普利和赖诺普利显著降低心力衰竭患者死亡风险, 依那普利与卡托普利在此方面无显著差异。该研究首次在现实世界人群证实了不同ACEI对于心力衰竭患者预后会产生不同的影响,