原料药的清洁验证(一)
清洁验证方案建立的关键步骤和实施程序
清洁验证方案建立的关键步骤和实施程序药品生产中生产设备的清洁验证是关系药品安全有效的关键措施之一，清洁验证在药品生产质量管理规范有明确要求，是GMP检查认证不可或缺的部分。
但目前清洁验证由于验证过程繁重，技术要求高，验证程序和要领难以把握，实施起来有一定困难，重视程度不够等客观因素。
笔者结合多年验证经验和参与清洁验证亲身体会，就清洁验证实施过程的难点和实施程序加以整理和明晰，以期能为广大制药企业清洁验证工作提供参考。
清洁指经过清洗后的设备中的残留物（包括微生物）量不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性的状态。
清洁验证是针对清洁规程进行验证，通过科学的方法采集足够的数据，证明按清洁规程清洁的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。
从清洁和清洁验证的概念和要求可以看出，首先要清楚清洁验证是针对特定的产品所使用的设备清洁规程是否适用该产品的清洗方法和程序进行验证，其次多个产品共用设备时，本次生产的产品残留是否带入下一批次另一不同产品中，从而影响另一产品的安全和疗效。
明确清洁验证的目的，才能有针对性对清洁设备和设施进行考察，对产品特性进行对比分析研究，制订合理的、可靠的清洁验证方案。
清洁验证方案制订和实施有下列关键步骤和程序：一、考察条线生产的品种和可能生产的品种，对这些品种的处方成分列表，主要根据其溶解性、清洗难度，以及活性、毒性和稳定性进行分析，首先要关注毒性、活性成分的安全性，其次溶解度及其它。
列出条线产品共用的制造设备和器具，计算表面积，当设备管管路形状不规则无法准确计算表面积时，应尽量使计算偏小，增加安全系数。
理论计算出来的允许残留量最低限度是与共用设备的总表积息息相关。
二、所有产品中主成分允许残留量最低的限度（worst case)的确定。
最低残留限度确定是清洁验证方案制订的难点之一，通常确定方法主要有三种：（1）肉眼观察限度（约10μg/cm2)。
（2）最低日治疗剂量（MTDD）(以DDT daily dose intake 日投与量最小值）的1/100作为无毒性量，以1/1000作为安全系数。
制药厂清洁验证
3 轮清洁验证
精选ppt
29
选择最差状况
)
产品 溶解度 毒性
A B C D E F
剂量
设备复杂 生产经验 生产时间 性
精选ppt
30
选择最差状况
多个最差状况时）
产品 溶解度 毒性
A
B
C
1 轮清洗
D
E
F
1 轮清洗
剂量
1 轮清洗
精选ppt
设备复杂 性
生产经验 生产时间
1 轮清洗
1 轮清洗
1 轮清洗
31
选择最差状况
(多个最差状况时)
产品 溶解度 毒性
A
B
C
1 轮清洗
D
E
F
1 轮清洗
剂量
设备复杂 性
生产经验 生产时间
1 轮清洗
1 轮清洗
1 轮清洗
1 轮清洗
精选6ppt轮清洁验证
32
取样及检验方法
首先确认清洁程序被严格执行 清洁后设备的目检 化学检验
棉签擦拭取样, 确定残留在设备表面活性物质的浓度 冲洗溶剂取样，确定残留在设备表面活性物质的浓度，
精选ppt
19
如何制定清洁程序
设备标准清洁程序要求
– 应书面、详尽细致 – 必须包括操作进行的顺序 – 必须包括每一步骤的时间等参数要求 – 明确责任人员 – 清洁记录 – 清洁过程中的监控
精选ppt
20
清洁规程要点
拆卸（程度）要求 每一步的清洗要求 – 浸泡/预冲洗/清洗/喷淋时间、温度要求 – 清洗剂名称/浓度/数量/配制方法 – 清洁工具要求 消毒/灭菌，方法及相关参数 干燥方法 清洁后检查要求
擦拭法取样
制药厂清洁验证
于50%。一种方法是将实际分析结果除以回收率；另一种方法是计算
中已包含回收率。
47
分析方法选择和验证
➢ 精密度 在规定的测试条件下，同一均质样品经多次取样检测所得结 果之间的接近程度。一般以相对标准偏差的百分数来表示， 清洁验证的精密度要求RSD不大于5%。
➢ 检测限和定量限 定量限是符合一定的精密度和线性要求的最低浓度。传统 的方法是信噪比法，检测限一般是噪音的三倍量，定量限一 般是噪音的十倍量。定量限一般要求RSD不大于10%。另 外考虑利用校正曲线的有关信息。
– 应书面、详尽细致 – 必须包括操作进行的顺序 – 必须包括每一步骤的时间等参数要求 – 明确责任人员 – 清洁记录 – 清洁过程中的监控
19
清洁规程要点
拆卸（程度）要求 每一步的清洗要求
– 浸泡/预冲洗/清洗/喷淋时间、温度要求 – 清洗剂名称/浓度/数量/配制方法 – 清洁工具要求 消毒/灭菌，方法及相关参数 干燥方法 清洁后检查要求
25
选择最 差状况
26
选择最差状况
27
选择最差状况
28
选择最差状况
)
29
选择最差状况
多个最差状况时）
30
选择最差状况
(多个最差状况时)
31
取样及检验方法
首先确认清洁程序被严格执行 清洁后设备的目检 化学检验
棉签擦拭取样, 确定残留在设备表面活性物质的浓度 冲洗溶剂取样，确定残留在设备表面活性物质的浓度，
– 棉签取样可接收限度：
总残留量最大允许界限 X棉签取样面积 X 取样效率 设备内总表面积 X 棉签使用溶剂量
– 冲洗溶剂取样可接收限度：
总残留量最大允许界限 X 冲洗面积 X 取样效率 设备内总表面积 X 冲洗溶剂量
清洁验证
目前的清洁方法？ 目前的清洁方法？
CIP （Clean In Place）在线清洁
Manual 手工清洁
清洁验证内容
引言、背景 清洁策略：清洁确认与清 洁验证 详细的清洁步骤 批准的清洁剂 设备清洁的可接受范围 目检 直接表面取样 设备清洁相关的分析策略/ 分析方法学
设备储存区域 人员培训 早期处方研究中的设备清洁 策略 临床试验后期研究中的设备 清洁策略 商业化生产的设备清洁策略 结论
取样方法和取样点的确认
通常设备的取样清洁验证中如何确定合适取样方法和取样点是验证方 案的关键内容之一，必须由合适的理由来确认取样点，此取样点应能够代 表设备的“最脏点”。 （1） 取样方法的确认 方法分为棉签直接表面擦拭、淋洗液冲洗。 擦拭取样的优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的 最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当 的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已“干结” 在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来。检验的结果能直接反映出各取 样点的清洁状况。
清洁验证程序 – ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ述
No. 7 8 9 10 11 12 任务 关键潜在污染物的风险评估 对某些设备存在的潜在污染物的最差状况进行定 义 评估关键清洁程序，以评估验证范围 关键取样点的风险评估 对取样方法和采用的分析方法进行定义 验收标准的定义和证明 阶段 进行分 析评估， 以优化 验证
清洁验证程序 – 概述
开发 方案准备 方案实施 监控及再验证阶段
清洁合格标准 清洁验证方案应有的内容 清洁验证方案的制订和实施 监控和再验证
清洁验证的四个阶段
1. 选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段） 2. 制定验证方案（参照物、取样点、验证合格标 准、取样方法和检验方法） 3. 实施验证，获取数据，评价并得出结论 4. 监控及再验证
APIC原料药厂清洁验证指南(201405-中英文).docx
APIC原料药厂清洁验证指南（201405 中英文）ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC)GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATIONIN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTSAPIC 原料药工厂中清洁验证指南May 2014Table of Contents1.0 FOREWORD 前言The original version of this guidance document has now been updated by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC.本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。
The Task Force members are:- 以下是工作组的成员Annick Bonneure, APIC, BelgiumTom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The NetherlandsPaul Clingan, MacFarlan Smith, UKAnke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, BelgiumPeter Mungenast, Merck KGaA, Germany.Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, PortugalFilip Quintiens, Genzyme, BelgiumClaude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, BelgiumJos van der Ven, Aspen Oss B.V., The NetherlandsStefan Wienken, BASF, Germany.With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员Pieter van der Hoeven, APIC, BelgiumAnthony Storey, Pfizer, U.K.Rainer Fendt, BASF, Germany.The subject of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient manufacturing plants has continued to receive a large amount of attention from regulators, companies and customers alike.原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。
配液系统及灌装系统清洁验证1
配液系统及灌装系统清洁验证方案起草人/日期审核人/日期批准人/日期1.概述血液透析浓缩液是由多种化学原料药组成，在生产过程中用透析用水溶解这些化学原料药，灌装完毕后总会有一小部分药液残留于设备里。
按照工艺操作程序文件和作业指导书之规定，每一个批次产品生产完成后，要对现场进行清场。
清场的目的就是为了彻底清楚残留于设备中的残留物质，防止交叉污染，为下一个批次生产做好准备。
组成血液透析浓缩液的化学成分为：氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、冰醋酸。
这些成分和水的亲和力是不同的，其中氯化钠亲和力最弱。
在该项验证中，我们选择最后检测的物质就是氯化钠，亲和力最差（最难清洗掉）的物质被清洗掉了，亲和力强（容易清洗掉）的物质一定最早被清洗没有了。
2.目的通过验证证明清洁方法的有效性3.验证范围配液系统以及灌装系统4.验证实施时间本方案计划于年月日至年月日实施6.清洁剂的选择透析用水7.验证内容7.1 取样方法7.1.1化学成分残留取样（1）最终淋洗水取样用洁净500ml取样瓶收集灭菌结束后注入小于最小生产量的透析用水循环5分钟后的水样。
（2）棉签擦拭取样将洁净药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
在向前移动的同时将其从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。
但与前次擦拭移动方向垂直，见下图：7.1.2 微生物污染取样（1）最终淋洗水取样用无菌500ml取样瓶收集注入小于最小生产量的透析用水循环5分钟后的水样。
（2）棉签擦拭取样将无菌棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
在向前移动的同时将其从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。
但与前次擦拭移动方向垂直，见下图：7.2 取样工具洁净取样瓶500ml、无菌取样瓶500ml、洁净棉签、无菌棉签、带螺旋盖洁净试管、带螺旋盖无菌试管7.3 取样溶剂透析用水7.4 取样位置7.4.1 最终淋洗水取样：过滤器末端、灌装机出液口最末端7.4.2 棉签擦拭取样：罐顶及罐内壁8.取样计划在生产透析A液一个批次后按清洁规程实施清洁。
清洁验证
二、主要验证内容 7.2.分析方法验证要求 名称
专属性 精密度 准确度 线性与范围 RSD≤10% 95-105% 相关系数≥0.99，浓度50%—150%
接受标准
检测限与定量 限
稳定性
检测限S:N=3:1； 定量限S:N=10:1
样品保存时间
三、案例分析
• 公司验证文件： • VL-2-015 来那度胺清洁验、概念和法规要求 1.清洁验证的目的是什么？
清洁 SOP
残留 限度
清洁 验证
1. 流程介绍：
产品分析
清洁工艺
残留计算
偏差处理
分析
取样
报告
再验证
目录
法规要求
主要验证内容
案例分析
一、概念和法规要求 1.中国GMP讲解 • 143条： • 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效 防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使 用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位臵 以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留 物检验方法的灵敏度等因素。
二、主要验证内容
4.残留物的检验标准
4.1 擦拭限度标准
二、主要验证内容
4.残留物的检验标准
4.2淋洗检验标准
二、主要验证内容
5.取样方法
应根据设备的类型、被取样点的材质、设备的构型等综合确 定，必要时可采取几种不同的取样方法，使样品有更好的代 表性 分类 淋洗水 擦拭取样法
二、主要验证内容
•
一、概念和法规要求
• 2.附录-原料药
（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设 备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进 行彻底的清洁，防止交叉污染。 （三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程 和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。
apic清洁验证指南2021
apic清洁验证指南2021摘要：1.APIC 原料药清洁验证指南概述2.2021 版指南的主要内容3.指南的适用范围和对象4.指南的实施建议5.总结正文：一、APIC 原料药清洁验证指南概述APIC 原料药清洁验证指南是由药品生产和质量管理领域的专家制定的，旨在为制药企业提供关于原料药清洁验证的指导性文件。
该指南旨在确保制药企业在生产过程中遵循良好的生产质量管理规范，保证药品的质量和安全性。
二、2021 版指南的主要内容2021 版APIC 原料药清洁验证指南主要包括以下几个方面：1.范围：本指南适用于原料药的生产、质量控制和清洁验证过程。
2.目标：本指南旨在帮助制药企业建立一个有效的清洁验证程序，确保原料药在生产过程中达到适当的清洁水平，防止交叉污染和药品质量问题。
3.原则：本指南基于风险评估原则，要求制药企业根据原料药的特性、生产工艺和设备状况等因素，制定科学合理的清洁验证方案。
4.清洁验证程序：本指南详细阐述了清洁验证的程序，包括清洁验证方案的制定、实施、验证和回顾等环节。
5.清洁验证方法：本指南介绍了多种清洁验证方法，如染色法、荧光法、气相色谱法等，并要求制药企业根据生产工艺和设备状况选择适当的验证方法。
三、指南的适用范围和对象本指南适用于药品生产和质量管理领域的制药企业、药品监管部门、第三方检测机构等相关单位。
这些单位可以参考本指南，制定和完善原料药清洁验证的相关规范和标准。
四、指南的实施建议1.制定清洁验证方案：制药企业应根据本指南的要求，结合自身生产工艺和设备状况，制定科学合理的清洁验证方案。
2.实施清洁验证：制药企业应按照清洁验证方案，开展清洁验证工作，确保原料药在生产过程中达到适当的清洁水平。
3.验证清洁效果：制药企业应采用适当的方法和技术，验证清洁效果的符合性。
4.回顾和持续改进：制药企业应定期回顾清洁验证的实施情况，根据回顾结果进行持续改进，不断提高清洁验证的质量和有效性。
清洁验证方案
一引言1 概述贝诺酯合成车间生产设备均为专用型设备，专门用于单一品种、同一规格原料药的生产，各类型设备均制定有具体、完善的设备清洁规程和清洁记录，在生产工艺过程中与成品质量关系密切的清洗过程涉及：氯化反映罐、酯化反映罐、离心机、板框压滤机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、干燥箱、粉碎机、二维混合机等设备的清洗。
同时，对洁净区的清洁进行验证，确认洁净厂房的清洁效果。
本验证即针对以上关键环节的清洁规程和清洁效果进行清洁验证。
2 目的通过对反映罐、离心机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、气流干燥、气流粉碎等设备清洗过程的检查和监测，证明已经制定的设备清洁规程切实可行，可以达成保证药品质量的目的，文献资料符合GMP的管理规定，并为设备清洁规程的进一步修改和完善提供资料和依据。
3验证类别本次验证为同步验证。
二参考资料本文献参考了以下标准和指南：1.中华人民共和国药典（2023版）2.GMP（2023年修订版）3.药品GMP指南4.药品生产验证指南（2023版）三验证准备1 验证人员及职责1.1 各部门的验证职责质量负责人：批准验证方案、验证报告。
生产负责人：审核验证方案、验证报告。
生产运营部职责：审核验证方案、验证报告。
提供公用系统保证。
提供设备维修保证。
针对不一致项界定解决办法。
负责测量仪器的校验，并提供校验证书。
生产车间职责：起草、审核验证方案、验证报告。
组织实行验证方案。
收集相关数据，编写相关的验证报告。
对参与验证的人员完毕必需的的培训。
指定操作人员，对生产设备进行操作，清洁和维护保养。
拟定最终的SOP。
质量管理部职责：负责审核验证方案。
负责监督严格按照验证方案及所依据文献规定方法和标准实行验证。
负责对验证过程中户县的偏差和变更评价和解决。
维护所有受控的文献符合法规。
负责制定相关的质量标准、检查规程和取样程序。
负责相关的取样及校验，并依据检查结果出具检查报告单。
审核验证结果、最终验证报告保证所有验收标准均得到满足。
APIC原料药厂清洁验证指南
APIC原料药厂清洁验证指南（201405 中英文）ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC)GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATIONIN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTSAPIC 原料药工厂中清洁验证指南May 2014Table of Contents1.0 FOREWORD 前言The original version of this guidance document has now been updated by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC.本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。
The Task Force members are:- 以下是工作组的成员Annick Bonneure, APIC, BelgiumTom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The NetherlandsPaul Clingan, MacFarlan Smith, UKAnke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, BelgiumPeter Mungenast, Merck KGaA, Germany.Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, PortugalFilip Quintiens, Genzyme, BelgiumClaude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, BelgiumJos van der Ven, Aspen Oss B.V., The NetherlandsStefan Wienken, BASF, Germany.With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员Pieter van der Hoeven, APIC, BelgiumAnthony Storey, Pfizer, U.K.Rainer Fendt, BASF, Germany.The subject of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient manufacturing plants has continued to receive a large amount of attention from regulators, companies and customers alike.原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
原料药的清洁验证(一)
原料药的清洁验证是药品生产中的重要环节之一。
其目的是在药品生产过程中清除原料药中的杂质和残留物，从而保证药品的质量和安全性。
下面我们来具体了解原料药的清洁验证。
一、什么是原料药的清洁验证？
原料药的清洁验证是指在制药过程中，通过实验和检测手段，验证原料药受到严格清洁控制后，是否达到规定的质量要求。
二、为什么需要进行原料药的清洁验证？
原料药中的杂质和残留物可能会对药品的质量和安全性造成影响。
如药品中含有对人体有害的有机物、重金属等杂质，或是由于原料药生产过程中的残留溶剂等原因导致药品的质量下降，这会严重影响药品的疗效和安全性。
因此，原料药的清洁验证是确保药品质量和安全性的必要环节。
三、如何进行原料药的清洁验证？
原料药的清洁验证需要依靠合适的实验和检测手段。
一般来说，可以采用以下几种方式进行原料药的清洁验证：
1.靶标化学分析法：对原料药中的残留物进行分析，检测残留物的含量。
2.生物测定法：对原料药中的生物质进行检测，通过生物测定的结果来评价原料药的质量。
3.色谱技术法：采用色谱技术来检测原料药中残留的杂质和溶剂等物质。
4.光谱法：通过原料药的光谱图谱来评价原料药的质量。
四、原料药的清洁验证中需要注意什么？
原料药的清洁验证需要注意以下几点：
1.要在合适的时间点进行清洁验证。
2.清洁验证要具备明确的目的和计划。
3.清洁验证前要进行严格的准备工作，确保实验条件的可控性。
4.要选择合适的实验和检测手段。
5.清洁验证结果应进行科学和准确的评价。
6.清洁验证结果应及时反馈给生产部门和技术部门，以便及时更正问题。
总之，原料药的清洁验证对于药品的生产和质量控制非常重要，需要贯穿药品生产全过程。
合理采用清洁验证手段，可以有效保证药品的质量和安全性。