药代动力学复习资料

第二章 药物体内转运

（一）药物肠吸收的研究方法和特点

（1）在体回肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。

（2）肠外翻囊法：该方法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。

（3）Caco-2（Cancer colon ）细胞模型：优点：①可作为研究药物吸收的快速筛选工具；②在细胞水平上研究药物在小肠黏膜中的吸收、转运和代谢；③可以同时研究药物对黏膜的毒性；④由于Caco-2细胞来源于人，不存在种属的差异性；⑤重现性好。缺点：酶和转运蛋白的表达不完整，此外，来源、培养代数、培养时间对结果都有影响。

（4）整体动物实验法：灌胃，口服后与静注相比。

（二）常用的药物血浆蛋白结合试验方法与注意事项 血浆蛋白结合率%100]

[][][?+=PD D PD （1） 平衡透析法equilibrium dialysis

原理：平衡透析法是利用与血浆蛋白结合的药物不透过半透膜，药物可以透过，将血浆蛋白置于一隔室内，平衡时两室游离药物浓度相等，可计算相应的血浆蛋白结合率。

平衡透析法注意事项

①药物与膜发生结合。药物与膜结合程度取决于药物的性质，当结合程度高时，会给出不正确的结果，在这种情况下，应更换其他类型半透膜或改用其他方法。在实验过程中，应设立一对照组。

②空白干扰。有时从膜中溶解一些成分会干扰药物的测定，尤其是用荧光法。因此在实验前应对膜进行处理，尽可能降低空白干扰。

③Donnan 效应。由于膜两侧的电荷特性不同，往往出现Donnan 效应。可采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液，最大限度地降低这种效应。

④当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时，不易用此法。

⑤应防止蛋白质的破坏。

(6)膜完整性实验

优点：成本低，简单易行

缺点：费时，对不稳定的药物不合适，易被血浆中酶代谢的药不合适

（2） 超过滤法ultrafiltration

注意事项：

（1） 根据药物分子量大小采用适当孔径的滤膜

（2） 注意滤膜的吸附问题

（3） 过滤速度要适当快且过滤量不宜多，以免打破药物和血浆蛋白的原有平衡

原理：与平衡透析法不同的是在血浆蛋白室一侧加压力或离心力，将游离药物快速通过滤膜进入另一隔室。而结合型药物仍留在半透膜上的隔室内。

优点：快速，只要有足够的滤液分析即可停止实验，可用于那些不稳定的药物血浆蛋白结合率测定。如采用微量超滤装置，生物样品量大大减少，故该方法可用于在体的血浆蛋白结合率测定。与平衡透析法一样，要注意药物与滤膜的结合问题以及滤膜的孔径问题。

缺点：不同型号的滤过膜，超滤时间，不同压力

（三）血脑屏障的试验方法

在体法：快速颈内动脉注射技术、静脉注射给药后脑部取样技术、在位脑灌流技术、在位脑血管灌流/除去毛细血管技术、在体脑微透析技术

离体法：离体脑微血管片技术（脑的来源有人脑、猪脑、牛脑和大鼠脑。最常用的是新生牛脑。制备方法有离心法和过滤法。）

原代脑微血管内皮细胞（BCEC ）培养技术：通常用新生牛脑或10日龄的大鼠脑，获得血管内皮细胞后，根据需要进行细胞摄取试验和转运试验（正向转运和逆向转运）。

（四）何为多药耐药蛋白，有哪些类型和种类？

多药耐药（MDR ）现象最早在肿瘤细胞中发现。对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。细胞和药物接触后，可以通过多种方式

产生耐药性，如降低摄取、增加去毒功能、改变靶蛋白或增加外排。其原因之一是高度表达一类糖蛋白，促进药物外排降低细胞内药物蓄积。这类蛋白就叫多药耐药蛋白。

P-糖蛋白（P-GP ）、5种多药耐药相关蛋白家族（MRP1、MRP2、MRP3、MRP4、MRP5）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP ） 人有两种PDG 家族：MDR1,MDR3;动物有三种：mdra,mdrb,mdr2

第四章 经典的房室模型理论

一．房室模型的划分依据和动力学特征

房室模型中的房室划分主要是依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的，只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可归纳成为一个抽象概念，并不代表解剖学上的任何一个组织或器官，因此房室模型的划分具有抽象性和主观随意性。

在应用房室模型研究药物的动力学特征时，最常采用的方法是把机体表述为由一些房室组成的系统，并假定药物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速度均符合一级反应动力学。其动力学过程属于线性动力学，只适合于描述属于线性动力学特征药物的体内过程。

二．房室模型的不足

经典的方式模型是依据药物在其中的转运速度的差异而划分的，所谓的房室并不代表任何的生理和解剖上的组织器官，因此房室模型具有相对性，抽象性，主观随意性，只适用于描述在体内属于线性的动力学特征的药物。因此在使用房室模型时应注意其前提假设。

三．药动学参数的生理及临床意义

药动学参数的生理意义：

药动学参数是反映药物在体内动态变化规律性的一些常数，如吸收、转运和消除速率常数、表观分布容积、消除半衰期等，通过这些参数来反映药物在体内经时过程的动力学特点及动态变化规律性。

药动学参数的临床意义：

1. 药动学参数是临床制定合理化给药方案的主要依据之一；

1) 根据药动学参数的特性，设计和制定安全有效的给药方案，包括剂量、给药间隔、最佳给药途径等。

2) 针对不同的生理病理状态，制定个体化给药方案，提高用药的安全有效性。

2. 有助于阐明药物作用的规律性，了解药物在体内的作用和毒性产生的物质基础。

有些参数还是评价药物制剂质量的重要指标，在药剂学和新药的开发研究中常常用于制剂的体内质量评价

四．各种给药方式的动力学特征

一房室模型的动力学特征：

1. 药物进入体内迅速在各组织间达平衡

2. 各组之间转运的速度相同，但达平衡后各组织部位药量不一定相等。

3. 消除和转运属于一级过程。

4. 静脉给药后C-t 曲线呈典型的单指数函数特征，即血药浓度的半对数与时间呈直线关系。

一、单剂量给药动力学

1、 静注给药动力学

kt c c e c c e x x k

s x x x k x x s kx dt dx kt Vc x kt -=?=??→?=???→?+=?-=-???→?-=-=----00000ln ln 拉式逆变换拉式变换据此可以得出该直线的斜率和截距，得出k 和c 0。

k t 693.02/1=，0

0c x V =，kV x k c AUC kV CL 00,=== ★动力学特征：

1) 血药浓度以恒定的速率随时间递减。

2) 消除半衰期与初浓度c 0无关。

3) AUC 与给药剂量x 0成正比。

2、 静脉滴注给药动力学

静脉滴注又叫静脉输注，是药物以恒速静脉滴注给药的一种方式，血浓c 随时间的增加而增加，直到达到稳态c ss 。

)

1lg(32.3)1ln(443.111/)1(/c c )1()1()(693.000ss 00000ss ss n

ss kt kt ss ss ss kt kt f f n e f e kV

k e kV k c c f f e Vk

k c e k k x k s s k x x k s k x s kx k dt dx --=--=-=?-=-==-=→-=→+=→-=→-=--------两边取对数得。

达坪分数的某一分数来表示，即值可用任一时间点的 ★动力学特征：

1）血浓随时间递增，当Vk

k c e t ss kt 00,=→∞→-，血浓达到稳态， 2）稳态水平的高低取决于滴注速率，ss c 和0k 成正比。

3）达稳态所需时间取决于药物的消除半衰期，而与0k 无关，当

。即可达到平水平的

经过，

即可达到平水平的，即经时，，当时，%9964.6%9032.399.064.69.032.32/12/12/12/1t t c c t t c c t t ss ss ====4）期望稳态水平确定后，滴注速率即可确定：Vk c k ss =0

3、静注加静滴给药的动力学

临床上对于半衰期较长的药物采用静脉滴注给药时，欲达到期望的稳态水平需要较长的时间，为迅速达到该水平，

并维持在该水平上，可采用滴注开始时给予静注loading dose ，要使血浓瞬时达到期望的ss c 水平，其负荷剂量

，

V c x ss ss =维持该水平所要的滴注速率Vk c k ss =0，则静注+静滴给药后体内药量变化的函数表达为： k

k x k k V c e k k e x x ss ss kt kt ss 000)1(==-+=--，所以，又 4、血管外给药动力学

血管外给药一般指静脉以外的给药途径，给药后，药物不直接进入血循，需经过一个吸收过程。药物以一级过程从吸收部位吸收，血浓c 随时间的增加而递增，直到c max ，而后药物按一级过程从体内消除。

a a a a a a a a

a a a a a k s Fx x x k Fx xa s x k dt dx k

s x k x x k x k x s kx x k dt dx +=?-=-?-=+=?-=-?-=----

----000程吸收部位药量的变化方体内药量的变化方程 将下式代入上式整理得)()

())((00kat kt a a a a e e k k V Fx k c k s k s Fx k x -----=?++= ★动力学特征：

1) 血浓-时间曲线为一条双指数曲线，这条双指数曲线可以看成是由两条具有相同截距的直线相减而成，

kat kt Ie Ie c ---=，I=)

(0k k V Fx k a a - 2) 在这条双指数曲线中，因为ka>k ，当t 充分大时，e -kat 先 0。

3) 血浓-时间曲线可分为三相，吸收分布相、平衡相和消除相。

二、多剂量给药动力学

静注多剂量给药动力学P76

1. 临床上为达到期望的疗效常常采用多剂量给药以维持有效的血浓，按一级过程处置的药物连续多次给药后，血浓呈

现有规律的波动。

2. 随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态水平，此时若继续给药则血药浓

度在稳态水平上下波动。

3. 稳态时的平均血药浓度：稳态时的“坪”血药浓度表示稳态间隔τ期间的“坪”血药浓度。

4. 达到稳态某一百分比所需的时间和药物半衰期成正比，而与给药次数和给药间隔无关。

5. 负荷剂量：凡首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量称为负荷剂量。)11(

0*0τk e x x --= 6. 积累系数R ：稳态平均血药浓度与第一次给药的平均血药浓度之比。τ

k e R --=

11 第五章 非线性药物动力学

（一）试从米氏方程说明非线性药物消除的动力学特征 米氏方程：c

K c V dt dc m m +=- ①当m K c <<，c k K c V dt dc m

m '==-，相当于一级过程，低浓度时lgc~t 为一直线。 ②当m K c >>，m V dt dc =-，相当于零级过程，高浓度时lgc 几乎不随t 变化，原因是酶的作用出现饱和，此时m

V c t 202/1=。 ③当剂量或浓度适中时，则米氏方程不变，此时药物在体内的消除呈现混合型，lgc~t 为一曲线。

综上所述，非线性药物动力学的动力学特征总结如下：

（1）高浓度时为零级过程

（2）低浓度时为近似的一级过程

（3）消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度c 0有关

（4）AUC 与剂量不成比例

（二）若某药物存在非线性消除现象，应如何通过试验予以证实？（作图，AUC ）

①lgc-t 图形观察法：药物静注后，作lgc-t 图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学

②面积法：对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC 值，若AUC 与X 0间呈比例，说明为线性，否则为非线性。若AUC 随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；若AUC 随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。

（三）对于非线性消除的药物，试分别列出口服，静注和静滴给药后血药浓度变化的速度方程P88,90

（四）若药物在体内存在非线性吸收，非线性结合或非线性消除，分析大剂量给药后血液浓度分别会出现什么样的变化？

若AUC 随剂量增加较快，可考虑为非线性消除，若AUC 随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。

第六章 非房室模型的统计矩方法

1. 平均驻留时间：对于线性药物动力学过程，符合指数函数衰减，其停留时间遵从“对数正态分布”。理论上，正态分布的累积曲线，平均值在样本总体的50%处，对数正态分布的累积曲线则在63.2%。静注后MRT 就表示消除给药量的63.2%所需要的时间，但输入存在吸收项，MRT 大于消除给药量的63.2%所需要的时间。

2. 平均驻留时间和半衰期的关系：

MRT 为所有分子在体内停留的平均时间，全局参数，半衰期为药物消除一般所需的时间，为局部参数。

（1）一般情况下，t 1/2

（2）对于二房室以上的模型，末端相的t 1/2β的增加可以大于MRT 的增加，所以有可能MRT<二房室以上模型的末端相的t 1/2β。目前有看法用MRT 代替半衰期，不可行。因为MRT 是总体的参数，末端相半衰期是局部参数，不能替换。

3. 稳态浓度的计算：当药物以某一剂量、用相等的间隔时间作多剂量给药后，在稳态时一个剂量间期内AUC 等于单剂量给药时AUC 。稳态坪浓度：对稳态各个时间点浓度的时间长度权重平均，τAUC

c =-

4.生物利用度：生物利用度通常是指非静脉给药剂量实际达到血液循环的分数F ，用于指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血循的速度和程度的一种量度，使评价制剂吸收程度的重要指标。分为绝对生物利用度和相对生物利用度。 绝对生物利用度F=%100??ext

iv iv ext D D AUC AUC ，用于评价两种给药途径的吸收差异。 相对生物利用度F=%100??T

R R T D D AUC AUC ，用于评价两种制剂的吸收差异。 5.清除率：指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。

AUC )/(/00最终消除的药物总量===??∞∞cdt dt dt dx c

dt dx CL 对于非静脉给药，则AUC

FD CL = 对于静脉给药，则AUC

D CL iv = 对于静滴，则ss

c k CL 0= 6. AUC ：血药浓度-时间曲线下面积，常用于评价药物的吸收程度。?∞

=0)(dt t c AUC

7.T1/2（消除半衰期）：指血药浓度下降到一半所需要的时间；k 是药物从体内消除的一级速率常数，两者都是反应药物从体内消除的速率常数。

8.稳态表观分布容积：p101

第七章 药物制剂生物利用度及生物等效性评价

1.药学等效（溶出等效），生物等效，临床等效之间的关系，举例

药学等效是指含量相同的药物在体外溶出实验中f2值在50-100之间。生物等效是指在人体内药物的吸收速度和程度等效。临床等效是指在临床实验中药物的响应，包括临床疗效和不良反应等效。溶出等效和生物等效之间没有必然的关系，但是对于BCS Ⅰ类的药物可以免除生物等效性实验，只要进行溶出等效实验。生物等效用于替代临床实验，前提是药物经血液循环到达效应部位。随着溶出等效，生物的等效，临床等效的顺序，花费的金钱和时间增加，所得结论可靠性也递增。例如，枸橼酸铋钾，在胃肠道直接发挥作用过就无法通过生物利用度研究和等效性评价来代替临床试验。

分析生物等效性试验和临床等效性实验各自的优缺点：

生物等效性是指在人体内药物的吸收速度和程度等效。临床等效是指在临床实验中药物的响应，包括临床疗效和不良反应等效。前者比后者需要的病例少，花费少，时间短，更客观，但是属于替代指标。后者属于直接指标，但是病例多，花费多，时间长。

2..AUC AUMC D MRT Cl V v i ss ?=?=

2.生物等效性实验原则和方法

（1）受试者的选择

生物利用度实验中对受试者有何要求：

a)性别。男性

b)年龄，18~50岁

c)体重与身高。标准体重+/-10%,身高控制在160~180cm

d)不吸烟不嗜酒

e)身体健康，无心、肝、肾、消化道、代谢异常等病史，并进行健康体检（心电图、血压、胸透、肝肾功能和

血糖等）

f)无药物过敏史、神经系统疾病史和低血糖史。

g)无体位性低血压史，心率在60~90次/min

h)2周前至实验期间未服用过其他任何药物，

i)无影响药物吸收，分布，排泄，代谢等因素。

j)3个月内未用过已知对某脏器有损害的药物

k)签订知情同意书（要点：全面告知，充分理解，自主选择）

（2）受试者的例数

（3）参比制剂选择：

a.生物等效性中对受试制剂的要求：

1.体外释放度，稳定性和含量合格

2.安全性符合要求

3.必须有主管部门的批文

4.受试制剂应为中试放大产品，经稳定性检查合格，报送生产的同批制剂。

b.生物等效性实验中参比制剂的选取标准：

进行绝对生物利用度研究时，选静脉注射剂为参比制剂，进行相对生物利用度研究时，首先应考虑选择国内已上市的相同机型的市场主导制剂或被仿制的制剂作为标准参比制剂。只有在国外没有相应制剂时，才考虑选用其他类型的制剂为参比制剂。

（4）实验设计

a.交叉实验设计和平行实验设计的优缺点比较：

1.交叉实验设计：是在同一受试者中不同时期服用受试制剂和标准参比制剂。优点：由于采用自身对照，能降低实

验个体间差异，凸显实验目的。缺点：受试者顺应性低；数据丢失对数据处理麻烦；试验周期延长；可能会有后遗效应

2.平行试验设计：优点：受试者顺应性相对较高；数据缺失处理方便；试验周期短；没有后遗效应。缺点：试验变

异大。

b.简述生物等效性实验中时间点的设计方法/药动学实验中药-时曲线时间点的设计方法

时间点的设计原则：以较少的采样，尽可能获得血药浓度经时曲线的变化形态信息，如峰时间，峰浓度，拐点，变化趋势等。取样期间应考虑受试者的休息。设计方法具体如下：

1.取空白血样

2.一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相，平衡相，和消除相

3.每个相内应有取样点。吸收相，平衡相各2-3个点，消除相应有5-6个点，对于血药浓度-时间曲线变化规律不明

显的制剂，如缓释制剂，取样点应增加。

4.采样期间至少应为3-5个半衰期或采样持续至Cmax的1/10-1/20以后

c.证据有力程度：治疗等效>生物等效>药学等效

（5）数据分析

第八章临床药物动力学

（一）何谓临床药物动力学？其研究目的是什么？

定义：临床药物动力学是药物动力学原理在临床治疗中的应用，具体的讲是利用血药浓度监测数据对个体病人给药剂量进行调整，使临床用药更加安全有效。这一工作有时也称为治疗药物监测（TDM）。

研究目的：某种药物的PK参数是在正常人体或一般病人得到的，药品说明书中推荐的剂量也是对一般人群适用的，

但在临床上由于每个病人的生理、病理情况有所不同，对药物在体内的ADME 会产生一定影响。所以有可能药品说明书上推荐的剂量对一部分人是适用的，而对于另一部分病人来说，有可能药物消除慢，血浓超过中毒剂量而出现毒副反应。而临床药物动力学的目的就是为了避免这种情况的发生。

（二）试从药物吸收、分布、代谢、排泄的角度分析老年人对药物代谢能力的变化。

吸收：进入老年后胃液分泌机能下降，胃内pH 上升，消化道的运动性能降低，肠粘膜上皮细胞有减少趋势，同时随着全身血液循环速度的减慢，消化道的血流量随之下降，这些都对药物的胃肠道吸收产生不利的影响。

分布：随着年龄的增大，人血浆蛋白的浓度值呈下降趋势，这就会引起药物血浆蛋白结合率下降，游离药物所占比例增大，药物向组织分布的程度也会随之增加，使药物的分布容积增大。这种作用对本身血浆蛋白结合率比较高的药物的影响会比较明显。随着年龄的增加体内脂肪所占比例也会上升，这也会对药物分布产生一定影响。对油-水分配系数较小的药物，分布容积会下降，而脂溶性药物的分布容积会有所增加。年龄增加对大多数药物来说使消除速度会变慢，老年人的体重呈减少趋势，使单位体重的投药量增加，在加上人体内水分所占比例也随年龄增加而下降，所以大多数药物在老年人组织中的浓度是增加的。

代谢：随着年龄的增加，P450酶的活性逐渐下降，使机体对药物的代谢能力降低，药物在体内的半衰期延长。年龄增加对不同种类的肝P450酶活性的影响有所不同，对CYP2C19、CYP3A4、CYP1A2的降低作用较明显，对于CYP2C9、CYP2D6 的活性影响相对不明显。除P450酶外，年龄增加可能会导致药物脱水酶活性增加，结合酶活性降低。

排泄：年龄增加会引起肾血流量的减少（肾血流量的减少→GFR 降低→肾消除减慢→半衰期延长），肾小管对药物分泌能力下降，血浆蛋白结合率随年龄增加而下降，游离性药物浓度增加会引起药物肾小球滤过量增加，从而产生排泄加快的影响。

（三）肝、肾疾患对药物代谢分别会产生什么影响？

肝功能不全对药物在体内动力学的影响是多方面的，首先是肝药酶活性会有所降低，使药物代谢速度变慢，这与肝脏受损的程度有很大关系，同时肝功能不全时血浆蛋白的浓度降低，会导致游离药物浓度的增加，此外肝病有时会引起胆管闭塞症，对药物的胆排泄会产生影响。

肾功能不全时：大多数水溶性药物可经肾脏直接排出体外，肾功不全是这类药物的半衰期延长。一些脂溶性药物在肝脏经I 相代谢后水溶性增加，再通过肾脏排泄，由于某些代谢产物仍具有活性作用，肾功不全时这样的代谢物就会在体内蓄积，并可能导致毒副作用。肾病病人的血浆蛋白浓度通常会有所降低，这对血浆蛋白结合率高的药物的体内过程会有较大影响，由于游离药物所占比例增加，会促进药物的代谢、排泄，并使药物在体内的分布容积增大。

（四）试述新药I 期临床研究中人体药物动力学试验的设计要点。

应由有经验的临床药理研究人员和有经验的医师根据临床前研究结果进行设计和试验。

①受试者：以正常成年人进行试验，试验前和试验后进行体格检查，受试者最好男女相等；例数一般为10-30例 ②受试剂量的确定：从小剂量到大剂量进行。参考动物的试验剂量如ED 50、LD 50、慢毒剂量和PK 参数共同讨论预测剂量，然后以这个预测剂量的分数剂量（<1/10预测剂量）作为人体试验的初试剂量，试验前还必须确定试验的最大剂量，一般等于临床应用该类药物的最大剂量。根据药物的安全范围大小，根据需要，从起始剂量到最大剂量间分成几个剂量级别，若达到最大剂量仍未出现毒性反应即可终止试验。如在剂量递增过程中出现了某种不良反应，虽未达到规定的最大剂量，也应终止。同一受试者只能接受一个剂量试验，不得参加剂量递增和累积试验。

③给药途径：按临床推荐的给药途径。根据新药的药物动力学、药效学性质和用药目的选择给药途径，无论选择何种给药途径，均须准备好抢救措施。

④取药时间：包括药物的吸收相、分布相、消除相等，可参考动物的药物动力学试验结果，也可根据预实验数据进行设计

⑤血药浓度测定：血药浓度测定方法的建立和考核标准同生物利用度实验

⑥数据处理：药物的消除动力学性质（线性还是非线性？一般以药物的消除特征及AUC 与剂量的关系进行判断），模型判别（何种房室模型？），药物的消除途径（可通过尿药排泄量得出尿排泄分数和绅清除率，肝清除率），主要药物动力学参数（F V K K t c t a ,,,,,,max max 2/1等）

（五）何谓群体药物动力学？群体药动学参数可分哪几类？

PPK 是将经典动力学理论与统计模型结合起来的药动学理论。PPK 可以将病人的个体特征和PK 参数联系起来，并作为病人临床个体化给药的依据。群体药物动力学参数可分为：基本的药动学参数，如CL ，Vd ，F 等的平均值作为群体药动学参数；按体征分类后的药动学参数，称为次群体药动学参数。

（六）试述肾衰病人给药剂量调整方法

（1）速率常数比较法：计算出病人消除速率k 后，可与正常人相比得出要调整的剂量。

正常正常病人病人)(k k )(00X X =

（2）Ritschel 一点法 ①病人给予一受试剂量试验）(X 后，经时间t 取血分别测定血药浓度c*和肌酐浓度c cr 。

②根据病人的肌酐浓度求出肌酐清除率，在进一步计算出病人的消除速率常数k ’。

③根据k ’计算该试验剂量下的稳态最小血药浓度ss c 试验）

min( ④根据希望的稳态最小血药浓度ss c 希望）min(计算出要调整的剂量调）(X ，试验）（试验）希望）调）(ss

min ss (min (X c c =X

第九章 药代动力学与药效动力学结合模型

一、药物在体内所产生作用的特点

大多数药物在体内所产生的作用是直接和可逆的，这种作用类型的主要特点有三：

1) 一旦药物到达作用部位即可产生相应的药理效应；

2) 一旦药物从作用部位消除，其所产生的相应的药理效应也随之消失；

3) 药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。

二、血药浓度-效应曲线的类型

1.血药浓度-效应的S 形曲线：可用TDM 监测

血药浓度-效应曲线呈S 形曲线，其形状与体外的量效曲线的形状基本一致，给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系，这表明效应药量的变化平行于血药浓度的变化。

2.血药浓度-效应的逆时针滞后曲线

某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的逆时针滞后环。给药后每一时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，这表明效应室不在血液室，因而出现效应滞后与血药浓度的现象。

3.血药浓度-效应的顺时针曲线

某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的顺时针环，给药后每一时间点上的浓度和效应也不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期内同样的血药浓度所对应的效应明显减弱，这表明药物在体内可能出现了快速耐受性。

PK-PD 模型的建立的基础是血药浓度的经时过程与药物效应的经时过程不是简单的一一对应的平行关系。

第十二章 新药临床前药物代谢动力学研究

1.临床前药动学研究实验设计的基本原则

1、 实验药品：应与药效学和毒理学研究使用的药品相一致。

2、 实验动物：一般采用健康成年动物。实验动物选择原则如下：

1) 首选动物尽可能与药效学和毒理学研究所用动物一致。

2) 尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从同一动物多次采样。

3) 创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类，其主要目的是了解药

物的体内过程有无明显的种属差异。

4) 实验中应注意雌雄动物兼用，以了解药物的体内过程是否存在明显的性别差异。

5) 口服类药物不宜选用兔等食草类动物，因为这类动物的吸收不规则。

3、 剂量选择：应设置3~5个剂量组，剂量选择可参考药效学和毒理学研究中所用的剂量，其高剂量最好接近最小

中毒剂量，中剂量相当于有效剂量，这样所得结果更有利于解释药效学和毒理学研究中的现象。设置三个剂量

的主要目的是考察药物在体内的动力学过程是否属于线性。

4、 给药方式和途径：应尽可能和临床用药一致，对于大动物如犬应使用和临床一致的剂型。

5、 生物样品中药品分析方法的选择：

2.目前常用的分析方法：

①色谱法：HPLC、GC、色-质联用（LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS）；②免疫学方法：放射免疫分析法RIA，酶免疫分析法，荧光免疫分析法等；③放射性核素标记法；④微生物学方法。

3.生物样品的特点：①取样量少，②药物浓度低，③干扰物质多，④个体差异大

所建立的方法必须具备足够的灵敏度、专一性、精确性和可靠性。

4.CYP450酶生物学特性：

1)P450酶是一个多功能的酶系。

2)P450酶对底物的结构特异性不强。

3)P450酶存在明显的种属、性别和年龄的差异。

4)P450酶具有多型性，它是一个超级大家族。

5)P450酶具有多态性：可分为快代谢型RM，慢代谢性SM，强代谢型EM，弱代谢型PM

6)P450酶具有可诱导和可抑制性

5.影响药物代谢的因素：

（1）代谢相互作用

（2）种属差异性

（3）年龄和性别差异

（4）遗传变异性

（5）病理状态

名词解释

1.房室模型：将机体视为一个系统，并将该系统按照动力学特性分为若干个房室，把机体看成是由若干个房室组成的

完整系统。

2.一房室：指药物在体内迅速达到平衡，即药物在全身各组织部位的转运率是相同或者相似的，此时把整个机体视为

一个房室，称为一房室模型。

3.二房室：则是将机体分为两个房室，即中央室和外周室。

4.外周室：把血流不太丰富，药物转运速度较慢且难于灌注的组织（如脂肪，静止状态的肌肉等）归并成一个房室，

称为外周室。这些组织中的药物与血液中的药物需要经过一段时间才能达到平衡。

5.中央室：由一些血流比较丰富，膜通透性较好，药物易于灌注的组织（如心肝肾肺等）组成，药物往往首先进入这

类组织，血液中药物可以迅速与这些组织中的药物达到平衡

6.Ka：一级吸收速率常数。

7.Cmax：药物峰浓度，药物经过血管外给药吸收后出现的血药浓度最大值。

8.Tmax：达到药物峰浓度所需要的时间。

9.Vd（表观分布容积）：药物在体内达到动态平衡时，体内药物与血药浓度相互关系的一个比例常数，Ｖｄ＝ｘ／ｃ

10.Cl（清除率）：指单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数，单位L/h或者L/(kg*h),表示从血中清除药物

的速率或者效率。

11.Keo：药物从效应室中消除的一级速率常数。

12.稳态坪浓度：也作稳态血药浓度，为达到稳态后给药间期内血药浓度—时间曲线下的面积和给药间隔的比值，

该公式的实质：对稳态各个时间点浓度的时间长度权重平均。P102

13.Vss（稳态表观分布容积）P101

14.MRT：mean residence time（药物在体内的）平均驻留时间。

15.Bioavailability：即生物利用度，是指药物经过血管外给药后，药物被吸收入血液的速度和程度的一种量度。常用F

表示，即口服剂量实际达到血液循环的分数F。

包括绝对生物利用度（用于评价两种给药途径的吸收差异）和相对生物利用度（用于评价两种制剂的吸收差异）。

16.积累系数R：经过重复多次给药后，药物在体内有积蓄的现象，其积累程度用积累系数表示，定义为稳态平均血药

浓度与第一次给药的平均血药浓度之比。

17.负荷剂量（Loading Dose）：首次给药即可使血药浓度达到稳态的剂量称为负荷剂量。

18.代谢酶P450酶的多态性：同一种属中不同个体间某一P450酶的活性存在较大差异，可以将个体代谢速度分为快

代谢型RM或者慢代谢型。

19.清洗期（必考）：交叉实验设计[2]中两个周期的间隔[2]称为清洗期，至少间隔药物的7~9个清除半衰期。如果清洗

期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生干扰。存在不等性残留效应，第二轮数据就无效了。

20. 后遗效应（必考）：在生物等效性试验交叉设计中，由于清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生

的干扰称为后遗效应。

21. 代谢分数fm ：代谢物给药后代谢物的AUC 和等mol 的原型药物给药后代谢物的AUC 的比值。P102

22. 物料平衡：指药物进入体内后的去向?

23. 药物转运体：存在与细胞膜上的能将药物向细胞外排的一类功能性蛋白质或者多肽。

24. 残差平方和 ：公式Re=

25. 介质效应：由于样品中存在干扰物质，对响应造成的直接或间接的影响。

26. EMs and PMs:同一种属的不同个体间某一P450酶的活性存在较大的差异，可将个体按代谢速度的快慢分为快代谢

型RM 或强代谢型EM 及慢代谢型SM 或弱代谢型PM.

27. 群体药物动力学：是将药物动力学理论与统计模型结合起来而提出的一种药动学理论。群体药物动力学可以将病人

的个体特征与药物动力学参数联系起来，并作为病人临床个体化给药的依据。

28. 群体药代动力学参数：在群体药物动力学的研究中，所算出的一些基本的药动学参数的平均值。

29. 肌苷清除率Clcr ：单位时间内肌苷从体内清除的表观分布容积。

30. 药代-药效结合模型：是通过将传统的药动学和药效学模型有机结合而成，用于揭示药效学和药动学之间内在联系

的模型。

31. MAT ：mean absorption time 即平均吸收时间。公式为MA T=MRT oral – MRT iv

32. 非线性消除：药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程，一些

药动学参数如T1/2,CL,不再为常数，AUC 、Cmax 等也不再与剂量成正比变化。

33. 波动系数：FD(fluctuation dose)，公式P118

34. ADME ：药物的体内过程，包括药物的吸收Absorption ，分布Distribution ，代谢Metabolism 和排泄Excretion 。

35. （Cmax ）ss:稳态时的最大血药浓度。

36. Fss ：稳态水平分数，即药物达到稳态水平的某一分数，计算公式如下：

)1lg(303.211ss ss nk nk n

ss f nk f e e c c f -=-?-=?-==----τττ

37. 非线性药物动力学：药物动力学参数随剂量（或体内药物浓度）而变化，如半衰期与剂量有关，这类消除过程叫非

线性动力学过程，也叫剂量依赖性动力学过程。

38. 平衡透析法：测定药物蛋白结合率的一种方法，该方法是以半透膜将血浆与缓冲液隔开，将药物加入缓冲液中，待

药物扩散达到平衡后测定半透膜两侧的药物浓度，并计算出药物的蛋白结合率。

39. 药物的生物转化：药物的代谢，也称为药物的生物转化，是药物从体内消除的主要方式之一。药物进入体内后部分

药物在体内各种代谢酶的作用下进行生物转化，再以原型和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。

40. 生物等效性、权重系数、内在清除率、微粒体酶、多剂量函数、生物半衰期、吸收半衰期、Hill 系数、预测剂量、

Chronophamacokinetics 等也出现在试卷上。

补充填空题

1. 人肝微粒体中参与药物代谢的主要的CYP450酶主要有：CYP1A 、CYP2C 、CYP2D 、CYP2E 、CYP3A 。

2. 在体内血药浓度—效应曲线大致可以分为3种类型：S 型曲线、逆时针之后曲线、和顺时针曲线。

3. 临床上两种以上的药物合用时常常会出现药物间的相互作用，这种作用包括PK （药动学）和PD （药效学）

4. 在PK/PD 研究中所选择的效应指标应具有：可连续定量，效应指标对浓度变化敏感，和可重复性等特点

5. 新药临床研究的四项原则为：

6. 生物等效性的评价指标为Cmax, tmax, AUC

7. 一房室静脉输注重复多次给药时，经3.32t1/2可达到90%，经.6.64t1/2可达到稳态水平的99%。

8. 房室模型的判别标准有三个：残差平方和Re,拟合度r2,和AIC

9. 药动学常用的动力学参数：Cmax, tmax, t1/2,AUC,F,CL,Vd.

10. 药物外排转运体家族有：MDR,MRP 和BCRP 等

11. CYP450酶中CYP2D6和CYP2C19呈现出典型的多态性，其特异性的抑制剂分别为奎尼丁，育亨宾和反苯环丙胺。