药物的构效关系
药物化学构效关系 六
药物化学构效关系六巴比妥类药物巴比妥类药物属于结构非特异性药物.结构非特异性药物:药物的生物活性与药物的化学结构关系不大,与理化性质有关.结构特异性药:药物的作用依赖于药物分子的特异化学结构及空间相互排列.巴比妥类药物的作用强弱和起效时间的快慢与药物的解离常数,PKa,脂水分配系数有密切关系.解离常数:药物以分子的形式透过生物膜,以离子的形式产生作用.油水分配系数:药物既可以在体液中转运,又可以透过血脑屏障到达作用部位.该类药物5位上有两个取代基才有活性,当两个取代基的碳原子总数在4到8之间时,分配系数适中,活性最好.当碳原子总数超过8时,产生作用过强,易产生惊厥作用.结构中酰亚胺上的N原子上有甲基取代时可降低酸性和增加脂溶性,起效快.将C-2位的O用S替代时.脂溶性增加,易透过血脑屏障,起效快.巴比妥类药物的体内代谢过程与药物的代谢时间有关.二.苯二氮卓类药物(地西泮)A环为活性所必须.B环可以被其他芳杂环取代,仍保留其活性.1位一般为N-CH3.-CH3可在代谢中脱掉,但仍保留其活性1.2位可骈入杂环(三唑仑:稳定性增加活性增加)3位一个H原子可被-OH取代活性稍微降低,但毒性很低.4,5为双键被饱和.活性降低,并入恶唑环增加镇静和抗抑郁作用.5位-苯基的2位引入吸电子基(F,Cl,Br.....)活性增强.7位引入吸电子基,活性明显增强NO2>CF3>Br>Cl三.芳基丙酸类药物(布洛芬)苯环与羧基之间间距一个或一个以上的碳原子.羧基的a位又一个-CH3,限制了羧基的自由旋转,使其保持在适合与受体或酶结合的构像,以增加抗炎镇痛作用.由于羧基a位的-CH3的引入,使其产生了不对称中心,通常是S-构型的活性高于R-构型,在体内手性异构体之间可以相互转换,通常是无活性的R-构型转换为有活性的S-构型.芳环上可以引入另一个疏水基如,环己基,烯丙氧基等.在苯环羧基的间位引入一个吸电子基如F.Cl等.抗炎活性好.四.胆碱受体激动剂(氯贝胆碱)的构效关系1,季氨基.(1)带正电荷的氮原子是活性所必须.若以As,Se取代活性降低.(2)氮原子上以甲基取代为好,若以较大基团取代如乙基则活性降低,若为三个乙基则变为抗胆碱活性.2,乙酰氧基.(1)当乙酰或丁酰基等取代时活性降低,(2)乙酰基上的氢被芳环或较大基团取代时变为抗胆碱活性.(3)酯基的快速水解是乙酰胆碱作用时间短暂和不稳定的因素,因此用不易水解的基团取代乙酰基可以增加稳定性和作用时间.如用氨甲酰基取代乙酰基,由于氮上孤对电子的参与,羰基碳的亲电性较乙酰基为低,不3,亚乙基桥.(1)亚乙基桥的长度对活性有关键影响,两个碳为最好.随着碳链的延长,活性逐渐降低.(2)季氨氮原子的a位有甲基取代,整体活性降低,但N样作用大于M 样作用.(3季氨氮原子的B位有甲基取代,可阻止胆碱酯酶的作用,延长作用时间,M 样作用于乙酰胆碱相当,N样作用大大减弱,成为选择性的M受体激动剂.肾上腺受体激动剂的构效关系苯乙胺的基本结构是活性所必须,碳链的延长或缩短均使作用减弱.苯环上的酚羟基可显著增强拟肾上腺素作用,尤其以3,4位最为明显,但作用时间短暂.以其他环状结构取代苯环,外周作用仍被保留,中枢兴奋作用降低.N上的取代基对a和B受体效应的相对强弱有显著影响.取代基从甲基到叔丁基,a 受体效应减弱.B受体效应增强,且对B2受体的选择性提高.B-碳上通常连有羟基.其绝对构型以R-构型为活性体.局麻药的构效关系.(图自己想)邻对位给电子基取代,有利于两性离子的形成,活性增强.若有吸电子存在则活性下降.可以为芳环,芳杂环,此部分的修饰对活性的影响较大,活性顺序为苯环>吡咯>噻吩>呋喃通常以2-3个碳原子为最好有仲胺,叔胺或吡咯烷,哌啶.吗啉等,以叔胺最为常见.在苯环和羧基之间插入-CH2,-O-等基团,破坏了两性离子的形成.活性降低.若连入可以形成共轭的基团,如-CH2=CH2-等.活性可保持不变.酰胺也可形成两性离子.此部分决定药物的稳定性,按作用时间顺序羰基+-O->....+-S->....+-NH->....+-CH2-;按作用强度顺序:-S->-O->-CH2->-NH-B受体阻滞剂的构效关系(图自己想).苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类可以是苯,萘,杂环,稠环和脂肪性的不饱和杂环.可以有甲基,氯,硝基,甲氧基等取代基,在2,4和2,3,6位取代时活性最佳.用S,-CH2,-NCH3取代时,活性降低.S-构型异构体活性增加,R-构型异构体活性降低或消失.R-构型异构体活性增加,S-构型异构体活性降低或消失以叔丁基和异丙基取代时最好,甲基上的氢原子数小于3或N-N双取代时,活性降低.由于B受体阻滞剂的结构组成自由度很大,所以其溶解度也有较大差异,这与其副作用和体位消除的位置有关.亲脂性-肝代谢-速率较快.亲水性-肾消除二氢吡啶类药物的构效关系(硝苯地平)二氢吡啶环为活性所必须.若变为吡啶环或六氢吡啶环则活性消失,环上的NH不被取代时,活性保持最佳.2,6位取代基为低级烷烃3,5位的羧酸脂为活性所必须,若变为乙酰基或氰基则活性降低,若变为硝基则激3,5位羧酸脂不同,C4为手性中心,酯基的大小对活性影响不大,但不对称脂则影响作用部位.C4若为手性碳,具有立体选择性4位取代基与活性的关系:苯基或取代苯基>环烷基>甲基>H苯环上邻间位上有吸电子基取代活性较佳,对位取代时活性降低H2受体拮抗剂的构效关系(雷尼替丁).H2受体拮抗剂的结构有三部分组成:碱性的芳杂环结构,易曲饶的四原子链和平面极性基团.碱性的芳杂环和碱性的基团取代的芳杂环是活性所必须,咪唑环作为质子转移的机制,被异噻唑,恶唑置换后碱性下降,活性也随之降低.被亲脂性的芳杂环(苯环)取代时活性降低.被碱性基团取代,呋喃,噻唑置换后,是良好的H2受体拮抗剂.平面极性基团.是具有胍,脒基样的结构.在生理PH条件下,电离程度低的极性基团作为脒脲基团与受体形成一个以上的氢键保持活性.易曲饶的链或芳杂环:链长为4个原子.链长与其拮抗性有关.自由旋转受限使其活性下降,中间连接的链可被钢性环所取代.青霉素的构效关系(1)6位侧链的酰胺基团主要决定其抗菌谱,改变其极性,使其易于透过细胞膜,可扩大其抗菌谱.例如,在芳环乙酰胺基的a位引入极性-NH2,-COOH,-SO2等亲水性基团,扩大抗菌谱.增加亲水性.有利于对格兰阴性菌的抑菌作用,并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力.在分子中的适当位置引入立体位阻基团.如在侧链引入立体位阻较大的基团和在6位引入甲氧基和甲酰胺基,因其立体位阻的效应降低了钝化酶的结构适应性,保护B-内酰胺环不被B-内酰胺酶进攻.因而得到耐酶的抗生素.青霉素的噻唑环上的羧基是基本活性基团,虽可被硫代酸和酰胺取代但活性降低.若羧基被还原为醇则失去抗菌活性.对于羧基可利用前药原理制成脂,改进口服吸收和药物代谢动力学性质.青霉烷酸分子中三个手性碳的构型对其活性至关重要.但青霉素的噻唑环上的两个甲基不是活性的必要因素.半合成头孢菌素的构效关系在7位侧链引入亲脂性的基团,如苯基,环稀基,噻吩和含氮的杂环.可增强抗菌活性,扩大其抗菌谱.同时改变3位取代基,引入杂环,可改进口服吸收分布也可扩大其抗菌谱.在7位酰胺的a位引入亲水性的-SO3H,-NH2,-COOH,等极性基团.可扩大抗菌谱同时改变3位取代基,引入-Cl,CH3,和含氮的杂环,可增强口服吸收扩大抗菌谱.带有7B为顺势”氨噻肟”的侧链可提高对B-内酰胺酶的稳定性,扩大抗菌谱.这主要是由于引入肟后,甲氧基占据了靠近B-内酰胺环的位置.阻止了酶分子对B-内酰胺环的靠近,因而使药物有耐酶,广谱的性质.5位的S用生物电子等排体O,CH2等取代,分别称为氧头孢菌素和碳头孢菌素,活性不降低.3位取代基的改造,如乙酰氧基可被甲基,氯等取代可扩大抗菌谱并且改变药物在体内的吸收分布和药物的渗透性的药物代谢动力学性质.2,3位的双键移位失活.2位-COOH可制成前药增加口服吸收.喹诺酮类药物的构效关系.A环(吡啶酮酸部分)是抗菌作用所必须的基本药效基团.其中3位的羧基和4位的酮基是与靶酶的结合位点,是抗菌活性必不可少的部分.B环部分可做较大改变,可并入苯环.吡啶环和嘧啶环等.N1位置取代基对抗菌活性的贡献较大,若由烃基,环烃基取代活性增加,尤以乙基,氟乙基和环丙基取代活性最佳.2位引入取代基活性减弱或消失,可能是由于空间位阻阻止了与受体的结合.3位的羧基和4位的酮基是抗菌活性中不可缺少的部分.被其他基团取代活性消失,与铁铝钙络合产生副作用.5位氨基取代活性增加.其他基团取代活性均降低.6位取代基对活性的影响很重要.活性取代顺序位:F>Cl>CN>=CH2>=H.引入F可比H的抗菌活性增强30倍.因为F代物与DNA螺旋酶亲和力增强2-17倍.对细菌细胞壁的穿透力增强1-70倍.7位引入取代基增强活性的顺序为:哌嗪基>二甲氨基>甲基>卤素>氢.其中以哌嗪基取代活性最好.8位以F,Cl,-OCH3,等取代活性增强,但以F取代光毒性也增强.若1,8位间成环,产生的光化学异构体之间也有较大差异.。
药物化学构效关系
局部麻醉药构sheng效关系1.分类芳酸酯类、酰胺类、氨基醚类、氨基酮类、其他类2.构效关系亲酯部分中间链亲水部分⑴亲脂部分：芳烃或芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大,但苯环作用较强。
苯环上引入给电子取代基，麻醉作用增强，而吸电子取代基则作用减弱。
⑵中间部分：此部分决定药物稳定性，和局麻作用持续时间有关⑶亲水部分：常为仲胺和叔胺，仲胺刺激性较大;烃基链3～4个碳原子作用最强，杂环以哌啶环作用最强巴比妥类药构效关系(1)、分子中5位上应有两个取代基。
(2)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好(3)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好. (4)、在酰亚胺氮原于上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。
(5)、将C2上的氧原子以硫原子代替，则脂溶性增加，起效快，作用时间短。
苯二氮卓类药物的构效关系(1)1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮是此类药物基本结构;(2)环A7位引入吸电子取代基活性增加(3)环B为七元亚胺-内酰胺结构是产生药理作用的必要结构(4)5位苯环上的取代基时产生药效的重要结构之一,(5)1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键在酸性条件下易水解开环.吩噻嗪类药构效关系R1 部分必须由三个成直链的碳原子组成，若为支链，与多巴胺受体B 部分立体上不匹配，抗精神病活性明显下降，抗组胺作用增强。
顺式吩噻嗪类药物与多巴胺的优势构象能部分重叠，活性高（当侧链与氯取代的苯环同侧时，成为顺式构象）。
丁酰苯类药物的构效关系(1)丁酰苯基为必需的基本骨架(2)侧链末端连一碱性叔胺(3)苯环的对位一般具有氟取代(4)侧链湠基于碱基之间以三个碳原子最好镇痛药的一般特征（1）分子中具有一个平坦的芳香结构（2）有一个碱性中心能在生理PH条件下大部分电离为阳离子（3）含有哌啶或类似于哌啶的空间结构吗啡的构效关系（半合成类镇痛药）叔胺是镇痛活性的关键基团，氮原子引入不同的取代基可使μ 受体激动剂转变为拮抗剂。
药物分子的立体构效关系研究
药物分子的立体构效关系研究药物分子的立体构效关系研究是药物化学领域中的重要研究方向之一。
立体构效关系指的是药物分子的三维结构与其生物活性、作用机制以及相互作用的关系。
了解药物分子的立体构效关系对于药物的设计、合成和优化具有重要意义，可以提高药物的治疗效果和选择性，降低不良反应。
一、简介药物分子的立体构效关系研究利用化学、生物学和计算机模拟等多种手段，通过解析药物分子的立体特征和与靶标之间的相互作用，探索药物的活性位点和药效基团，从而深入理解药物的作用机制和构效关系。
二、立体构效关系研究方法1. X射线晶体学X射线晶体学是研究药物分子结构的重要手段之一。
通过确定药物分子的晶体结构，可以精确了解药物分子的空间构型、键长、键角等信息，为进一步研究药物的活性提供重要依据。
2. 分子模拟技术分子模拟技术包括分子对接、分子动力学模拟和量子化学计算等方法。
通过模拟药物分子与靶标之间的相互作用，可以预测药物的活性位点、作用机制以及与靶标的结合能力，为合理设计和优化药物分子提供指导。
3. 立体结构活性关系（SAR）立体结构活性关系是研究药物分子结构与活性之间的关系，通过调整药物分子的立体构型、基团和取代基等，探索药物分子的结构要素对活性的影响。
三、药物分子的立体构效关系研究意义1. 优化药物的治疗效果了解药物分子的立体构效关系可以指导药物的设计和合成，帮助优化药物的结构和性质，提高药物的治疗效果。
比如，通过调整药物的立体构型和取代基，可以增加药物与靶标的亲和力，提高药物的选择性和效力。
2. 降低药物的不良反应药物的立体构效关系还可以帮助避免或降低药物的不良反应。
了解药物分子的立体特征和与靶标的相互作用可以预测药物的副作用，从而设计出更安全的药物。
3. 加速新药发现和开发通过研究药物分子的立体构效关系，可以为新药的发现和开发提供指导。
可以通过对已有药物的立体构效关系的研究，寻找新的结构类似物，从而获得新的药物候选化合物。
药物化学的构效关系
H N
O O
O O NO2
为活性必需，变 成吡啶环或六氢 吡啶环活性消失
为活性必需，若为乙酰 基或氰基活性降低，若 为硝基则激活钙通道
邻、间位有吸电子基团时活 性较佳，对位取代活性下降
Penicillins青霉素的构效关系
6位侧链是结构修饰 的主要部位，能产 生各式各样的作用
C-7应为L-构型，而酰胺侧链为 b-构型，C-6、C-7的氢为-构 型，绝对构型为6R，7R C-7为同向(Syn-)肟型或较大的取 代基侧链时，对b-内酰胺酶有较 大稳定性，C-7对向构(Anyi-)型时 则不耐酶
四元环与六元环不在同一 平面，在C-6-N-1处折合
R NH
H
S
O NH
O OH
若以氧原子或亚甲基取 代，不降低活性而得到 另一类型b内酰胺抗生素
b受体阻滞剂（普萘洛尔）结构与活性关系
用S，CH2或NCH3取代， 作用降低
可以是苯、萘、杂环、稠环 和脂肪性不饱和杂环等，可 有甲基、氯、甲氧基、硝基 等取代基，2,4-或2,3,6-同 时取代时活性最佳
S构型异构体活性强， R构型异构体活性降低 或消失
O
N H
CH3 CH3
H OH
以叔丁基和异丙基取代活性最高，
维生素A的构效关系
被甲基、氯原子或含氮 杂环取代，活性增强或 OAc 改变体内药代动力学
双键移位则无活性
磺胺类药物的构效关系
其它芳环或引入其它 基团，活性降低或丧失
H2N
OO SNR H
单取代活性增加，杂环取 代更好，双取代活性丧失
以其它基团取代或置换 可保持或丧失活性，氨 基的游离或潜在的游离 状态是活性的关键
药物的构效关系(SAR)
熵变：结合后转动自由度受阻。刚性分子与受体的结合构象变化较小，更有利（RO5)
#Hydrogens - #Halogens]/2 3. Acquire 1H, HSQC and HMBC, write down chemical shifts and build
connectivity 4. Acquire 1D TOCSY & NOESY to resolve ambiguity 5. Draw a tentative structure and check consistency with spectra
Note: the presence of peaks can be proof of nuclear and its connectivity the absence of peaks can NOT be proof of no connectivity!
2nI+1 Rule: I=1/2 for 1H, 19F, 13C and 15N; I=1 for 2H;
跨膜蛋白，400~700AA，胞外结构域同源性较低，胞内序列保守，膜附近是ATP结
合位点，ATP磷酸化蛋白的tyrosine。受体激活后刺激癌基因(oncogene)的转录
和表达，是抗癌药物的重要靶标（表3-3）
F F
CH3
O
N
O
F
H3C N
NH
NH N
构效关系总结
OH O
R N
N
S O
O
R1
可为芳杂环
甲基活性强
29.铂类配合物的构效关系
中性配合物要比离 子配合物活性高
烷基伯胺或环烷 基伯胺取代可明 显增加治疗指数
H3 N
Cl
Pt
H3 N
Cl
取代的配位体要 有适当的水解率
双齿配位体代替单齿 配位体可增加活性
平面正方形和八面体 构型的配合物活性高
12.b 受体阻滞剂的构效关系
用S，CH2或NCH3取代， 作用降低
可以是苯、萘、杂环、稠环 和脂肪性不饱和杂环等，可 有甲基、氯、甲氧基、硝基 等取代基，2,4-或2,3,6-同 时取代时活性最佳
S构型异构体活性强， R构型异构体活性降低 或消失
O
N H
CH3 CH3
H OH
以叔丁基和异丙基取代活性最高， 烷基碳原子数少于3或N,N-双取 代活性下降
药物化学构效关系总结
1.苯并二氮䓬类药物构效关系
2.巴比妥类药物构效关系
R1、R2=H 时无活 性，应有 2-5C 链取 代，总数 4-8 最好.
直链或芳烃：长效 支链或不饱和：短效
3.吩噻嗪类 氯丙嗪 Chlorpromazine 类的构效关系
甲基取代起效快。 以 S 取代起效快。
1
4.丁酰苯类 氟哌啶醇（Haloperidol） 5.二苯并二氮䓬类 氯氮平 Clozapine
对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两 个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物 A 和 B；当换以氢键键合活性 更好的极性基团，得到化合物 C 和 D，拮抗活性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中 碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物 E 和 F 仍然表现强效拮抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键 合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。
药物化学构效关系(第二版尤启冬主编)
药物化学构效关系(第二版尤启冬主编)主要药物的构效关系应用抗肿瘤作用机理：1、药物在体内能形成缺电子活泼中间体（碳正离子）或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（DNA，RNA，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡。
2、属细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其它增生较快的细胞产生抑制。
如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等。
副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。
氮芥类药物脂肪氮芥：氮原子的碱性比较强，在游离状态和生理PH（7.4）时，易和β位的氯原子作用生成高度活泼的亚乙基亚胺离子，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的，亲核中心发生烷基化反应。
脂肪族氮芥：烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2），反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。
脂肪氮芥属强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力也较大，抗肿瘤谱较广；但选择性比较差，毒性也较大。
芳香族氮芥：氮原子与苯环共轭，减弱了碱性，碳正离子中间体，单分子的亲核取代反应。
氮芥类药物及大多数烷化剂主要是通过和，DNA上鸟嘌呤或胞嘧啶碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA蛋白质交联而抑制，DNA的合成，阻止细胞分裂。
β-内酰胺类抗生素的化学结构特点：1分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠合。
2除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。
3所有β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链。
4β-内酰胺环为一个平面结构，但两稠环不共平面β-内酰胺类药物可抑制粘肽转肽酶的活性和青霉素结合蛋白青霉素构效关系（1）6位的侧链酰胺基团决定其抗菌谱。
改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。
例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入-NH2、-COOH、和-SO3H等亲水性基团，可以扩大抗菌谱，增强亲水性有利于对革兰阴性菌的抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力。
药物分子的构效关系与设计
药物分子的构效关系与设计药物是一种用于治疗疾病的物质，其结构和功能的关系被称为构效关系。
药物分子的构效关系是药物研究和开发的基础，通过研究药物分子的结构、合成方法和生物活性，可以寻找新的治疗药物或者调节生物系统的分子工具。
本文将介绍药物分子的构造、药物设计的基本原则和药物分子的活性补偿。
一、药物分子的构造1. 合成方法药物的合成方法通常是有机合成方法。
这些方法包括化学反应、分离和纯化、分子重构和异构化，等等。
药物合成是一种有挑战性的工作，需要细心、耐心和谨慎。
合成方法的设计和改进是药物研究中的一个重要工作，这有助于减少制备步骤、提高产率、降低成本、增加产量和增强生物活性。
2. 分子结构药物分子的结构是其生物活性的基础，对药物分子的结构进行设计和优化是药物研究的核心。
药物分子包含多个结构单元，包括杂环结构、螺旋结构、大环和小环结构等。
药物分子的结构可以通过X 射线晶体学、NMR、IR和MS等技术手段进行解析和测量。
药物分子的结构和功能的关系可以使用多种方法进行研究和设计，这些方法包括计算化学、分子模拟、药物靶点分析和药物代谢途径等。
3. 分子性质药物分子的分子量、脂溶性、极性、药物动力学性质和毒理学性质等也是影响药物活性的重要因素。
药物分子的脂溶性和极性是药物分子在生物系统中的相互作用的关键，具有重要的意义。
药物分子的分子量越大，通常越具有活性。
药物分子的药物动力学性质包括吸收、分布、代谢和排泄等，药物分子的重要性质。
二、药物设计的基本原则1. 有效性和选择性药物设计的最终目标是获得有效的和选择性的药物，通过合理的结构和合适的性质来优化目标分子的亲和力和特异性，以增强其在特定靶点中的生物活性。
其中，有效性是指药物分子对目标蛋白的亲和力和选择性，是药物的生物活性的基础，选择性是指药物分子对非靶点的亲和力和特异性，避免可能的副作用。
有效性和选择性的两者兼备是药物设计的关键。
2. 可逆性和可调节性药物分子与目标蛋白结合时，应当具有可逆性和可调节性。
构效关系
一、喹诺酮类构效关系:1、A环是必须的药效团，3羧和4酮为抗菌活性不可少的部分；2、B环可以是苯、吡啶、嘧啶；3、1位乙基及环丙基活性强，环丙基最佳（环丙沙星）；4、2位取代活性低；5、5位氨基可增强活性.（司帕沙星）6、6位F改善细胞的通透性；7、7位引入杂环，增强抗菌活性，哌嗪最好；8、8位F、甲氧基或与1位成环，增强活性（左氧氟沙星），甲基、甲氧基光毒性减少二、苯二氮卓构效关系要点.1、3位引入羟基（奥沙西泮）降低毒性，并产生手性碳，右旋体作用强。
2、7位有吸电子基可增加活性，吸电子越强，作用越强，其次序为NO 2>Br>CF3>Cl3、5位苯是产生药效的重要基团，5位苯环的2’位引入体积小的吸电子基团.（如F、Cl ）可使活性增强。
4、1,2位拼入三氮唑可提高稳定性，并提高与受体的亲和力，活性显著增加。
5、苯环用生物电子等排体噻吩杂环置换，保留活性。
6、1位取代基在体内代谢去烃基，仍有活性。
三、吩噻嗪类药物的构效关系:以氯丙嗪为先导化合物，对吩噻嗪类进行结构改造。
三方面：1、吩噻嗪环上的取代基：吩噻嗪环只有2位引入吸电子基团时可增强活性。
作用强度与吸电子性能成正比，CF3>Cl>COCH3>H>OH。
2位乙酰基可降低药物的毒性和副作用。
2、10位N上的取代基：母核上的10位N原子与侧链碱性氨基之间相隔3个直链碳原子时作用最强，是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构。
侧链末端的碱性基团常为叔胺，也可为氮杂环，以哌嗪取代作用最强。
3、三环的生物电子等排体。
四、μ受体选择性激动剂构效关系1、芳环和碱性叔胺氮原子是μ受体激动剂的必要结构部分，二者通过2个或3个碳原子的碳链相连接。
2、芳环3位酚羟基的存在使活性显著增强。
氮原子上以甲基取代活性好，当N-取代基增大到3～5个碳原子时，如烯丙基（纳洛酮）、环丁基甲基时，由激动剂转变为拮抗剂。
3、μ受体选择性激动剂的药效构象相同，其芳环以直立键与哌啶环相连。
药学综合考研之药物化学构效关系总结
药学综合考研之药物化学构效关系总结一、概述药物化学构效关系，即药物化学结构与生物活性之间的关系，是药学领域的重要研究方向之一。
在药学综合考研中，药物化学构效关系的学习和理解对于理解药物作用机制、药物设计与优化、新药研发等方面具有至关重要的意义。
药物化学构效关系研究主要关注药物分子结构与其生物活性之间的相互影响和关联。
通过系统研究药物化学结构的变化如何影响其生物活性，我们可以更好地理解药物作用的本质，为新药的设计和研发提供理论基础和实践指导。
药物化学构效关系不仅涉及到化学结构的知识，还需要深入理解生物学、生理学、病理学等领域的知识，是一个多学科交叉的领域。
随着现代科学技术的发展，尤其是计算机技术和生物技术的不断进步，药物化学构效关系的研究方法也在不断发展和完善。
从传统的合成、提取、筛选等实验方法，到现代的计算机模拟、大数据分析等高科技手段，药物化学构效关系的研究正在逐步深入。
对药物化学构效关系的考研复习者来说，不仅需要掌握基础的理论知识，还需要具备跨学科的综合能力，以适应这个领域的研究和发展。
药物化学构效关系是药学研究的重要基础，对于指导新药设计、优化药物作用机制等方面具有重要意义。
本文旨在对药学综合考研中的药物化学构效关系进行总结，以期为考研学生提供系统的学习资料和复习指导。
1. 简述药物化学构效关系的重要性。
药物化学构效关系，作为药物设计与研发领域中的核心原理，具有极其重要的地位。
其重要性主要体现在以下几个方面：药物化学构效关系是药物研发的基础。
药物的疗效与其化学结构之间有着密切的联系，通过对药物分子结构的深入研究，可以预测和优化药物的生物活性，从而有针对性地设计合成新药物。
构效关系研究有助于提高药物研发的效率。
随着现代医药产业的飞速发展，药物研发已经进入了一个竞争激烈的时代，如何快速、高效地发现和优化具有优良药效的药物成为了一个重要的挑战。
而药物化学构效关系的研究，可以指导科研人员快速筛选出具有潜力的药物分子，从而大大提高药物研发的效率。
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药物的构效关系
药物的构效关系（Structure-activity relationship, SAR）是指药物的结构与其生物活性之间的关系。
通过研究不同化合物的结构特征和生物活性数据，可以揭示药物分子的作用机制，指导药物设计和优化，提高研发效率和成功率。
药物的构效关系研究对于药物化学、药理学和药代动力学等领域都有重要的意义。
以下是一些常见的构效关系的参考内容：
1. 功能团对药效的影响：
研究表明，药物分子中的特定功能团如羟基、酰胺、酯等，可以影响药物的生物活性。
例如，对于抗菌药物，羟基和酰胺基团通常与细菌靶标结合，从而发挥药效。
2. 结构类似性对药效的影响：
药物分子的结构类似性对于药效也有重要的影响。
通常来说，结构相似的化合物可能具有相似的生物活性。
因此，通过对已知药物结构进行改良和优化，可以获得具有更高活性和选择性的新化合物。
3. 空间构型对药效的影响：
药物分子的空间结构对于其与靶标的相互作用和选择性也起着重要作用。
例如，药物分子的立体异构体可能具有不同的生物活性。
研究不同空间构型的药效差异，有助于设计和优化具有更好活性和选择性的药物。
4. 电子结构对药效的影响：
电子结构指的是药物分子中原子和键的电荷分布和云密度。
电子结构的差异可以影响药物分子与靶标的相互作用和药效。
例如，芳香环的电子密度与药物的溶解度、生物利用度和靶标的亲和性有关。
5. 氢键和离子键对药效的影响：
氢键和离子键是药物分子与靶标相互作用的常见方式。
氢键的强度和方向性可以影响分子的亲和性和选择性。
离子键的形成可以改变药物分子的溶解度和稳定性。
6. 毒性与构效关系：
药物的构效关系研究中还要考虑药物的毒性和副作用。
通过研究药物结构与毒性之间的关系，可以优化药物的安全性和耐受性，减少不良反应。
总的来说，药物的构效关系研究可以从多个角度考察药物分子的结构与生物活性之间的关系。
通过深入理解药物分子的作用机制，可以为药物设计和优化提供重要的理论指导。