工艺改进在盐酸达泊西汀合成中的具体体现
抗抑郁药盐酸托莫西汀的合成工艺改进
抗抑郁药盐酸托莫西汀的合成工艺改进
奚倬勋;吴范宏;张俊;俞晓东;吴艳萍
【期刊名称】《中国药物化学杂志》
【年(卷),期】2005(015)005
【摘要】目的研究盐酸托莫西汀的合成工艺.方法以1-苯丙醇为起始原料,经氯代、溴代、醚化、胺化、拆分、氯化氢成盐6步反应合成盐酸托莫西汀.结果与结论合
成盐酸托莫西汀的总收率为16.4%,比文献值提高了5.4%.改进了中间体5和6的
合成工艺.
【总页数】3页(P282-284)
【作者】奚倬勋;吴范宏;张俊;俞晓东;吴艳萍
【作者单位】华东理工大学,化学与制药学院,上海,200237;华东理工大学,化学与制药学院,上海,200237;华东理工大学,化学与制药学院,上海,200237;上海康鸣高科技有限公司,上海,200237;上海康鸣高科技有限公司,上海,200237
【正文语种】中文
【中图分类】R914
【相关文献】
1.微生物法制备抗抑郁药R-托莫西汀中间体 [J], 欧志敏;吴坚平;杨立荣;岑沛霖;柳彩波
2.抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进 [J], 罗光顺;焦宇;余永强;陆涛
3.盐酸托莫西汀的合成工艺改进研究 [J], 陈文波;金晴昊;綦宇轩;符志杨;曲有乐;关
丽萍
4.盐酸托莫西汀的合成工艺改进研究 [J], 陈文波;金晴昊;綦宇轩;符志杨;曲有乐;关丽萍;;
5.托莫西汀合成工艺改进 [J], 张秋月;尤启冬;杨金鹏
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盐酸达泊西汀原理
盐酸达泊西汀原理盐酸达泊西汀（ParoxetineHydrochloride）是一种常用的抗抑郁药物，属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）。
它的作用机制是通过抑制5-羟色胺再摄取来提高神经递质5-羟色胺的浓度，从而缓解抑郁症状。
盐酸达泊西汀的化学结构式为C19H20FNO3·HCl，分子量为365.8。
它是一种白色或类白色结晶性粉末，无臭、微苦，易溶于水、甲醇和乙醇，不溶于氯仿和乙醚等有机溶剂。
盐酸达泊西汀的药理学特点主要有以下几个方面：1. 选择性作用：盐酸达泊西汀具有高度的选择性作用，主要作用于5-羟色胺再摄取，对其他神经递质的再摄取几乎没有影响，因此副作用较少。
2. 快速吸收：盐酸达泊西汀口服后能够快速吸收，血浆浓度峰值出现在4-6小时之后。
3. 长效作用：盐酸达泊西汀半衰期为21小时，因此可以维持较长时间的药效。
4. 代谢途径：盐酸达泊西汀主要通过肝脏的CYP2D6和CYP3A4酶代谢，代谢产物一般为不活性物质，排泄主要通过肾脏。
盐酸达泊西汀的临床应用主要是治疗抑郁症和焦虑症等心理疾病。
在治疗抑郁症方面，盐酸达泊西汀可以缓解抑郁症状，改善患者的情绪状态和生活质量。
在治疗焦虑症方面，盐酸达泊西汀可以减轻焦虑症状，改善患者的睡眠质量和社交能力。
盐酸达泊西汀的副作用主要包括恶心、头晕、便秘、口干、失眠等，但一般都比较轻微，不会对患者的生命安全造成威胁。
此外，盐酸达泊西汀还存在一定的禁忌症，如妊娠期和哺乳期妇女、严重肝功能损害患者、对盐酸达泊西汀过敏者等。
总之，盐酸达泊西汀是一种安全、有效的抗抑郁药物，具有高度的选择性作用和长效作用等药理学特点，可以有效缓解抑郁症状和焦虑症状，提高患者的生活质量。
但在使用过程中需要注意剂量控制和禁忌症等问题，以免造成不良后果。
达泊西汀药物制备技术研究进展
作者简 介： 张丽萍（ １ ９ ９ Ｏ 一 ） ， 女， 硕士研究生， 研究方 向： 生物催化与手性合成 。Ｅ － ｍ ａ ｉ ｌ ： ｌ ｐ ｚ ｈ ａ ｎ ｇ ８ ０ ９ ０ ＠１ ６ ３ ． ｃ ｏ ｍ
通讯作者 ： 王普 ， 女， 教授 ， 博 士 生导 师 。
一
１ ８一
Ｚ Ｈ Ｅ Ｊ Ｉ Ａ Ｎ Ｇ Ｃ Ｈ Ｅ ＭＩ Ｃ Ａ Ｌ Ｉ Ｎ Ｄ Ｕ Ｓ Ｔ Ｒ Ｙ
多 ，仅 需 添 加 少 量 手 性 催 化 剂 （ 二磷 配体与铱 、
铑、 钌 的络化物等 ） 即可得 到 大量手性 化合物 ， 且
Ｒ构 型 和 Ｓ构 型 均 易 获 得 ｌ ５ ｌ 。 虽 然 手 性 催 化 剂 专 一
比， 达泊 西汀具有 疗效好 、 半衰期 短 、 副作用 少等
１ 化 学 不 对 称 合 成 法
化 学 催 化 不 对 称 合 成 是 制 备 手 性 化 合 物 的 重 要方 法 ， 它 通过 特定 的手性催 化 剂 。 将 潜 手 性 底 物 转 化 为单 一 构 型 的 光 学 纯 化 合 物 。该 方 法 广
泛运 用于手性 化合物 的不对称 合成 。 反 应 类 型 众
Ｖ ｏ １ ． ４ ６ Ｎ ｏ ． ６ （ ２ ０ １ ５ ）
反 应 步 骤 繁 琐 ，因 此 在 工业 生 产 上 能 有 效 应 用 的
ＤＭＦ （ ２ ： １ ） 体 系 中 发 生 亲 核 取 代 反应 生 成 （ ６ ） ， （ ６ ） 在钯金属催化 剂的作用下 氢化 ， 脱 去 氨 基 甲酸 酯 保护 ， 得 到化 合物 （ ７ ） ， 最后 （ ７ ） 发生 Ｅ ｓ ｃ ｈ ｗ ｅ ｉ ｌ ｅ ｒ — Ｃ ｌ ａ ｒ ｋ ｅ反 应 得 到 （ １ ） ， 总收率为 ２ ８ ． ５ ％。该 方 法 合 成路线 较长 ， 收率偏 低 ， 且 使 用 甲苯 和钯金 属催 化剂等有毒物 质 ， 因 此 改 进 此 合 成 路 线 成 为 研 究 热 点 。 Ｍａ ｈ ａ ｌ ｅ等 嘲 以手性 恶唑硼 烷 为催化 剂 ， 在 Ｄ Ｅ ＡＮ Ｂ体 系 中不 对 称 还 原 （ ２ ） 得到（ Ｒ） 一 ３ 一 氯 苯
达泊西汀的原理
达泊西汀的原理
1达泊西汀是什么？
达泊西汀（Dapoxetine）是一种被广泛用于治疗前列腺增生的药物，它属于选择性脑内抑制剂。
这种药物可以减少前列腺毒素对于人们血液中激素水平的影响，从而抑制前列腺分泌，从而有效减轻前列腺增生的症状，如尿频繁、尿急、困难排尿、尿失禁等。
2达泊西汀的机理是什么？
达泊西汀的作用机制是选择性的抑制前列腺分泌，在此过程中可以减轻水肿，减少前列腺毒素的产生，从而降低前列腺的生理活性。
达泊西汀的抑制效果取决于它在前列腺中的浓度。
它可以选择性抑制受体活性，这可以减少前列腺素的血液浓度，从而减轻前列腺增生的症状。
3达泊西汀和其他抑制剤的区别
达泊西汀不仅是一种抑制剤，也是一种抗抑郁剤。
它的作用机制是抑制前列腺的产生，抑制血液中激素浓度的变化，从而抑制前列腺自行排出尿液，从而减轻前列腺增生的症状。
与其他抑制剤不同，达泊西汀除了减少前列腺毒素外，还能抑制血液激素的合成，抑制血液中凝血素的合成，抑制脂质合成等，从而可以改善各类症状，如高血压、心力衰竭、糖尿病等症状。
4使用达泊西汀的建议
使用达泊西汀时，应当严格按照医嘱，遵循医生的使用指南并且在治疗的同时应当积极改善自身的生活习惯（如减少酒精摄入量和减少烟灰吸入量）。
患者服用达泊西汀时，应该牢记每天持续服用，并且在服用过程中，应该定期到专科医生处进行监测，时刻注意形象变化情况，如果出现不适，及时与医生沟通，以便及时得到治疗。
总之，达泊西汀是一种有效的抑制前列腺增生的药物，通过抑制受体活性，减少前列腺毒素的产生，从而有效控制前列腺增生的症状。
在使用的过程中，一定要遵照医嘱，合理服药，以便获得最佳治疗效果。
药物合成工艺优化措施
药物合成工艺优化措施1. 引言药物合成工艺优化是制药行业中的关键环节之一。
通过优化工艺流程，可以提高药物的纯度和产量，降低生产成本，提高生产效率。
本文将介绍药物合成工艺优化的一些常用措施，并讨论其在实际应用中的效果。
2. 选择合适的催化剂催化剂在药物合成中起到至关重要的作用。
选择合适的催化剂能够提高反应效率，减少副反应的发生。
一些常见的催化剂选择措施包括： - 选择高活性催化剂：高活性催化剂能够加速反应速率，提高产物得率。
- 选择有选择性的催化剂：有选择性的催化剂能够控制反应的产物组成，减少副反应的生成。
- 选择可再生的催化剂：可再生的催化剂可以多次使用，降低成本。
3. 改进反应条件反应条件的改进对于提高药物合成的效率具有重要意义。
以下是一些常用的反应条件改进措施： - 改变温度和压力：适当调整温度和压力可以提高反应速率和选择性，同时避免产生副反应。
- 优化反应时间：合理控制反应时间，避免过长过短对产物质量造成不利影响。
- 优化溶剂选择：选择合适的溶剂可以提高反应效率和产物纯度。
4. 优化中间体合成中间体合成是药物合成中的重要环节。
以下是一些常用的中间体合成优化措施：- 简化中间体合成路径：通过简化中间体的合成路径，减少合成步骤，提高合成效率和产物质量。
- 改进反应条件：优化反应条件，提高中间体的产率和纯度。
- 选择合适的保护基团和活化试剂：保护基团和活化试剂的选择会对中间体合成的效果产生重要影响。
5. 优化晶体形态控制药物的晶体形态对于其药物性质和药效有重要影响。
以下是一些常用的晶体形态控制措施： - 优化晶体生长条件：合理调整反应温度、反应时间和溶剂组成，控制晶体的生长速度和形态。
- 添加晶体控制剂：通过添加晶体控制剂来调控晶体的形态和尺寸，提高药物的纯度和稳定性。
- 优化结晶工艺：优化结晶工艺参数，如搅拌速度、溶剂浓度等，提高晶体的均一性和一致性。
6. 优化产物分离纯化药物合成后的产物分离纯化对于药物质量和产量的提高具有重要意义。
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工艺改进在盐酸达泊西汀合成中的具体体现
盐酸达泊西汀是一种新型的快速选择性5-羟色胺在摄取类抑制剂，早期用于治疗相关情感障碍及抑郁症，近年来则应用到男性性功能障碍的治疗领域。
本文以研究5-羟色胺在摄取类抑制剂盐酸达泊西汀的合成工艺，传统工艺是以苯甲醛和丙二酸为原料反应制出目标化合物。
本次研究以1-氟萘和3-苯基丙醇为起始原料，经醚化、溴代等盐反应制得目标化合物。
结果显示目标化合物结构R谱及比旋光度确认，该路线原料易得且条件温和，操作简便，有利于工业化生产。
其中，消旋体收集率达到65%以上。
标签：盐酸达泊西汀；5-羟色胺在摄取类抑制剂；工艺改进；化学合成
盐酸达泊西汀是一种快速选择性5-羟色胺在摄取类抑制剂，结构上与氟西汀类似，都有抗抑郁功能，临床研究用其盐酸盐。
达泊西汀最初是美国礼来制药公司研制出来的抗抑郁类药物，进行了一期临床试验。
2005年，强生公司在全美泌尿协会科学会议上公布了盐酸达泊西汀的三期临床数据，以及相关药学实验结果和药物作用。
各项指标和数据显示结果证明，该药物不良反应小且半衰期短，是治疗早泄的理想类药物。
国外文献记载工艺复杂不利于工业生产，本文在综合文献资料的基础上设计出适合盐酸达泊西汀工业生产的技术路线。
1 合成路线
在相关文献报道中，合成盐酸达泊西汀的方法较多，以苯甲醛和丙二酸为原料反应制得目标化合物。
合成手法有手性催化合成、手性试剂拆分以及手性原料合成等方式。
但是由于手性试剂拆分的目的是得到较高的化合物，但拆分过程十分繁琐，且需要多次重结晶，在反应阶段会浪费大量原料。
同时，反应路线较短，副反应较多且收率较低不适合大量生产。
手性催化又分还原法与合成法两种，该方法得到原料过程中还原剂价格较贵，容易产生消旋化合物，不适合工业化生产。
而手性原料合成，是直接以手性化合物为主，得到目标化合物，由于手性原料不易获得导致价格过高，且反应过程部分定，故而不适合工业化生产。
本次研究中以方便快捷、反应时间短、路线短、减少重结晶、减少原料价格为核心，改进了制备1-苯基-3-（1-萘氧基）丙烷的方法，由于在传统制作工艺中苯甲醛和丙二酸的原材料较为昂贵，因此，改为容易购得的1-氟萘和3-苯基丙醇为起始原料，经醚化、溴代等盐反应制得目标化合物。
改进后的反应时间有了大幅度的缩短，其具体时间为18h-5h，处理后柱色谱分离过程最大限度的得到了避免，收率达到了90%以上。
在用NBS溴代制1-溴-1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷过程中，为了减小毒性，将四氯化碳用环己烷代替[1]。
由于传统反应过程中会产生溴代副产物，为了保证AIBN裂解后的反应温度，改变了NBS的加料方式，在反应过程中使得反应物相对减少，也没有过多副产物，操作简洁方便。
在制备在制备N-二甲基--1苯基-3-（1-萘氧基）丙胺过程中，传统制作工艺是以乙醇作为溶剂，需要较长的时间反应固液。
本次研究换成乙腈之后，反应时间与传统制作工艺相比缩短了9h。
同时，可以直接进入到下一步的处理之中。
改进后的路
线一共分五个步骤，无论是试剂还是原料都容易购得，且制造合成条件简单温和，消旋体收集率达到了65%以上，总收集率达到了20%，相关数据显示此合成路线适合工业化生产。
2 实验部分
以RY-1熔点测定仪器进行温度校正。
以TMS为内核的H-NMR谱为磁共振一起。
直扑采用Agilen-MS型质谱测定仪。
IR谱采用红外光谱仪器测定。
所有试剂都以化学纯为主。
2.1 1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（4）合成将20.0g化合物溶于350ml的无水DMF中，搅拌均匀，冰浴下分批加入60%质量分数的氯化钠17.6g，温度加至70℃，加入21.68g化合物搅拌1h，在温度达到100℃的时候，反应时间为4h。
冷却后加入冰水80ml并充分搅拌30min[2]。
随后加80ml乙酸乙酯和水150ml，合并活性炭脱色，有机层利用无水过滤和硫酸钠干燥，得到炎黄色油状液体。
同时，用乙酸乙酯溶解并滴入石油醚，搅拌后抽滤出析出固体。
待物质干燥后，会得到收率為90%以上的白色固体。
即，白色固体为1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（4）。
2.2 1-溴-1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（5）合成将24g的化合物溶于200ml 的己烷中，待温度达到70℃后搅拌10s，温度降低至50℃是加入（NBS）17.25g，AIBN0.15g，在10h回流后冷却过滤并减压浓缩[3]。
用乙酸乙酯和120ml水萃取，以50ml的水合并有机层。
用无水过滤和硫酸钠干燥，得到30.3g炎黄色固体，在进一步精细加工后直接作用于下一步反应。
即炎黄色固体为1-溴-1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（5）[4]。
2.3 N，N-二甲基--1苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（6）的合成将粗品溴-1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（5）30.3g加入二甲胺水溶液和三乙胺中，质量分数分别为33%和9.01g，待回流之后减压浓缩，加入30ml氢氧化钾溶液及乙酸乙酯进行有效提取并合并有机层，浓缩后用盐酸洗涤并合并水层。
最后用乙酸乙酯提取。
有机层利用无水过滤和硫酸钠干燥，得到黄色油状物18.6g。
即黄色油状物为N，N-二甲基--1苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（6），收集率为66%。
2.4 达泊西汀（7）合成将化合物N，N-二甲基--1苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（6）9.01g，加入搅拌至15ml的乙醇中。
同时，加入120ml酒石酸水溶液搅拌2h。
过滤后得到了体积分数为乙醇重结晶40%的滤饼为白色固体[5]。
即。
达泊西汀（7），收集率为40%。
2.5 盐酸达泊西汀的合成将化合物
3.2g溶于无水乙醚60ml中，在室内温度均衡下，注入干燥氯化氢气体并搅拌至反应液PH值为1.0，停止通气后继续搅拌过滤。
用1：8的异丙醇-正己烷重结晶干燥抽滤，得到白色粉末状固体大约3.37g，收集率为93%，纯度为94%以上。
3结论
综上所述，盐酸达泊西汀作为抗抑郁药物上市以后取得了很好的临床效果，
但现今人们更期待它作为适应症的早些类药物，并得到FDA的批准。
本实验详细分析了盐酸达泊西汀的合成研究和工艺改进技术，使之更适合于工业化生产，同时在纯度和产品质量及收率上，都取得了良好的效果。
参考文献：
[1]戴蓉，辜顺林，王玉成，等.盐酸达泊西汀的合成[J].中国新药杂志，2011，08（24）：125-128.
[2]尚岩，王春颖.氨基酸酯合成方法最新研究进展[J].哈尔滨理工大学学报，2010，08（02）：98-100.
[3]宋霞，陈敏，孙露.二氯亚砜-甲醇溶液中合成氨基酸甲酯盐酸盐的研究[J].化学试剂，2011，07（11）：115-118.
[4]陶林，王春华，叶其伟，等.帕罗西汀治疗早泄的临床研究（附130例报告）[J].中国男科学杂志，2010，01（04）：56-62.
[5]岑均达，耿国武.高位阻芳醚的相转移催化合成[J].中国医药工业杂志，2010，19（05）：50-54.编辑/许言。