药理学讲稿之第二十三章-利尿药和脱水药

药理学讲稿之第二十三章-利尿药和脱水药第二十三章利尿药和脱水药第一节利尿药一、概述尿液的排泄对于维持机体内环境的稳定相当重要，通过尿液的排泄，将一些代谢终产物如肌酐、尿素氮排出体外，如果这些物质在体内蓄积就会导致机体中毒，另外，尿液还可将进入机体的异物及过多物质排出，从而保持机体的水盐代谢平衡和酸碱平衡。

肾脏是尿液生成的主要脏器，在介绍利尿药之前，有必要把肾脏生成尿液的生理过程简单地回顾一下，以帮助学习和理解利尿药。

肾脏最基本的功能单位是肾单位，人左右两肾有170-240万个肾单位。

肾小球：毛细血管球肾小体肾小囊：包绕在肾小球外侧的囊状结构近球小管近曲小管髓绊降支粗段肾小管髓绊细段髓绊降支细段髓绊升支细段远球小管髓绊升支粗段远曲小管——连接集合管尿液的生成就是肾单位与集合管共同的结果，包括三个过程：肾小球的滤过肾小管与集合管的重吸收肾小管与集合管的分泌（一）肾小球的滤过：血液流经肾小球时，血液中的成分除了大分子蛋白质和血细胞，均可过滤到肾小囊形成原尿，原尿中除不含有血细胞和大分子蛋白质外，其余分与血浆相同。

肾小球每分钟可1 25ml/min，24小时滤过的原尿约为180L，影响肾小球滤过的因素有三：1、滤过膜的通透性及有效滤过面积2、有效滤过压=毛细血管压-肾小囊内压-血浆渗透压3、肾血流量在一般情况下，1、2、3越大，肾小球滤过越多，原尿的生成增加。

人尽管每天有180L 原尿生成，但最终只有1-2L尿量排出体外，也就是说只有1%排出，99%被肾小管和集合管重吸收了。

所以说通过增加原尿的生成来排尿是相当困难的。

125ml/min 180L/24h 1.8L(相当困难)250ml/min 360L/24h 3.6L99% 1.8L 98% 3.6L 97% 5.4L99% 98% 97%(相当容易)所以利尿主要通过抑制肾小管与集合管的重吸收来实现。

（二）肾小管与集合管的重吸收与分泌在肾小管的不同部位，重吸收的量及机制是不一样的。

1、近曲小管：65-70%Na+被重吸收入血Na+的主动转运：Na+由管腔进入肾小管细胞，再经过钠泵（Na+-K+-ATP酶）主动转运至组织间隙。

H+-Na+交换：肾小管细胞分泌H+与管腔中的Na+进行等量交换，Na+经钠泵重吸收。

H+ +HCO3- H2CO3碳酸酐酶 CO2+H2O从道理上来讲，碳酸酐酶抑制剂可以抑制尿的生成，Na+-H+交换减少，钠离子重吸收减少而利尿。

但是其排钠的同时将大量的HCO3-排出去了，造成代谢性酸中毒，所以这类药物用得少。

同时由于作用于近曲小管的药物抑制了近曲小管钠的重吸收，近曲小管原尿生成增多，小管扩张，吸收面积减小，尿流速减慢，造成以下各段的代偿性再吸收，故无高效的作用于近曲小管的利尿药。

2、髓绊：降支：对水的通透性高，对NaCl不通透——原尿中的水向管周扩张，降支管腔中原尿的渗透压升支：细段：对水不通透，对Na+和Cl-通透性好，Na+和Cl- 被动扩散到组织间隙。

粗段：30-50%的Na+被重吸收，通过腔膜侧的Na+-K+-2Cl-同向转运机制。

速尿利尿（ 1）将管腔内的一个Na+、K+及两个Cl-同向转动（2）Na+通过Na+泵及Na+-Cl-同向转动系统与Cl-一起进入细胞间隙（3）K+通过腔膜侧的K+通道顺浓度差到管腔中。

3、远曲小管和集合管5-10% Na+被重吸收。

噻嗪类远曲小管近端：Na+-Cl-同向转运——位于腔膜侧，将管腔中Na+、Cl-同向转运至肾小管细胞，再经Na+泵及Cl-通道转运至细胞间隙。

远曲小管远端和集合管：H+-Na+交换：肾小管细胞分泌H+与管腔中的Na+进行等量交换，Na+经钠泵重吸收。

Na+-K+交换：腔膜侧存在着钠通道与钾通道，钠离子经钠通道由管腔至细胞，钾离子由细胞进入到管腔排出。

氨苯喋啶醛固酮+醛固酮受体——醛固酮诱导蛋白激活钠通道——钠通道开放——钠重吸收增加激活钾通道——钾通道开放——钾排泄至管腔安体舒通：与醛固酮结构相似，竟争醛固酮受体。

二、常用的利尿药强效利尿药：速尿、利尿酸、依他尼酸根据其作用的强弱分为三类中效利尿药：噻嗪类如双克弱效利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶（一）强效利尿药：作用强，增加排钠量在5%以上，用了该药，水肿病人24小时尿量可达4-8L。

速尿（呋塞米，呋喃苯胺酸）利尿酸（依他尼酸）：药动学、作用机制、用途、不良反应及禁忌症相似。

1、药动学特点：口服吸收迅速，与血浆蛋白结合率高，大部分以原形排出。

2、作用及机制：（1）利尿作用：特点：快、强、短，反复使用不易蓄积。

举例：家兔的利尿实验机理：作用于髓绊升支粗段的皮质部和髓质部，抑Na+-K+-2Cl- 同向转运系统，干扰尿液的稀释和浓缩功能。

（2）扩张血管：小动脉——外周阻力下降——后负荷减轻肾血管——肾血流量增加机理：抑制PG分解酶——PGE2生成多——扩张血管3、临床应用：（1）严重水肿：对多种原因引起的心、肝、肾性水肿均有效，由于其强大的利尿作用，大量的钠离子、氯离子、钾离子排出，容易造成电解质紊乱，不宜常规使用，主要用于其他利尿药无效的顽固性水肿。

（2）急性肺水肿和脑水肿：降低颅内压——脑水肿减轻心脏负荷——左心衰引起的肺水肿（3）加速有毒物质的排泄：+输液——利尿——药物从尿中排出——苯巴比妥类、水杨酸类药物急性中毒。

（4）预防急性肾功能衰竭：理由：在急性肾功能衰竭初期，肾血流量减少，肾皮质部缺血，主要表现为急性少尿，速尿可扩张肾血管，肾血流量增加，使缺血区灌注增加——纠正肾缺血和少尿；同时其强大的利尿作用可冲洗肾小管，防止肾小管的萎缩和坏死——防治急性肾衰——对无尿的肾衰病人禁用。

4、不良反应：（1）水电解质紊乱：六低：大量利尿——低血容量Na+的重吸收减少——低血钠利尿排钾——低血钾—心率失常—肌无力—合用KCl或保钾利尿药排镁——低血镁排氯——低血氯排钙——低血钙二高：高尿酸血症——尿酸排泄减少——诱发或加重中风高氮质血症（2）胃肠道反应：轻：恶心、呕吐、上腹部不适；重：胃肠出血。

（3）耳毒性：耳鸣、耳聋、听力下降、暂时性耳聋——停药iv量大又快：永久性耳聋（利尿酸）原因：1、内耳淋巴电解质紊乱；2、直接损伤了内耳柯蒂氏器毛细胞。

注意：避免与有耳毒性药物同用：氨基甙类、一、二代头孢类。

（4）其他：皮疹、骨髓抑制等。

与血浆蛋白结合率高——同用的药物游离出来——华法令等。

（5）禁忌症：慎用：严重肝肾功能不全、糖尿病、痛风、小儿禁用：孕妇、高氮质血症。

布美他尼：作用、用途及不良反应与呋噻米相似。

特点：排钾较少，耳毒性稍低。

（二）中效利尿药作用效果中等，增加排钠量约为5-10%，主要有噻嗪类的药物如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪等，氯噻酮无噻嗪环，但药理作用相似。

1、药理作用：（1）利尿作用：中等机理：A、抑制髓绊升支粗段皮质部的Na+-Cl-同向罢运系统，钠重吸收减少，利尿B、抑制碳酸酐酶：Na+-H+交换减少，Na+-K+交换增加，排钾利尿。

（2）降压作用：初期：利尿——血容量减少——降压晚期：（3-4周后）血容量不下降排钠—血管平滑肌细胞缺钠——钠-钙交换减少——细胞内钙浓度降低—血管对缩血管物质的敏感性下降—血管扩张—血压下降。

（3）抗利尿作用：尿崩症尿崩症：ADH分泌不足或肾小管对ADH的敏感性下降，肾小管重吸收水的功能下降，造成病人尿量增加（5-10L），排尿次数增加，尿比重降低，病人出现烦渴多饮表现的疾病。

机理：A、排钠——血浆钠降低——晶体渗透压下降——口渴中枢口渴感下降——饮水少——尿量少。

B、抑制PDE——CAMP破坏减少——远曲小管和集合管对水的重吸收增加—尿量减少。

3、临床应用：（1）水肿：对各型水肿均有效。

对心性水肿效果最好，是轻、中度心性水肿首选药——+强心甙；对肾功能损害较轻的肾性水肿较好，严重肾功能不全效差；对肝性水肿有效，但易引起肝昏发作。

原因：Na+-H+交换减少，NH3排出减少，血氨升高。

（2）高血压：基础降压药——配合其他的药物用于各型高血压。

（3）尿崩轻症。

4、不良反应：（1）电解质紊乱：低血钠、氯、钾、高血氨——诱发肝昏迷——肝硬化病人慎用。

（2）高尿酸血症、血尿素氮升高：尿酸排泄减少——诱发或加重痛风；肾小球血流量减少——肾小球滤过率降低。

（3）升高血糖：A、抑制胰岛素的释放；B、抑制外周组织对葡萄糖的利用——血糖升高——糖尿病病人慎用。

（4）其他：胃肠道反应，粒细胞减少，过敏性皮炎等。

（三）弱效利尿药又叫留钾利尿药，利尿作用弱，增加排钠量在5%以下，单用疗效不佳，临床上常与其他利尿药合用。

螺内酯（安体舒通）：1、作用温和、缓慢、持久，1-2日显效，3-4日达高峰，停药后可维持2-3日。

2、间接作用：人工合成的与醛固酮结构相似的化合物，和胞浆中的醛固酮受体结合，对抗醛固酮的作用，排钠保钾利尿。

依据：A、切除肾上腺的动物或严重阿锹森氏症患者无利尿作用；B、当体内醛固酮浓度升高时，其利尿作用更显著。

3、临床上主要用于伴有醛固酮升高的顽固性水肿，新的发现:抑制雄性激素——也可以用于痤疮。

氨苯蝶啶：1、作用快而短，1-2小时起效，维持时间约12-24小时。

2、直接作用：通过抑制远曲小管和集合管的Na+-K+交换，钠重吸收减少，排钠保钾利尿。

3、长期应用升高血钾——常与排钾利尿药合用；抑制二氢叶酸还原酶——叶酸缺乏——巨幼红细胞性贫血。

4、促进尿酸排泄——治疗痛风症。

乙酰唑胺：抑制碳酸酐酶发挥作用，作用弱，对眼内碳酸酐酶也有抑制作用，房水生成减少，眼内压降低，治疗青光眼。

第二节脱水药脱水药为一类代谢较慢的低分子化合物，在体内不容易代谢，静注后血浆渗透压升高——组织中过多的水分向血液转移——组织脱水；尿液渗透压升高——利尿。

甘露醇：己六醇，分子量为180，口服不吸收，不代谢产生药理作用。

1、作用及用途：静注血浆渗透压下降——组织脱水——颅内压降低、眼内压降低——脑水肿和青光眼血容量增加尿液渗透压增加——肾小球滤过增加——利尿扩张血管——肾血流量增加——肾小球滤过增加——预防急性肾衰2、不良反应：（1）注射过速——眼内压、颅内压降低——头痛、头晕、视力模糊（2）心衰、肺水肿慎用——血容量增加——心脏负荷加重脑出血活动期慎用——扩张小动脉——加重出血。

课后练习题:1. 下列药物中属于高效利尿药是( )A.乙酰唑胺B.阿米洛利C.依他尼酸D.螺内酯2. 下列药物中长期用药会升高血脂的是( )A.硝酸甘油B.强心苷C.维拉帕米D.氢氯噻嗪3. 排钠效价最高的利尿药是( )A.氢氯噻嗪B.氨苯喋啶C.呋喃苯胺酸D.环戊氯噻嗪4. 有关呋噻米的叙述正确的是( )A.作用快、强、长B.口服无效C.抑制PGE全成D.可用于顽固性水肿5. 呋噻米的不良反应不包括( )A.低血钾B.碱血症C.高血钙D.低血钠6. 噻嗪类药物的药理作用不包括( )A.利尿作用B.降压作用C.拮抗醛固酮D.抗尿崩症7. 伴有糖尿病的水肿病人不宜选用哪一种利尿药( )A.氢氯噻嗪B.氨苯蝶啶C.呋喃苯胺酸D.乙酰唑胺8. 对青光眼有效的利尿药是( )A.螺内酯B.氢氯噻嗪C.呋喃苯胺酸D.乙酰唑胺9. 噻嗪类利尿药的禁忌症是( )A.肾性水肿B.心性水肿C.高血压D.对磺胺过敏者10. 肝性水肿患者消除水肿应选用( )A.螺内酯B.氢氯噻嗪C.呋喃苯胺酸D.乙酰唑胺11. 能抑制碳酸酐酶的利尿药是 ( )A.螺内酯B.氢氯噻嗪C.呋喃苯胺酸D.布美他尼12. 螺内酯可引起的不良反应是( )A.男性乳房女性化B.高血糖C.叶酸缺乏D.耳毒性13. 与肾上腺皮质的功能有关的利尿药是( )A.氢氯噻嗪B.螺内酯C.氨苯喋啶D.呋喃苯胺酸14. 与呋喃苯胺酸合用，使其耳毒性增强的抗生素是( )A.青霉素类B.先锋霉素类C.四环素类D.氨基甙类15. 治疗醛固酮增多症的水肿病人，最合理的联合用药是( )A.呋喃苯胺酸加氨苯喋啶B.螺内酯加氨苯喋啶C.呋喃苯胺酸加氢氯噻嗪D.氢氯噻嗪加螺内酯。