调血脂药物研究进展

调血脂药物研究进展

第一部分概述

调血脂药又称抗动脉粥样硬化药，是指能调节血脂的含量，纠正脂代谢紊乱，是预防和消除动脉粥样硬化，改善冠心病、高血压及相关疾病的症状，降低脑血管意外的关键，因此，调

血脂药被看作心血管疾病的预防药物。

动脉粥样硬化是缺血性心脑血管疾病的病理基础，当机体的脂质代谢紊乱、血脂长期升高后，血脂及其分解产物将逐渐沉积于动脉血管壁上，继而血管内膜纤维组织增生，形成斑块，使血管局部增厚，通道变窄，弹性减小，最后导致血管堵塞。动脉粥样硬化可损伤心、脑、肾等重要器官，引起冠心病、心肌梗死、中风、肾衰等疾病。

血脂的组成：血脂是指血浆或血清中的脂质，包括游离胆固醇(CH)、胆固醇酯(CE)、甘油三酯（TG）、磷脂等。体内的血脂有两个来源：一是外源性的，由食物中摄取经消化吸收后进入血液；二是内源性的，由肝细胞、脂肪细胞及其他组织合成后释放到血液中。由于脂类难溶于水，所以它们通常与载脂蛋白结合，以各种水溶性脂蛋白的形式存在。

血浆中的脂蛋白根据其体积、电荷及密度等方面的差异分为：乳糜微粒（CM），极低密度脂蛋白（VLDL），中等密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。迄今从血浆中分离出的载脂蛋白有18种之多，主要包括载脂蛋白A、B、C、D及E五种，不同

的脂蛋白所含的载脂蛋白不同。

血浆中各种脂质和脂蛋白需有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡，当血中过量脂质存在时，会造成高血脂症，主要是VLDL和LDL增多，而血浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。

当血浆中胆固醇高于230mg/100ml，甘油三酯高于140mg/100ml，即可称为高血脂症。

高血脂症分原发性和继发性两类，前者是指原因不明的高血脂症，可能与遗传有关，可用降血脂药物治疗；后者是指由肾脏疾病、糖尿病、酒精中毒、甲状腺功能减退等引起的高血脂症。高血脂症在饮食、生活方式改变6周以上，血脂水平仍然异常时，应考虑用药物治疗。

第二部分调血脂药物类型

调血脂药通过不同的途径降低动脉粥样硬化的CM、LDL、VLDL等脂蛋白，或升高动脉粥样硬化的HDL，以纠正脂质代谢紊乱。根据作用效果不同，调血脂药可分为主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物及主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物两大类。

调血脂药物的分类：羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂或他汀类)；

胆酸螯合剂类(树脂类)；苯氧芳酸类(贝特类)；烟酸及其衍生物类；多烯脂肪酸类(鱼油类)；甲氧吡嗪、丙丁酚（普罗布考）类；依折麦布和中药有效成分。

一、主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物包括HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）及胆固

醇吸收抑制剂。

（一）HMG-CoA还原酶抑制剂：HMG-CoA还原酶是肝脏中胆固醇合成的限速酶，通过竞争性抑制该酶活性，可达到有效降低胆固醇水平的目的。20世纪80年代问世的他汀类药物能选择

性地分布于肝脏，竞争性抑制HMG-CoA还原酶的活性，限制了内源性胆固醇的生物合成，同时通过降低胆固醇的浓度来触发肝脏LDL受体表达增加，加快了血浆中LDL、IDL、VLDL的消除，从而显著降低了血浆中LDL水平，并可提高HDL水平。

现在临床上应用的HMG-CoA还原酶抑制剂根据化学来源可分为天然和人工合成两类：天然药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀及美伐他汀等，人工合成药物包括氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀钙、瑞苏伐他汀等。其中洛伐他汀是从红曲霉菌中提取分离得到的，是1987年美国FDA批准的第一个他汀类药物，辛伐他汀和普伐他汀是洛伐他汀的衍生物。

洛伐他汀及其结构类似物辛伐他汀都是具有内酯结构的前药，进入肝脏后经酶水解生成β-羟基酸的活性形式而发挥药效，而普伐他汀结构本身就含有β-羟基酸的活性形式。

氟伐他汀是第二代他汀类药物，它是在第一代药物的基础上进行结构简化获得的化合物，与普伐他汀类似，氟伐他汀无需经过代谢转化就具有药理活性。一般来说，疏水性前药比羟基酸更易分布到肝脏，安全性和耐受性都较好；羟基酸形式具有相对较强的亲水性，在血浆和非肝脏组织的浓度相对较高，但是在肝脏中浓度相对较低。

阿托伐他汀是强效他汀类药，其降低血中胆固醇、LDL的作用优于洛伐他汀，并具有抗动脉粥样硬化、减少脂质浸润和泡沫细胞形成、防止动脉粥样硬化斑块破裂等作用。

“拜斯亭”事件：“拜斯亭”的通用名即西立伐他汀钠，是德国拜尔公司研制的降低胆固醇和血脂的药物，用于冠心病的治疗。该药自1997年上市以来，全世界80多个国家超过600万患者使用过该药。拜斯亭的不良反应，轻者如对肝功能损伤，导致转氨酶超出正常值3倍，或肌肉酸痛。若其与主要降低甘油三酯的吉非贝齐合用，则严重者可导致横纹肌溶解、

急性肾衰竭而死亡。2003年在全球市场撤回。

（二）胆汁酸螯合剂类降胆固醇药物：是抗高血脂的药物之一，胆汁酸螯合剂类药物包括考来烯胺、考来替兰、考来替泊、考来维仑和降胆葡胺(降脂3号树脂)等。胆酸螯合剂适用于高胆固醇血症（Ⅱ型高脂蛋白血症），对高甘油三酯血症（Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型高脂蛋白血症）有效，对胆固醇及甘油三酯都高的混合型高血脂症（Ⅱb、Ⅲ型高脂蛋白血症）需与其他

类型的血脂调节药物联合应用才能起效。

二、主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物包括苯氧乙酸类（贝特类）、烟酸类。

（一）苯氧乙酸类：胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为起始原料进行的，因此，可利用乙酸衍生物干扰胆固醇的合成以达到降低胆固醇的目的。通过对乙酸衍生物的筛选，在20世纪60年代开发了苯氧乙酸类调血脂药，目前已有30余种此类药物用于临床，代表药物如氯贝丁酯、非诺贝特、吉非贝齐、利贝特、苯扎贝特、环丙贝特等。

苯氧乙酸类调血脂药的作用机制，可能与抑制肝脏甘油三酯的合成有关，也可能与增加脂蛋白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排出速率增加有关。

苯扎贝特用于治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型高脂血症。

药物相互作用