药物合成反应课件 中国药科大学
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中国药科大学药物合成反应 讲稿合成路线设计
O
H
+
OH
O
OH
9
逆向连接（ antithetical connection）： 将靶分子中两个适当碳原子用新的化学键连接起来。
CHO CHO
逆向重排（ antithetical rearrangement）：
把靶分子骨架拆开并重新组装。
O
OH N
NH
10
4. 逆向官能团互换、逆向官能团添加和逆向官能团除去
J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 681-690 Chimia 2004, 58, 621-629 J. Org. Chem. 1998, 63, 4545-4550
40
Chiral Pools：John C. Rohloff, 1998
逆合成分析：
O
AcHN
FGI
OEt H2N
----------- E.J.Corey,1989
15
Elias James Corey (born July 12, 1928) is an American organic chemist. He earned both a BS in 1948 and a Ph.D. at age 22 in 1951 from MIT. Immediately thereafter, he joined the faculty of University of Illinois at UrbanaChampaign where he became a Full Professor of Chemistry in 1956 at the age of 27. In 1959, he moved to Harvard University, where he is currently an emeritus professor of organic chemistry.
中国药科大学药物合成反应讲义酰化反应
46
C 反应溶剂的影响
￭ 采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为溶剂 ￭ 作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作为溶剂 ￭ 其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等
D 反应温度的影响
通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温，或加热回流
47
（4）应用特点
RCONR'R'' 'R''NH
O R C X -HX
H NR'R''
RCONR'R''
72
• 伯胺和仲胺均可与酰化剂反应生成酰胺 • 酰化剂的活性
• 胺的活性
(活性酯和活性酰胺除外)
伯胺>仲胺 脂肪胺>芳香胺 无位阻胺>有位阻胺
73
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式 （2）反应机理
A 单一酸酐为酰化剂的酰化反应
￭酸酐多用于反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化 ￭单一酸酐种类较少，限制了该方法的应用
48
应用实例
BF3.Et2O 催化选择 性酰化醇 羟基！
49
B 混合酸酐为酰化剂的酰化反应
（i）羧酸-三氟乙酸混合酸酐
适用于立体位阻较大的羧酸的酯化，对某些酸敏物质不宜采用此法！ 50
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC Li S
H2O/HgCl2
O R C R`
11
二、自由基反应机理
12
第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
C 反应溶剂的影响
￭ 采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为溶剂 ￭ 作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作为溶剂 ￭ 其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等
D 反应温度的影响
通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温，或加热回流
47
（4）应用特点
RCONR'R'' 'R''NH
O R C X -HX
H NR'R''
RCONR'R''
72
• 伯胺和仲胺均可与酰化剂反应生成酰胺 • 酰化剂的活性
• 胺的活性
(活性酯和活性酰胺除外)
伯胺>仲胺 脂肪胺>芳香胺 无位阻胺>有位阻胺
73
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式 （2）反应机理
A 单一酸酐为酰化剂的酰化反应
￭酸酐多用于反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化 ￭单一酸酐种类较少，限制了该方法的应用
48
应用实例
BF3.Et2O 催化选择 性酰化醇 羟基！
49
B 混合酸酐为酰化剂的酰化反应
（i）羧酸-三氟乙酸混合酸酐
适用于立体位阻较大的羧酸的酯化，对某些酸敏物质不宜采用此法！ 50
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC Li S
H2O/HgCl2
O R C R`
11
二、自由基反应机理
12
第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
《药物合成反应》第一章卤化反应课件
CH2 X2 RCH X CH2 X
RCH
(加成)
x2 cat
x
(取代)
ROH
RCH CH2
HX
HBr h
RX
RCH2CH2Br
F2:加成反应激烈，副产物多，实用
性小; I2:C-I键不稳定，易消除，不实用;
Cl2和Br2常用，重要，资源丰富，且
活泼程度适中，反应相对易控制; Cl2来自于氯碱工业，Br2来自于海洋。
Me Me H HBr Br 离子对历程 协同历程 Me Me M HBr
(anti):(syn)=9:1
Me
注(1) 有重排反应发生
(CH3) 3 C CH CH2 HCl AcOH 25 C
(CH3) 3 C
CH Cl
CH3
(CH3)2 C Cl
CH (CH3)2
37%
(CH3) 3C CH OAc CH3
I2 NaOH H2O E t2O 0 oC, 30min
Y%=90%
C6H13 C H C6H13 C H 35% C C
H I H Br
立体化学纯度 >99%
Br2 NaOH H2O Et2O 0 oC, 30min Y%=50%
C6H13 C H 65% C
Br H
(1)Br2/ CuCl/ -20 oC,1h (2)NaOH/ H2O/ 0 oC或MeONa/ MeOH/ -20 oC Y%=85~90% 立体化学纯度 > 99%
目录
第一章 第二章 第三章 第四章 第五章 第六章 第七章 卤化反应 烃化反应 酰化反应 缩合反应 重排反应 氧化反应 还原反应
第一章 卤化反应
有机化合物分子中引入碳— 卤键的反应。包括: 亲电加成、 亲电取代、亲核取代及自由基反 应（从机理上考虑）
RCH
(加成)
x2 cat
x
(取代)
ROH
RCH CH2
HX
HBr h
RX
RCH2CH2Br
F2:加成反应激烈，副产物多，实用
性小; I2:C-I键不稳定，易消除，不实用;
Cl2和Br2常用，重要，资源丰富，且
活泼程度适中，反应相对易控制; Cl2来自于氯碱工业，Br2来自于海洋。
Me Me H HBr Br 离子对历程 协同历程 Me Me M HBr
(anti):(syn)=9:1
Me
注(1) 有重排反应发生
(CH3) 3 C CH CH2 HCl AcOH 25 C
(CH3) 3 C
CH Cl
CH3
(CH3)2 C Cl
CH (CH3)2
37%
(CH3) 3C CH OAc CH3
I2 NaOH H2O E t2O 0 oC, 30min
Y%=90%
C6H13 C H C6H13 C H 35% C C
H I H Br
立体化学纯度 >99%
Br2 NaOH H2O Et2O 0 oC, 30min Y%=50%
C6H13 C H 65% C
Br H
(1)Br2/ CuCl/ -20 oC,1h (2)NaOH/ H2O/ 0 oC或MeONa/ MeOH/ -20 oC Y%=85~90% 立体化学纯度 > 99%
目录
第一章 第二章 第三章 第四章 第五章 第六章 第七章 卤化反应 烃化反应 酰化反应 缩合反应 重排反应 氧化反应 还原反应
第一章 卤化反应
有机化合物分子中引入碳— 卤键的反应。包括: 亲电加成、 亲电取代、亲核取代及自由基反 应（从机理上考虑）
药物合成反应课件-第1章-复习资料
重要性
药物合成反应是药物研发的关键环节，是实现新药从实验室走向 产业化的必经之路。
药物合成反应的类型与特点
类型
包括还原反应、氧化反应、重排 反应、缩合反应等。
特点
药物合成反应通常具有高选择性 、高效率和高可靠性，以确保最 终获得高质量的药物产品。
药物合成反应的发展历程
起始阶段
自20世纪初以来，药物合成反应开始受到重视，研 究者开始探索各种化学反应在药物制备中的应用。
药物合成反应的未来发展方向与挑战
随着科学技术的不断发展，药物合成反应也在不断进步和完善。未来发展方向包括寻找更高效、环保 、经济的药物合成方法，开发新的药物作用机制和靶点，以及利用人工智能和机器学习技术优化药物 设计和合成路线等。
面临的挑战主要包括如何提高药物合成的效率和选择性，降低生产成本和环境污染，以及如何应对新 药研发的高风险和资金压力等。解决这些挑战需要加强科研合作和技术创新，推动药物合成反应的可 持续发展。
药物合成反应课件-第1章-复 习资料
目
CONTENCT
录
• 药物合成反应概述 • 药物合成反应的基本原理 • 药物合成反应的实例分析 • 药物合成反应的应用与展望 • 习题与答案
01
药物合成反应概述
药物合成反应的定义与重要性
定义
药物合成反应是指在药物研发过程中，通过一系列化学反应将原 料转化为目标药物的过程。
答案
2. ______________________（填 写一种）
04
答案
1. 氢气
简答题
01
02
03
04
题目1
简述药物合成中常用的有机溶 剂有哪些？并说明其特点。
答案
1. ______________________（特 点）
药物合成反应是药物研发的关键环节，是实现新药从实验室走向 产业化的必经之路。
药物合成反应的类型与特点
类型
包括还原反应、氧化反应、重排 反应、缩合反应等。
特点
药物合成反应通常具有高选择性 、高效率和高可靠性，以确保最 终获得高质量的药物产品。
药物合成反应的发展历程
起始阶段
自20世纪初以来，药物合成反应开始受到重视，研 究者开始探索各种化学反应在药物制备中的应用。
药物合成反应的未来发展方向与挑战
随着科学技术的不断发展，药物合成反应也在不断进步和完善。未来发展方向包括寻找更高效、环保 、经济的药物合成方法，开发新的药物作用机制和靶点，以及利用人工智能和机器学习技术优化药物 设计和合成路线等。
面临的挑战主要包括如何提高药物合成的效率和选择性，降低生产成本和环境污染，以及如何应对新 药研发的高风险和资金压力等。解决这些挑战需要加强科研合作和技术创新，推动药物合成反应的可 持续发展。
药物合成反应课件-第1章-复 习资料
目
CONTENCT
录
• 药物合成反应概述 • 药物合成反应的基本原理 • 药物合成反应的实例分析 • 药物合成反应的应用与展望 • 习题与答案
01
药物合成反应概述
药物合成反应的定义与重要性
定义
药物合成反应是指在药物研发过程中，通过一系列化学反应将原 料转化为目标药物的过程。
答案
2. ______________________（填 写一种）
04
答案
1. 氢气
简答题
01
02
03
04
题目1
简述药物合成中常用的有机溶 剂有哪些？并说明其特点。
答案
1. ______________________（特 点）
药物合成反应课件 中国药科大学
醋酸去氢 表雄酮
炔雌醇合成 的第一步
卤素外 的基团 来自溶剂
注意 区域 选择 性？
N－卤代酰胺
Nu=H2O, ROH, DMSO, DMF
选择性？？？
Dalton 反应
a－溴酮
高选择性对
向加成产物
不影响其它官能团
不饱和烃的硼氢化－卤解反应
首先将烯烃进行硼氢化，然后用卤解反应转
化成卤代烃，具立体和区域选择性的。定位 属反马氏规则。 烯烃的硼氢化常用的试剂为二硼烷(B2H6), BH3/THF和BH3/Me2S(DMS)。 炔烃的硼氢化试剂常用儿茶酚硼烷。 属顺式硼氢化加成机理，硼原子优先处于位 阻较小的位置。 若硼原子连接的碳原子为手性中心，在置换 过程中发生构型反转现象。
3-羰基甾体
Py的作 用？？
酮的选择性 ketoselectivity
减少双键加成
取代，快，可逆 加成，慢，不可逆
四溴环己二烯酮
特点：亲电活性大，无需催化剂，只得到单取代产物， 反应中不生成卤化氢，适用于对酸、碱敏感的酮。 区域选择性高，取代反应主要在烷基取代较多的α位。 对αβ不饱和酮也较好，还可用于醛的α-溴代反应。
还有什 么方 法？？
与前页比较
芳环上有吸电子取代基时，卤取代反应一
般需用lewis酸催化，反应温度也较高。
含吸电 子基团
二溴异氰尿酸
98％
含多余π-电子的芳杂环：吡咯﹥呋喃﹥ 噻吩﹥>苯，且2位比3位活泼。
对于缺π-电子的芳杂环如吡啶，卤 取代反应相当困难，条件苛刻。
20～50℃
氟和碘取代反应
第二节 卤加成反应
一、不饱和烃的卤加成反应
卤素的活性次序为F>Cl>Br>I
中国药科大学药物合成反应第八章 氧化反应(20160808)(1)
第八章 氧化反应朱启华zhuqihua@159********Chapter 8 Oxidation Reaction氧化反应的概述定义：有机分子中增加氧、失去氢，或者同时增加氧失去氢的反应增氧脱氢 增氧脱氢分类:操作方式1、化学氧化2、电解氧化3、生化氧化4、催化氧化氧化剂种类（Oxidation Agent ）oxidizing agentorganic ：t-BuOOH ， DMSO ----化学氧化inorganic ： SeO 2，KMnO 4，CrO 3 ----化学氧化 Bio-oxidant ：微生物----生物氧化本章侧重化学氧化及催化氧化反应生化氧化Rhizopus nigricans (黑根霉菌)Cunnighamilla blackesloaus 布什小克银汉菌分类:操作方式1、化学氧化2、电解氧化3、生化氧化4、催化氧化氧化剂种类（Oxidation Agent ）oxidizing agentorganic ：t-BuOOH ， DMSO ----化学氧化inorganic ： SeO 2，KMnO 4，CrO 3 ----化学氧化 Bio-oxidant ：微生物----生物氧化本章侧重化学氧化及催化氧化反应本章主要内容1.醇的氧化2.羰基化合物的氧化3.烃类的氧化（1）饱和烃 (苄基，羰基α-活性烃 基，烯丙基）（2）不饱和烃 （烯键，芳烃） 4.胺的氧化5.含硫化合物的氧化一、醇的氧化1、伯、仲醇氧化成醛或酮金属氧化剂非金属氧化剂含金属铬，锰，银，铝等的氧化剂DMSO-亲电试剂，高价碘，次氯酸钠，氧气等1.1、铬(VI)氧化剂常用铬氧化剂：1、三氧化铬和重铬酸盐2、Jones 试剂（CrO 3/H 2SO 4/丙酮）3、Collins 试剂（CrO 3:吡啶=1:2）4、PCC(氯铬酸吡啶鎓盐）5、PDC(重铬酸吡啶盐)（1）三氧化铬和重铬酸盐 重铬酸钾（K 2CrO 4）、重铬酸纳（Na 2CrO 4 ） 酸性条件：硫酸水溶液，乙酸等三氧化铬（CrO 3）不适用于：对酸敏感的体现（醚，缩酮，缩醛等）易氧化的基团（烯基、硫醚基、酚羟基、 胺基等）易被过度氧化的醇，如伯醇（2）Jones 试剂（CrO 3/H 2SO 4/丙酮）反应操作：26.72gCrO 3溶于23mL 浓硫酸中，加水稀释到 100mL,在0~20℃滴加到溶有醇的丙酮溶液中进行 氧化。
《药物合成反应》课件
水解反应的定义：药物分子在水中 发生断裂，生成新的化合物的过程
水解反应的应用：药物合成、药物 降解、药物分析等
添加标题
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添加标题
添加标题
水解反应的类型：酸水解、碱水解、 酶水解等
水解反应的影响因素：温度、pH 值、催化剂等
重排反应的定义：在药物合成过程中，通过改变分子中原子或基团的位置和排列方式，生成新的化合物的反应
化发展
国际合作：跨 国制药企业加 强合作，共同 推动药物合成 反应产业化发
展
汇报人：
,
汇报人：
CONTENTS
PART ONE
PART TWO
药物合成反应是指 通过化学反应将药 物分子合成的过程。
药物合成反应包括 有机合成、无机合 成、生物合成等。
药物合成反应的目 的是为了获得具有 特定药理活性的药 物分子。
Hale Waihona Puke 药物合成反应需要 遵循一定的化学反 应原理和规则。
药物合成反应是药物研发的关键环节 药物合成反应可以提高药物的疗效和稳定性 药物合成反应可以降低药物的生产成本 药物合成反应可以促进药物的创新和发展
抗肿瘤药物合成反应：通过化 学合成产生抗肿瘤药物，用于
治疗癌症
抗病毒药物合成反应：通过化 学合成产生抗病毒药物，用于
治疗病毒感染
PART FIVE
药物合成反应是药物研发的重要环节 药物合成反应可以快速合成大量候选药物 药物合成反应可以提高药物的活性和选择性 药物合成反应可以降低药物的毒性和副作用
PART FOUR
酯化反应的定义：酸和醇在酸性条件下反应生成酯和水的反应 酯化反应的实例：乙酸和乙醇在硫酸催化下生成乙酸乙酯和水 酯化反应的应用：用于制备药物、香料、染料等 酯化反应的注意事项：控制反应条件，防止副反应发生
化学制药工艺学PDF课件合集(中国药科大学)
一、类型反应法
二、分子对称法
三、逐步综合法 四、追溯求源法 �逆合成分析�
工艺路线
一、类型反应法
反应时间对异辛酸铋盐合成的影响
定义和思维方法
利用常见的典型有机化学反应与合成方 法 �按功能基形成的单元反应�比如卤化、 酯化等�把各单元反应串联起来�形成一 条工艺路线 �进行药物合成设计的思考方 法。其中包括应用各类化学结构的有机合 成物的通用合成法�官能团的形成、转换、 保护等合成反应单元以及重要的人名反应。
三、逐步综合法
抗结核药异烟肼�25�的合成
三、逐步综合法
�二�功能基的生成、保护与转化
多功能基药物的合成路线设计
具有多个功能基的药物的合成设计与基团之间 的相互影响�电子效应和立体效应�、各自的 理化特点、功能基引入的先后次序、保护基的 运用、活化部位利用等都有关系。设计时必须 综合考虑反应路线长短、反应顺序及反应条件 等多种因素。
和收率。
• 2、天然物的全合成及结构改造 • 发展有机化学理论和有机合成方法。 • 3、创新药物和已经上市药物�注意知识产
权�的生产。
• 生产的现实性、经济的合理性和技术的先进 性。
生产的现实性
• (1)原材料品种以少为好�并能保障供应。 • (2)原材料价格是否便宜。 • (3)尽可能避免使用有毒、易燃易爆的原材料。 • (4)尽可能简化合成反应及后处理操作,缩短
对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物�可以 采用此法进行设计。
二、分子对称法
一、类型反应法
二、分子对称法
生物碱鹰爪豆碱�sparteine�16�的合成
2
二、分子对称法
抗麻风病药物克风敏�Clofazimine, 17�
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用氟对芳烃直接进行取代反应，反应过于激
烈，需在氩气或氮气的稀释下，于-78℃进行 氟代芳烃常用Schiemann反应。
碘对芳烃的取代反应效果也不好。需在反应
介质中加入氧化剂或碱性缓冲物质或能和碘 化氢形成碘化物的金属氧化物以除去反应生 成的碘化氢，或采用活性强的碘化剂。
羰基化合物的卤取代反应
反之呢？
对于开链烯烃，烯键ɑ－位亚甲基一般比ɑ－ 位甲基容易卤代。
NBS/(PhCO)2O2 CH3(CH2)3 C
H C CH3 H
CH3(CH2)2
H CH C Br
C CH3 H
为了形成更稳定的自由基，有时双键可以发生移位 或重排
Ph3CCH2CH NBS/hv
CH2
Ph3CCH
CH
CH2Br
注：对于烯丙位氢的卤代，不宜用x2。常用 NBS、NCS，选择性高，副作用小。 溶剂：常用四氯化碳、氯仿、苯、石油醚等 惰性溶剂，防止加成的副反应。
三环类抗过敏药赛庚啶的合成中间体
合成扑尔敏第一步反应
芳杂环的苄位也可发生卤取代反应。
三、芳烃的卤取代反应
反应机理：亲电取代
or其它 卤化剂 δ —络合物
碱催化：与酸催化的情况相反，α-推电子基 降低了α-氢原子的活性；why ？？？？
而吸电子基有利于α-氢质子脱去而促进反应。
故若在过量卤素存在下，反应不停留在单取代 阶段，易在同一个α-位上继续进行反应。 －卤仿反应。
异构化
反应中生成的溴化氢具有加快烯醇化的同时具 有还原作用，能消除α-溴酮中的溴原子。
三、卤置换反应
1、醇、酚的卤置换反应 2、羧酸的卤置换反应 3、其它官能团的卤置换反应
教学目的
1.了解卤化反应定义及其在合成上的应用；
2.了解卤化反应分类以及一些新的卤化试剂
的应用； 3.掌握卤取代、卤加成及卤置换反应的机理 以及反应条件。 4.熟悉各种卤化反应的选择性。
外向exo
endo/exo=4
endo, exo, syn, anti Descriptors of the relative orientation of groups attached to non-bridgehead atoms in a bicyclo[x.y.z]alkane (x >=y > z > 0). If the group is orientated towards the highest numbered bridge (z bridge, e.g. C-7 in example below) it is given the description exo; if it is orientated away from the highest numbered bridge it is given the description endo. IUPAC
一、不饱和烃的卤取代反应
烯键上氢原子活性很小，直接卤取代或
与有机金属化合物发生氢－金属交换均 少见。常用炔烃的硼氢化-卤解反应来 制备卤代烯烃。
炔烃比较活泼，利用卤取代反应可以得
到1-卤代炔烃。
1、在碱性水溶液中和卤素直接发生亲电取代反应
Ph NaOH/Br2/H2O
C CH Ph C C Br
第二节 卤加成反应
一、不饱和烃的卤加成反应
卤素的活性次序为F>Cl>Br>I
氟的活性最高，和烯烃反应剧烈，在加成的
同时伴有取代、聚合等副反应，故合成应用 价值很小。 氟代化合物一般不用卤加成的方法得到，而 常用卤取代反应，或选用含氟的原料。 碘对烯烃的加成产物不稳定，可消除碘分子 得到原来的烯烃，故是一个可逆反应。
氟西汀
Cl CHCH2CH2N CH3 N È ½ Ç ô  ±Ä à Br
氟康唑
CH3 CH3 CHCH2CH2N CH3 N
抗过敏药扑尔敏
双氯灭痛
å ½ Ç ô ä ±Ä Ã
第一节 卤取代反应
1、不饱和烃的卤取代反应
2、芳烃的卤取代反应 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺 衍生物）
卤化剂：X2、N-卤代酰胺、HOX、t-BuOCl、Cl2O、 以及XX’等。
常用lewis酸做催化剂：
AlCl3 SbCl5 FeCl3 FeBr3 SnCl4
TiCl4 ZnCl2
也可直接用Fe, Al, P, I2等
卤化剂的活性次序： Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2
X2 + MXn I2 + Br2 X I2Br + MXn+1 + Br
温度下或在自由基引发剂存在下，与卤素、 N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤等在非极性 惰性溶剂中发生卤取代反应。尤以N-卤代酰 胺、次卤酸酯效果较好。
烯丙位和苄位自由基的稳定性决定了卤取代
反应的难易与区域选择性。
125℃,2h
140～160℃ 6～10h
若苄位有卤素 等吸电子取代 基，自由基的 稳定性降低， 使卤取代不容 易发生，除非 提高卤素浓度、 反应稳定或改 用活性更高的 卤化剂。
反应本质及选择性相同于烯烃的卤加成反应
次卤酸本身为氧化剂，不稳定，需新鲜制备。
遵循马氏规则。 而次卤酸酯作为卤化试剂，机理与次卤酸相 同，但稳定性高，可在非水溶液中反应。
N-卤代酰胺中常用的有：N-溴(氯)代乙酰胺
(NBA, NCA)；N-溴(氯)代丁二酰亚胺(NBS, NCS)。同样遵循马氏规则。
烯醇硅烷醚β碳原子的亲核性比相应的烯醇酯强， 其卤化反应更容易进行。 不同烯醇硅烷醚的制备和分离较为简便。 可选择不同条件得到动力学控制或热力学控制的 产物。
C
C H
O
SiMe3
C
C H
O
COOR
酮过量
醛
3、烯胺的卤化反应
稳定性高 亲核性强
????
与 烯 醇 酯 的 卤 化 相 比 较
氯取代和溴取代反应
芳环上取代基的电子效应和卤素的定位效应
规律遵守一般的芳烃亲电取代反应，但选择 不同的卤化剂及其用量和反应条件，可影响 单或多卤取代物以及位置异构体的比例。
当芳环上存在释电子基时，卤代反应容易进
行，常可发生多卤代反应，但选择适当的条 件，可以使反应停止在单或双卤代阶段。
试解释 之
氯和溴对烯烃的加成是合成上重要的卤
加成反应，其氯代或溴代产物为重要的 中间体。 为亲电加成机理： 以对向加成机理为主，同向加成的比例 可因所用卤素及烯烃上的取代基不同而 不同。 反应的立体化学、影响因素以及可能的 副反应。
Hale Waihona Puke R1 C R1 C R2 X X C R4 R1 C R2 R3 R2
新 进 展
1.不饱和烃的硼氢化－卤解反应的立体化学；
2.羰基的α-卤取代反应：酸催化、碱催化及通
过烯胺； 3.卤素之间的置换反应 4.新型的卤化试剂
重
点
1、不饱和烃与卤素的加成反应静态极性效应；
2、不饱和烃与次卤酸(酯)、N-卤代酰胺的加
成反应； 3、芳烃的卤取代反应； 4、卤置换反应； 5、羰基的α-卤取代反应。
3-羰基甾体
Py的作 用？？
酮的选择性 ketoselectivity
减少双键加成
取代，快，可逆 加成，慢，不可逆
四溴环己二烯酮
特点：亲电活性大，无需催化剂，只得到单取代产物， 反应中不生成卤化氢，适用于对酸、碱敏感的酮。 区域选择性高，取代反应主要在烷基取代较多的α位。 对αβ不饱和酮也较好，还可用于醛的α-溴代反应。
第一章
卤化反应
Halogenation Reaction
卤化反应
一、卤取代反应
1、不饱和烃的卤取代反应 2、芳烃的卤取代反应 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺衍生物） 1、不饱和烃的卤加成反应 2、不饱和烃和次卤酸（酯）、N－卤代酰胺的反应 3、不饱和烃的硼氢化－卤解反应
二、卤加成反应
Why
羧酸衍生物的α-卤取代反应
1、酰卤、酸酐、睛、丙二酸及酯
α-氢原子活性较大，可直接用各种卤化剂进行取代反应
对于饱和脂肪酸酯的α-卤代反应，可在强
碱作用下生成活性较大的烯醇碳负离子。
羧酸的α-氢原子活性较小，一般需先转化成 酰氯或酸酐，然后在进行卤化。
也可采用羧酸的烯醇硅醚进行α-卤取代反应
X
C X
R3
X R1 C C R4 X R2 R3
R4
桥型
anti
X
C X
R3 R2
X R3 C C R4 X
R4
R1
syn
开放式
＋anti
1、立体化学
立体化学主要取决于烯烃的结构及反应中空
间障碍因素。 1）对于直链烯烃，卤素离子优先进攻能使碳 正离子更稳定的双键碳原子（连有烷基、烷 氧基、苯基的碳原子），最后得到对向加成 的外消旋混合物。 反式烯烃得到赤型dl，对称烯烃得meso-体,顺 式得苏型dl。
为什么会出现这种情况？
卤化剂的影响
Why ??? ????
E
55~56%
28~29%
Z
E Br2
62~63%
88%
21~23%
12%
3) 副反应
重排、消除及双键移位 双键上连有季碳时
重排
又是为什 么？
溶剂—亲核性溶剂
如何解 释？？？
醋酸银有什么作用？？
二、不饱和烃和次卤酸、N－卤代酰胺的反应
1、酮的α-卤取代反应： 机理：属于卤素亲电取代历程
烈，需在氩气或氮气的稀释下，于-78℃进行 氟代芳烃常用Schiemann反应。
碘对芳烃的取代反应效果也不好。需在反应
介质中加入氧化剂或碱性缓冲物质或能和碘 化氢形成碘化物的金属氧化物以除去反应生 成的碘化氢，或采用活性强的碘化剂。
羰基化合物的卤取代反应
反之呢？
对于开链烯烃，烯键ɑ－位亚甲基一般比ɑ－ 位甲基容易卤代。
NBS/(PhCO)2O2 CH3(CH2)3 C
H C CH3 H
CH3(CH2)2
H CH C Br
C CH3 H
为了形成更稳定的自由基，有时双键可以发生移位 或重排
Ph3CCH2CH NBS/hv
CH2
Ph3CCH
CH
CH2Br
注：对于烯丙位氢的卤代，不宜用x2。常用 NBS、NCS，选择性高，副作用小。 溶剂：常用四氯化碳、氯仿、苯、石油醚等 惰性溶剂，防止加成的副反应。
三环类抗过敏药赛庚啶的合成中间体
合成扑尔敏第一步反应
芳杂环的苄位也可发生卤取代反应。
三、芳烃的卤取代反应
反应机理：亲电取代
or其它 卤化剂 δ —络合物
碱催化：与酸催化的情况相反，α-推电子基 降低了α-氢原子的活性；why ？？？？
而吸电子基有利于α-氢质子脱去而促进反应。
故若在过量卤素存在下，反应不停留在单取代 阶段，易在同一个α-位上继续进行反应。 －卤仿反应。
异构化
反应中生成的溴化氢具有加快烯醇化的同时具 有还原作用，能消除α-溴酮中的溴原子。
三、卤置换反应
1、醇、酚的卤置换反应 2、羧酸的卤置换反应 3、其它官能团的卤置换反应
教学目的
1.了解卤化反应定义及其在合成上的应用；
2.了解卤化反应分类以及一些新的卤化试剂
的应用； 3.掌握卤取代、卤加成及卤置换反应的机理 以及反应条件。 4.熟悉各种卤化反应的选择性。
外向exo
endo/exo=4
endo, exo, syn, anti Descriptors of the relative orientation of groups attached to non-bridgehead atoms in a bicyclo[x.y.z]alkane (x >=y > z > 0). If the group is orientated towards the highest numbered bridge (z bridge, e.g. C-7 in example below) it is given the description exo; if it is orientated away from the highest numbered bridge it is given the description endo. IUPAC
一、不饱和烃的卤取代反应
烯键上氢原子活性很小，直接卤取代或
与有机金属化合物发生氢－金属交换均 少见。常用炔烃的硼氢化-卤解反应来 制备卤代烯烃。
炔烃比较活泼，利用卤取代反应可以得
到1-卤代炔烃。
1、在碱性水溶液中和卤素直接发生亲电取代反应
Ph NaOH/Br2/H2O
C CH Ph C C Br
第二节 卤加成反应
一、不饱和烃的卤加成反应
卤素的活性次序为F>Cl>Br>I
氟的活性最高，和烯烃反应剧烈，在加成的
同时伴有取代、聚合等副反应，故合成应用 价值很小。 氟代化合物一般不用卤加成的方法得到，而 常用卤取代反应，或选用含氟的原料。 碘对烯烃的加成产物不稳定，可消除碘分子 得到原来的烯烃，故是一个可逆反应。
氟西汀
Cl CHCH2CH2N CH3 N È ½ Ç ô  ±Ä à Br
氟康唑
CH3 CH3 CHCH2CH2N CH3 N
抗过敏药扑尔敏
双氯灭痛
å ½ Ç ô ä ±Ä Ã
第一节 卤取代反应
1、不饱和烃的卤取代反应
2、芳烃的卤取代反应 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺 衍生物）
卤化剂：X2、N-卤代酰胺、HOX、t-BuOCl、Cl2O、 以及XX’等。
常用lewis酸做催化剂：
AlCl3 SbCl5 FeCl3 FeBr3 SnCl4
TiCl4 ZnCl2
也可直接用Fe, Al, P, I2等
卤化剂的活性次序： Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2
X2 + MXn I2 + Br2 X I2Br + MXn+1 + Br
温度下或在自由基引发剂存在下，与卤素、 N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤等在非极性 惰性溶剂中发生卤取代反应。尤以N-卤代酰 胺、次卤酸酯效果较好。
烯丙位和苄位自由基的稳定性决定了卤取代
反应的难易与区域选择性。
125℃,2h
140～160℃ 6～10h
若苄位有卤素 等吸电子取代 基，自由基的 稳定性降低， 使卤取代不容 易发生，除非 提高卤素浓度、 反应稳定或改 用活性更高的 卤化剂。
反应本质及选择性相同于烯烃的卤加成反应
次卤酸本身为氧化剂，不稳定，需新鲜制备。
遵循马氏规则。 而次卤酸酯作为卤化试剂，机理与次卤酸相 同，但稳定性高，可在非水溶液中反应。
N-卤代酰胺中常用的有：N-溴(氯)代乙酰胺
(NBA, NCA)；N-溴(氯)代丁二酰亚胺(NBS, NCS)。同样遵循马氏规则。
烯醇硅烷醚β碳原子的亲核性比相应的烯醇酯强， 其卤化反应更容易进行。 不同烯醇硅烷醚的制备和分离较为简便。 可选择不同条件得到动力学控制或热力学控制的 产物。
C
C H
O
SiMe3
C
C H
O
COOR
酮过量
醛
3、烯胺的卤化反应
稳定性高 亲核性强
????
与 烯 醇 酯 的 卤 化 相 比 较
氯取代和溴取代反应
芳环上取代基的电子效应和卤素的定位效应
规律遵守一般的芳烃亲电取代反应，但选择 不同的卤化剂及其用量和反应条件，可影响 单或多卤取代物以及位置异构体的比例。
当芳环上存在释电子基时，卤代反应容易进
行，常可发生多卤代反应，但选择适当的条 件，可以使反应停止在单或双卤代阶段。
试解释 之
氯和溴对烯烃的加成是合成上重要的卤
加成反应，其氯代或溴代产物为重要的 中间体。 为亲电加成机理： 以对向加成机理为主，同向加成的比例 可因所用卤素及烯烃上的取代基不同而 不同。 反应的立体化学、影响因素以及可能的 副反应。
Hale Waihona Puke R1 C R1 C R2 X X C R4 R1 C R2 R3 R2
新 进 展
1.不饱和烃的硼氢化－卤解反应的立体化学；
2.羰基的α-卤取代反应：酸催化、碱催化及通
过烯胺； 3.卤素之间的置换反应 4.新型的卤化试剂
重
点
1、不饱和烃与卤素的加成反应静态极性效应；
2、不饱和烃与次卤酸(酯)、N-卤代酰胺的加
成反应； 3、芳烃的卤取代反应； 4、卤置换反应； 5、羰基的α-卤取代反应。
3-羰基甾体
Py的作 用？？
酮的选择性 ketoselectivity
减少双键加成
取代，快，可逆 加成，慢，不可逆
四溴环己二烯酮
特点：亲电活性大，无需催化剂，只得到单取代产物， 反应中不生成卤化氢，适用于对酸、碱敏感的酮。 区域选择性高，取代反应主要在烷基取代较多的α位。 对αβ不饱和酮也较好，还可用于醛的α-溴代反应。
第一章
卤化反应
Halogenation Reaction
卤化反应
一、卤取代反应
1、不饱和烃的卤取代反应 2、芳烃的卤取代反应 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺衍生物） 1、不饱和烃的卤加成反应 2、不饱和烃和次卤酸（酯）、N－卤代酰胺的反应 3、不饱和烃的硼氢化－卤解反应
二、卤加成反应
Why
羧酸衍生物的α-卤取代反应
1、酰卤、酸酐、睛、丙二酸及酯
α-氢原子活性较大，可直接用各种卤化剂进行取代反应
对于饱和脂肪酸酯的α-卤代反应，可在强
碱作用下生成活性较大的烯醇碳负离子。
羧酸的α-氢原子活性较小，一般需先转化成 酰氯或酸酐，然后在进行卤化。
也可采用羧酸的烯醇硅醚进行α-卤取代反应
X
C X
R3
X R1 C C R4 X R2 R3
R4
桥型
anti
X
C X
R3 R2
X R3 C C R4 X
R4
R1
syn
开放式
＋anti
1、立体化学
立体化学主要取决于烯烃的结构及反应中空
间障碍因素。 1）对于直链烯烃，卤素离子优先进攻能使碳 正离子更稳定的双键碳原子（连有烷基、烷 氧基、苯基的碳原子），最后得到对向加成 的外消旋混合物。 反式烯烃得到赤型dl，对称烯烃得meso-体,顺 式得苏型dl。
为什么会出现这种情况？
卤化剂的影响
Why ??? ????
E
55~56%
28~29%
Z
E Br2
62~63%
88%
21~23%
12%
3) 副反应
重排、消除及双键移位 双键上连有季碳时
重排
又是为什 么？
溶剂—亲核性溶剂
如何解 释？？？
醋酸银有什么作用？？
二、不饱和烃和次卤酸、N－卤代酰胺的反应
1、酮的α-卤取代反应： 机理：属于卤素亲电取代历程