骨髓干细胞移植治疗非创伤性股骨头坏死的研究进展

骨髓干细胞移植治疗非创伤性股骨头坏死的研究进展王利明王萧枫马镇川

骨髓干细胞（又称骨髓多能下细胞、骨髓基质千细胞ＢｏｎｅＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌＳｔｅｍＣｅｌｌｓ，ＢＭＳＣｓ）是Ｉ：世纪７０年代才开始被认识到的一类成纤维集落生成细胞。ＢＭＳＣｓ移植作为治疗非创伤件股骨头坏死（ｎｏｎｔｒａｕｍａｔｉｃｏｓｔｅｏｎｅｃｒｏｓｉｓｏｆｆｅｍｏｒａｌｈｅａｄ，ＮＯＮＦＨ）已有近１０年的历史，对其临床疗效有一定的争｝义。以下对ＢＭＳＣｓ移植治疗股骨头坏死的研究依据、Ｉ临床应用、干细胞工程和发展前景作一综述。１研究依据ＮＯＮＦＨ的发病机制尚末完全阐明，目前存在脂肪栓寒学说、骨细胞脂肪变性坏死学说、骨内压及静脉瘀滞学说、骨质疏松学说、微血管损伤学说、血管内凝血学说及激素的细胞毒性学说等…，到日前为止尚无较为理想的治疗方法‘２１。随着对ＮＯＮＦＨ的研究加深，发现ＢＭＳＣｓ和骨细胞的数量减少或活性抑制是导致股骨头坏死的重要原因口Ｊ—Ｊ，ＢＭＳＣｓ来源于中胚层，具有多向分化潜能”山Ｊ，同时还能分泌多种成骨活性因子，已在体内骨与软组织损伤修复方面显示出良好的应用前景…。许多研究已发现股骨头坏死患者的股骨头颈及股骨近端ＢＭＳＣｓ的数苗减少并活性减弱，由于ＢＭＳＣｓ活化程度降低，造成该处成骨能力下降，使坏死骨在吸收后不能有效修复而使病变进展，导致股骨头塌陷哺“…。ＳｕｈＫＴ等｜１１Ｊ进行酒精性股骨头坏死和股骨颈骨折３３例患者的股骨近端ＢＭＳＣｓ的成骨和成脂肪分化潜力的研究，发现酒精性股骨头坏死患者的ＢＭＳＣｓ的成骨分化明显受抑制。另有学者也做过类似的比较研究，以４ｌ例股骨头坏死（其中特发性１１例、激素性１４例、酒精性１６例）和３４例因骨折不愈合接受骨髓移植患者及３３例健康者为研究对象，发现股骨头坏死患者的造血干细胞和骨髓基质细胞的活性．较正常人均有明显降低｜１“。由此可以得出这样的结论，在生物学意义上可以将股骨头坏死认为是一种骨细胞和（或）问充质于细胞的疾病¨“。有研究证实：全身或局部注入自体ＢＭＳＣｓ很少发生移作者单位：３１００５３浙江中医药大学２００７级硕上研究生（王利明王萧枫）３１０００６浙江中医药大学附属第一医院骨科（马镇川）・９８５・植排斥反应¨“。然而单纯使用ＢＭＳＣｓ植入股骨头坏死区的疗效并不令人满意¨“。故寻找～种微创、安全且有效的股骨头坏死治疗方法一直是骨科研究的热点¨…。从该角

度出发，提出了应用含有ＢＭＳＣｓ的自体骨或同种异体骨植入股骨头坏夕匕区治疗的可行性。其原理是这些基质细胞含有包括成骨细胞在内的许多间充质细胞，将基质细胞种植可以直接补允减少的细胞并发挥其活性。Ｈｅｍｉｇｏｕｅｔ

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和Ｃａ＠ｅｔａｌ¨引分别使用自体骨髓细胞修复股骨头坏死病灶清除后的缺损，均取得良好的临床疗效。同种异体骨结合十细胞移植的动物实验，国内外文献报道较多，而临床病例研究报道较为罕见。

２临床应用目前国内报道较多的是髓芯减压联合自体骨髓十细胞移植治疗股骨头坏死，髓芯减压术可以减轻股骨头髓腔水肿并刺激减压针道周围的血管形成，增强坏死骨的爬行替

代，延缓骨坏死的进展。然而髓芯减压虽然可以有效地延缓早期骨坏死的自然过程，但并没有彻底解决股骨头的修复问题‘１９｜。

杨建平等啪１采用多孔髓芯减压联合干细胞移植治疗

的股骨头坏死患者２２例（２８髋），年龄１７—４８岁，临床早期随访结果也显示年龄及分期对治疗有很大的影响，年轻、早期患者的疗效明显好于年长、晚期患者，尤其适合于年青、ＡＲＣＯ—Ｉ或Ⅱ期、非激素导致的股骨头坏死治疗。Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇｌｚ¨报道，３２８例（４０６髋）股骨头坏死行髓芯减压、植骨治疗，进行自体骨髓干细胞移植治疗，经过最短２年随访，若股骨头坏死区＜１５％，手术的失败率为１４％；坏死区１５％一３０％，失败率为４８％；坏死区＞３０％，失败率为４２％。认为这一方法主要适用于ＦｉｅａｔＩ期、Ⅱ期而且病变

范围＜３０％的病例，对于病变范围较大的Ⅲ期、Ⅳ期效果不太理想。国内学者王天胜等【２２１使用改良手术方法，收治中晚期股骨头坏死患者３８例，其中成人３４例、儿童４例，采用干细胞移植结合滑膜切除、股骨钻孔、死骨刮除、植骨、血管植入等方法，能够明显缓解股骨头坏死患者的疼痛程度，改善股骨头坏死区域的血运及股骨头骨质的坏死状况，改善髋关节功能。目前该治疗方法尚处于探索阶段，其合理性、远期疗效等问题尚有待进一步研究。

万方数据・９８６・３干细胞工程４展望

ＢＭＳＣｓ治疗方法存在愈合过程缓慢、骨组织来源有限及修复组织力学性能不足等缺点。ＢＭＳＣｓ在修复过程中需要多种生长因子的参与，而此时内源性生长网子常难以满足需要，在股骨头坏死的治疗过程中，采用一定的方法适时、适苗地引入特定的外源性生长因子，有助于股骨头缺损的修复与重建。这些特定的生长因子主要分为促血管内皮细胞生长因子和调控骨、软骨细胞增殖分化冈子。在愈合新骨形成过程中，良好的血运是必不可少的条件，改善局部的缺血状况是促进』￡愈合的基础。增加局部具有成血管活性的细胞因子的量是有效的方法旧Ｊ。血管内皮细胞生长因子（ＶａｓｃｕｌａｒＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）是Ｆ１前发现最强的促ｍ管内皮细胞增殖的细胞因子，在机体生理及病理血管生成中发挥关键性作用，许多研究表明，ＶＥＧＦ可以增加局部的血管数目，改善局部血液循环｜２３’…。ＶＥＧＦ除了参与血管生成外，还在骨形成与代谢中起重要作用：（１）通过促进内皮细胞增殖、血管生成参与骨发育形成∞。；（２）作为旁分泌因子参与骨形成与代谢；（３）ＶＥＧＦ还町通过作用于成骨细胞强表达的ＶＥＧＦＲ一１（ｆｉｔ一１）受体增加成骨细胞移动和分化功能，这对骨形成及修复起到正性调节作用‘２６］。干细胞结合ＶＥＧＦ将明显促进血管化及骨化的能力，但由于外源性生跃因子半衰期短，局部使用很快被降解，需反复使用的缺点。这就造成了使用的不便及物资和人力的浪费等｜’ｕＪ题。转基因技术可在不影响细胞特殊表型的前提下，将编码牛长因子的基因导入目的细胞中。有研究通过基因表达产生内源性生物活性物质，调控细胞自身增殖分化，将细胞治疗和基因治疗结合起来旧“。随着干细胞工程的进展，ＢＭＳＣｓ的理论与临床应用研究越来越受到重视。组织工程技术的发展，优化的载体材料研制成功，骨生长因子在治疗股骨头坏死方面展示了广阔的前景｜２…。同时，随着对生长因子的深入研究，以及转基冈技术的出现，干细胞治疗股骨头坏死更是取得了突破性的进展。童培建等ｐｏ应用中医药协同干细胞移植的方式：毕格犬２４只；分离、培养、增殖ＭＳＣｓ；ＮＯＮＦＨ造模完成，行动脉灌注ＭＳＣｓｌｍｌ（细胞密度：５Ｘ１０６／ｍｌ一１Ｘ１０７／ｍ１）；术后予以右归饮ｌＯＯｍｌ／ｄ，右归饮联合干细胞介入法能够促进ＶＥＧＦ、ＴＧＦ—ｐ的表达增强，能够有效地改善坏死股骨头的血供，促进坏死修复。胡志明等∞叫应用血管内皮细胞生长因子（ＶＥＧＦ）与肿瘤坏死因子受体（ＴＮＦＲ）联合治疗股骨头坏死，证实能促进坏死股骨头的修复，但是也提出ＶＥＧＦ等生长凶子可能有宿主的个体差异和毒副作用等问题需要更深入的探索研究。目前治疗早中期ＮＯＮＦＨ多集中在单纯的干细胞移植、促进再血管化、骨组织丁程等方面，对于联合利用几种方法，把干细胞移植、基冈治疗、骨组织工程相结合，并采用微创移植在分子水平和基因水平上修复股骨头坏死，是国内外的空白。基于目前的理论，尽量保留股骨头是治疗ＮＯＮＦＨ的各种方法应努力达到的一致目标ｍ１３１｜。在于细胞移植基础上，多种细胞因子以及中医药联合应用治疗股骨头坏死已显现初步疗效，其应用前景广阔，值得进一步研究。

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