2021版：中国胸腺上皮肿瘤临床诊疗指南(全文)

2021版：中国胸腺上皮肿瘤临床诊疗指南（全文） 【摘要】 胸腺肿瘤是胸部肿瘤相对罕见的一种肿瘤类型，世界卫生组织病理学分类将其划分为胸腺上皮肿瘤，包括胸腺瘤和胸腺癌。中国胸腺肿瘤的发病率约为4.09/100万，略高于欧美国家。对于可手术切除的胸腺上皮肿瘤优先推荐手术完全切除，术后或辅助以放化疗。而晚期不可切除的胸腺上皮肿瘤，治疗方式以放化疗为主，但是缺乏标准的一、二线治疗方案。近年来，靶向治疗药物和免疫检查点抑制剂在胸腺上皮肿瘤中展现出了一定的治疗前景。目前，中国胸腺上皮肿瘤的诊疗尚无指南发布，中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会根据国内外胸腺上皮肿瘤的研究进展进行认真分析和讨论，对胸腺上皮肿瘤的诊断、治疗和预后等方面进行总结，制定中国胸腺上皮肿瘤临床诊疗指南(2021版)，以供临床医师参考。

胸腺肿瘤是相对罕见的一类肿瘤，通常位于前纵隔，世界卫生组织(World Health Organization, WHO)病理学分类将其划分为胸腺上皮肿瘤，其发病率为1.3～3.2/100万。2019中国肿瘤登记年报中，上报2016年肿瘤数据登记处为682个，质量控制后共纳入487个肿瘤登记处，覆盖人口3.8亿，年报显示，筛选胸腺恶性肿瘤（国际疾病分类ICD10编码为C37）的新发病例为1 562例，发病率约为4.09/100万，标化发病率（Segi′s世界标准人口）为2.73/100万，高于欧美国家。基于美国监测、流行病学和最终结果数据库，北美的胸腺肿瘤发病率为2.14/100万，胸腺肿瘤在亚裔人中的发病率（3.74/100万）高于高加索族裔（1.89/100万)。2016年中国胸腺上皮肿瘤死亡710例，死亡率1.86/100万，标化发病率（Segi′s世界标准人口）为1.20/100万，2000年始至今发病率呈波动性增高趋势。根据现有文献报道，很多既往为良性的早期胸腺肿瘤，术后亦有复发转移可能，因此，恶性或良性胸腺瘤的相关术语已不再适宜，目前所有胸腺肿瘤均已被视作恶性肿瘤。 2015年3月国际癌症研究机构发布了WHO胸腺上皮肿瘤分类，分类的制定基于国际胸腺肿瘤协作组(International Thymic Malignancy Interest Group，ITMIG)于2011年12月组织的多学科研讨会上对胸腺肿瘤达成的共识。胸腺肿瘤属于惰性肿瘤，即使疾病进展后，部分胸腺瘤患者的生存时间仍较长，5年生存率接近90%。因此，建议针对胸腺肿瘤开展较长时间的随访（如10年），以便更好地了解患者总生存时间（overall survival, OS）和复发状况。而胸腺癌常伴有远处转移，患者5年生存率约为55%。 一、诊断 （一）诊断的基本原则 1. 临床表现：胸腺肿瘤起病隐匿，当肿瘤体积较小时，患者常无体感症状；随着肿瘤增大，患者首发表现为纵隔局部压迫症状，如胸闷、气短、头面部肿胀感等。1/3的胸腺瘤患者伴自身免疫性疾病，最常见的伴发疾病为重症肌无力。重症肌无力在AB型、B1型和B2型胸腺瘤中最为常见，多与抗乙酰胆碱受体抗体有关。其他常见伴发疾病包括纯红再生障碍性贫血(5%)和低γ球蛋白血症(5%)。 因此，在最初诊断过程中，可疑诊断为胸腺瘤的患者应对自身免疫性疾病进行检查评估。临床诊断需基于完整的病史采集、体格检查，特别是神经系统检查以及实验室和影像学检查综合分析后得出。当出现自身免疫性疾病并伴有前纵隔肿块时，需考虑胸腺瘤。而胸腺癌患者常伴有非特异性局部刺激或压迫症状，当肿瘤侵及肺和支气管时，患者可出现剧烈咳嗽、呼吸困难等症状；肿瘤压迫交感神经可引起同侧眼睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、额部无汗，出现Horner综合征；肿瘤压迫喉返神经可引起声音嘶哑；当上腔静脉受压时，可引起上腔静脉阻塞综合征。 2. 鉴别诊断：胸腺肿瘤的诊断需与前纵隔其他类型肿瘤和非恶性胸腺病变相鉴别。胸腺上皮肿瘤是前纵隔肿物的最常见原因，约占前纵隔肿物的35%；其次为淋巴瘤(结节硬化型霍奇金淋巴瘤或弥漫大B细胞型非霍奇金淋巴瘤)，约占25%；生殖细胞肿瘤(畸胎瘤或精原细胞瘤或非精原细胞瘤)约占20%。 淋巴瘤患者常表现为无痛性淋巴结肿大，伴或不伴乳酸脱氢酶升高；畸胎瘤影像学上表现为密度不均匀的肿块，呈脂肪和囊性改变。精原细胞瘤和非精原细胞瘤瘤体较大，精原细胞瘤常伴有血清β-人绒毛膜促性腺激素升高，非精原细胞瘤则常伴有甲胎蛋白升高。转移癌最常见的为肺癌转移。区分胸腺恶性肿瘤与生理性胸腺增生存在一定难度。应激、损伤、化疗、放疗、抗激素治疗或皮质激素治疗后可能导致胸腺反应性增生。胸腺淋巴增生最常见于重症肌无力患者，但也可见于甲状腺功能亢进、结缔组织病或血管疾病等患者。 （二）病理诊断 在病理上，胸腺肿瘤被归类为上皮肿瘤，以上皮细胞和淋巴细胞的结合为特征。胸腺癌具有恶性细胞特征，而胸腺瘤在细胞学角度一般被认为是偏良性病变。 胸腺癌是一种少见的上皮来源恶性肿瘤，较胸腺瘤更具侵袭性。胸腺癌占胸腺肿瘤发病率的15%左右，胸腺癌患者的发病率和生存时间均明显低于胸腺瘤患者。胸腺癌最常见的细胞组织类型为鳞状细胞癌、淋巴上皮癌和未分化癌。 2015年WHO将胸腺上皮肿瘤分为A型、AB型、B1型、B2型、B3型和C型（即胸腺癌，包括胸腺神经内分泌癌)，分型一定程度上体现了肿瘤的生物学行为和预后。根据肿瘤组织不同亚型的生物学行为差异，将组织学分型简化为低危组(A型、AB型和B1型)、高危组(B2型和B3型)和胸腺癌组（C型）3个亚型。不同分组之间的治疗和预后存在一定差异。组织病理分型和手术根治性切除是关系到患者预后的独立危险因素。 （三）影像诊断及分期系统 胸腺肿瘤影像学评估的标准检查是对胸部纵隔和胸膜进行从肺尖到肋膈隐窝的增强CT扫描，CT在前纵隔肿物诊断方面与磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)相当或更优，但囊性病变除外。从影像上看，胸腺瘤表现为前上纵隔边界清楚、有包膜、密度均匀的肿物。如果肿物有出血、坏死或囊肿形成，则胸腺瘤在影像上的表现可以是多样的。 胸腺癌常会出现局部浸润，也可出现区域淋巴结转移和远处转移。胸腺癌影像学上表现为大块边界不清、易引起渗出的前纵隔肿物，常伴有胸腔积液和心包积液。 胸腺瘤的影像学特征包括低衰减、对称和脂肪模式，保持胸腺的双锥体形状。很难通过CT评估胸腺肿物是否存在侵袭性，但是侵袭性肿物的影像学特征表现为血管损伤和周围肺组织分界不清。CT诊断不明确者，可采用MRI评估肿瘤对周围脂肪的浸润情况。正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography，PET-CT）不常规推荐用于胸腺肿瘤的评估，虽然B3型胸腺瘤和胸腺癌的摄取值可能偏高，但胸腺增生也可表现为高代谢活性。对于进展期、晚期肿瘤可以选择PET-CT扫描用于评估远处转移情况。 胸腺上皮肿瘤分期依据Masaoka-Koga分期系统，且分期与患者的生存有关。国际肺癌协会与ITMIG提议胸腺肿瘤在应用Masaoka-Koga分期系统的同时应采用TNM分期系统。胸腺肿瘤的预后与是否行根治性手术切除密切相关，故Masaoka-Koga分期系统仍作为临床应用的主要分期方式之一，为指导胸腺恶性肿瘤治疗提供依据。胸腺上皮肿瘤WHO分类及Masaoka-Koga分期，详见表1、2。胸腺癌亚型包括鳞状细胞癌、基底细胞样癌、黏液表皮样癌、淋巴上皮瘤样癌、透明细胞癌、肉瘤样癌、腺癌（乳头状腺癌、具有腺样囊性癌样特征的胸腺癌、黏液腺癌、腺癌未定型）、睾丸核蛋白中线癌、未分化癌、其他罕见的胸腺肿瘤（腺鳞癌、肝样癌和胸腺癌未定型）。 二、 胸腺上皮肿瘤的综合治疗原则 目前，胸腺上皮肿瘤的治疗主要根据手术可切除性以及是否完全性切除制定。在尚未建立完善的TNM分期治疗原则前，通常采用Masaoka-Koga分期为依据指导临床治疗。TNM分期与Masaoka-Koga分期存在一定对应关系（表3），可结合二者综合考虑制定治疗策略。 胸腺瘤TNM分期推荐应用AJCC第八版。细化定义如下：（1）原发肿瘤（T）：Tx：原发肿瘤无法评估；T0：无原发肿瘤证据；T1a：肿瘤未累及纵隔胸膜；T1b：肿瘤直接侵犯纵隔胸膜；T2：肿瘤直接侵犯部分或全层心包膜；T3：肿瘤直接侵犯以下任一部位：肺、头臂静脉、上腔静脉、膈神经、胸壁或心外肺动静脉；T4：肿瘤侵犯以下任一部位：主动脉（升、弓或降支）、心包内肺动脉、心肌、气管或食管。（2）区域淋巴结（N）：Nx：局部淋巴结无法评估；N0：无局部淋巴结转移；N1：胸腺前或周围淋巴结转移；N2：胸内或颈深淋巴结转移。（3）远处转移（M）：M0：无胸膜、心包或远处转移；M1a：单一的胸膜或心包内结节；M1b：肺实质内结节或远处器官转移。病理分期是否累及某部位须经镜下确认。 （一）胸腺瘤的综合治疗原则 1. Masaoka-Koga Ⅰ期：手术治疗为首选。Ⅰ期胸腺瘤完全性（R0）切除后不建议行术后辅助治疗，对于病灶未完全性（R1）切除者，推荐行术后放疗(50～54 Gy)；术后病灶明显残留者，放疗剂量参照根治性放疗。 2. Masaoka-Koga ⅡA期：手术治疗为首选。对于R0切除者，国际指南推荐可行术后放疗，但相关的证据尚有争议，可与患者充分沟通后决定，通常来说A型和B1型胸腺瘤术后辅助放疗的指征弱于B2型和B3型。术后辅助放疗剂量建议为45～50 Gy。对于R1切除者，推荐行术后放疗（54～60 Gy）。 3. Masaoka-Koga ⅡB期：手术治疗为首选。对于R0切除者，国际指南推荐可行术后放疗，但相关的证据尚有争议，可与患者充分沟通后决定，通常来说A型和B1型胸腺瘤术后复发风险低于B2型和B3型。术后辅助放疗剂量建议为45～50 Gy。对于病灶R1切除患者，推荐进行术后放疗(54～60 Gy)。 4. Masaoka-Koga Ⅲ～ⅣA期：对于病灶可切除患者，推荐直接手术治疗；尽管缺乏高级别证据，大部分资料支持术后给予辅助放疗（45～50 Gy）。对于初始评估无法切除的患者，应先行新辅助化疗（优选蒽环为基础的方案）、新辅助放疗（40～50 Gy）或新辅助放化疗，如果经新辅助治疗后肿瘤转化为可切除病灶，可选择手术治疗。若术前未行新辅助放疗，术后应给予辅助放疗（45～50 Gy)。若病灶为不完全（R1～R2）切除，则给予局部残留区域加量放疗。如果病灶经诱导治疗后仍不