类风湿关节炎 高迁移率族蛋白1 Toll样受体论文
高迁移率族蛋白1(HMGB1)在慢性疼痛中的研究进展
高迁移率族蛋白1(HMGB1)在慢性疼痛中的研究进展张秀梅;单热爱;黄诚【摘要】研究表明高迁移率族蛋白1在慢性疼痛中发挥重要作用,其存在多种相关分子机制.为进一步明确慢性疼痛的发病机理,寻求更多有效的药物治疗靶点,本文将就高迁移率族蛋白1参与慢性炎性痛,神经病理性痛及其他慢性疼痛的相关信号通路、信号分子进行探讨.【期刊名称】《赣南医学院学报》【年(卷),期】2016(036)004【总页数】4页(P513-515,556)【关键词】慢性疼痛;高迁移率族蛋白1;神经炎性【作者】张秀梅;单热爱;黄诚【作者单位】赣南医学院,江西赣州341000;赣南医学院第一附属医院麻醉科,江西赣州341000;赣南医学院疼痛医学研究所,江西赣州341000;赣南医学院疼痛医学研究所,江西赣州341000;赣南医学院生理学教研室,江西赣州341000【正文语种】中文【中图分类】R741.02据估计，慢性疼痛(包括炎性疼痛，神经病理性疼痛和癌性疼痛)在世界范围内预计达到20%，其中有一大部分患者并未得到足够有效的临床治疗。
慢性疼痛严重影响患者的工作能力和生活质量，给社会带来巨大的经济负担。
目前慢性疼痛治疗存在较大局限性，临床上应用的镇痛药物在一定程度上能达到较好效果，但因其不良反应而限制了药物的使用。
因此，寻找新的治疗慢性疼痛的药物分子靶点意义重大。
高迁移率族蛋白1(high mobility group box-1 protein,HMGB1)最早在败血症中作为重要的炎症介质被发现，近来研究表明HMGB1作为促炎介质在神经炎性中发挥重要作用并且参与了慢性疼痛的发生发展，本文就HMGB1与慢性疼痛的关系综述如下。
HMGB1是一种存在于哺乳动物细胞的核蛋白，通常情况下存在于细胞核中，在细胞死亡或应激时可释放至细胞质或细胞外。
HMGB1存在于真核细胞核内的非组蛋白染色体结合蛋白，是一个含有215个氨基酸残基的单链多肽，高度保守，N端富含带正电荷的赖氨酸，C末端富含带负电荷的天门冬氨酸和谷氨酸，又称酸性尾巴，分子量约为25 kDa[1]。
HMGB1促进类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞表达基质金属蛋白酶-13
HMGB1促进类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞表达基质金属蛋白酶-13贺雯;戴生明;秦阳华;沈茜【期刊名称】《中国免疫学杂志》【年(卷),期】2011(027)012【摘要】目的:探讨高迁移率族蛋白1(HMGB1)能否激活类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞(RASF)表达基质金属蛋白酶-13(MMP-13).方法:HMGB1与RASF共孵育后,采用流式细胞术、实时RT-PCR、ELISA分别检测细胞周期和MMP-13的基因表达量以及蛋白表达水平.结果:1 μg/ml HMGB1刺激滑膜成纤维细胞3小时,MMP-13 mRNA的表达明显增加;HMGB1刺激滑膜成纤维细胞48小时后MMP-13蛋白分泌增高,并且滑膜成纤维细胞增殖周期速度加快.结论:HMGB1可以激活滑膜成纤维细胞,使其增殖周期速度加快,MMP-13表达增加,提示HMGB1通过作用于滑膜成纤维细胞表达MMP-13加强关节结构破坏.【总页数】4页(P1097-1100)【作者】贺雯;戴生明;秦阳华;沈茜【作者单位】第二军医大学长海医院实验诊断科,上海,200433;第二军医大学长海医院风湿免疫科,上海,200433;第二军医大学长海医院实验诊断科,上海,200433;第二军医大学长海医院实验诊断科,上海,200433【正文语种】中文【中图分类】R593.22【相关文献】1.15d—PGJ2对类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞环氧化酶-2和诱导型一氧化氮合酶表达的影响 [J], 孔卫红;颜家运;余海仁2.高体积分数氧致慢性肺疾病新生大鼠肺组织基质金属蛋白酶-13和基质金属蛋白酶组织抑制剂-1表达的意义 [J], 陈宁;刘雪雁;那磊;薛辛东3.TNF-α对类风湿性关节炎患者滑膜成纤维细胞RUNX3表达的影响及意义 [J], 王春亮;王林;潘继红4.基质金属蛋白酶组织抑制剂-2、基质金属蛋白酶-13及c-fos蛋白表达与合并髂静脉狭窄下肢静脉曲张患者病情严重程度相关性分析 [J], 李荣华;陈磊;武慧娟;王树艳;姜海军5.基质金属蛋白酶-8和基质金属蛋白酶-13在人根尖周病组织肥大细胞上的表达[J], 范挽亭;张铮;李娟;黄世光因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
高迁移率族蛋白1、Toll 样受体4和血管细胞黏附因子1与狼疮性肾炎血脂异常的关系
高迁移率族蛋白1、Toll 样受体4和血管细胞黏附因子1与狼疮性肾炎血脂异常的关系李宏博;张景坤;吴超;王冀;张玉军;高丽霞【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2014(000)008【摘要】目的：探讨高迁移率族蛋白1(high mobility group protein,HMGB-1)、Toll 样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)和血管细胞黏附因子1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)与狼疮性肾炎(LN)血脂异常和动脉粥样硬化(atheroscleros,AS)的关系。
方法收集20例正常健康人、30例系统性红斑狼疮(SLE)无肾脏损害和35例LN 患者外周静脉血,检测血脂水平、HMGB1 mRNA、TLR-4 mRNA、血清HMGB1蛋白水平、外周血单核细胞CD14+/VCAM-1表达。
结果 LN 组患者血清中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)明显高于 SLE 组和正常对照组(P <0.01)；LN 组患者血清中 HMGB1表达量(9.86±1.54)g/L 高于正常对照组(7.85±0.75)g/L 和 SLE 组(7.46±1.53)g/L；HMGB1 mRNA 和 TLR4 mRNA 表达亦升高(P <0.01),SLE 组和正常对照组差异无统计学意义；与 SLE 组和正常对照组比较,LN 组单核细胞中 CD14+/VCAM-1表达明显增强；在 LN 组患者外周血中 HMGB1表达与 TLR4、血脂(TG、LDL-C)呈正相关(r =0.915、0.536、0.448,P <0.05或<0.01)。
结论在 LN 发病过程中晚期炎症介质 HMGB1可能通过与 TLR4结合,促进单核细胞表面 VCAM-1表达,从而引起血脂异常,参与 AS 的形成。
高迁移率族蛋白及其TOLL样受体4在系统性红斑狼疮肾脏损害中的作用
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高迁移率族蛋白B1对Th17／Treg平衡的调节
高迁移率族蛋白B1对Th17／Treg平衡的调节周天(综述);丁家望;郑霞霞(审校)【摘要】辅助性T细胞17（ Th17）细胞在自身免疫性疾病、移植排斥反应和感染性疾病中发挥促炎作用，而调节性T细胞（ Treg细胞）则抑制炎症反应。
Th17／Treg平衡在维持机体免疫稳态中发挥重要作用。
高迁移率族蛋白B1（ HMGB1）作为一种晚期炎性介质可作用于Th17、Treg细胞上的 Toll 样受体或糖基化终产物受体，从而直接调节其分化及功能。
HMGB1还可通过调节其他免疫细胞（树突状细胞、单核细胞等）炎性因子的分泌来影响Th 17细胞和 Treg 细胞分化、转化，从而调节 Th17／Treg平衡。
%Th17 cells play a pro-inflammatory role in autoimmune diseases, allograft rejection and inflammatory diseases,while Treg cells function to restrain excessive effector T-cells immune responses.The Th17/Treg balance is crucial for the maintenance of immune homeostasis.As a late inflammatory mediator, high mobility group box 1(HMGB1) can directly regulate the development,differentiation and function activ-ity of Th17 and Treg cells through acting on Toll-like receptors and the receptor for advanced glycation end-products expressed on the two cells.In addition,HMGB1 can indirectly influence the differentiation and con-version of Th17 as well as Treg cells through regulating the function and cytokine secretion of other immune cells,such as dendritic cells and monocytes.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(000)014【总页数】3页(P2519-2521)【关键词】高迁移率族蛋白B1;辅助性T细胞17;调节性T细胞【作者】周天(综述);丁家望;郑霞霞(审校)【作者单位】三峡大学第一临床医学院，宜昌市中心人民医院心内科，湖北宜昌443003;三峡大学第一临床医学院，宜昌市中心人民医院心内科，湖北宜昌443003;三峡大学第一临床医学院，宜昌市中心人民医院心内科，湖北宜昌443003【正文语种】中文【中图分类】R392.11初始CD4+T细胞在不同细胞因子环境下可被诱导分化为辅助性T 细胞1 (T helper cell 1,Th1)、Th2、Th17细胞和调节性T细胞(regulatory T cell，Treg 细胞)。
免疫的Toll
李伟 （中南大学 湘雅医学院 免疫系） 【摘要】TOLL 样受体（toll-like receptors）作为一类表达于固有免疫细胞表面的模式识别受 体（pattern-recognition receptor，PRR），其在识别与结合 PAMP（pathogen associated molecular pattern），并启动细胞的信号传导，引起免疫分子的表达方面起着极其重要的作用。并且 TOLL 样受体在机体的固有免疫与适应性免疫应答中起到了关键的桥梁作用。其中，TLRs 和 IL-1R 以相同的方式激活下游信号转导通路， MyD88 在 TLR/ IL-1R 信号转导中发挥重要作用。本 文将主要对 TLRs 的信号传导的研究进展作一简要综述。 【关键词】Toll 样受体；配体；信号转导；MyD88 【Abstract】Toll like receptors is a pattern-recognition receptor that express on the surface of cells. It can recognize and combine pathogen associated molecular pattern, and initiate the signal transduction of cells, play an important in the express of the immunity molecular. So toll like receptors associate with innate immunity and acquired immunity. TLRs and IL-1 receptor have the common pathway of signal transduction, MyD88 played an important in TLR/ IL-1R signal transduction. The mechanism and function of TLRs will be discussed in this article. 【Keyword】Toll like receptors; ligand; signal transduction; MyD88 免疫系统是机体在长期进化历程中逐步形成的一套机制复杂的防御系统， 其基本功能 是识别外源抗原以及由其产生的危险预警信号、启动下游的继发激活事件并最终清除外源致 病性物质， 以保持机体的内稳态。免疫系统包括固有免疫和适应性免疫两部分，这两个部 分是一个相辅相成的，不可分割的整体，共同承担着机体对外来抗原的抵制以保护自身。然 而，一直以来我们并没有对固有免疫给予足够的重视。Janeway 和 Medzhitov 等[1]发现了第 一个存在于人细胞表面的 Toll 样蛋白,并指出了它对机体免疫识别的重要性。这又重新激发 了人们对固有免疫领域的研究热情，并导致了多种重要的机体防御机制相关受体和信号途径 的发现[2]。Toll 样受体丰富的表达在免疫系统的细胞上，并在激发有效地免疫应答方面起着 关键的作用，以应对外来病原体的入侵。迄今已在哺乳类动物中发现 10 种 TLR s， 广泛分 布在单核细胞、T/B 淋巴细胞、血管内皮细胞、消化道上皮细胞以及脂肪细胞、心肌细胞等 细胞表面[3]。它们可以识别存在于微生物如：细菌，病毒以及真菌上的所谓的 PAMPs [4]。特 定的 TLR 与 PAMPs 相接触导致了受体的二聚，以及细胞内信号级联的活化，引起了对固有 的和适应性的免疫机制活化所必须的细胞因子，趋化因子，干扰素的释放，并最终清除入侵 的病原体[5]。尽管它们在应对感染时发挥了无可替代的作用，然而明显的表达不足和过度表 达都可能会引起疾病的发生[2]。TLR 途径的过度刺激会引起细胞因子和干扰素的过度释放， 而这些又与一些慢性炎症性疾病密切相关，如类风湿性关节炎和炎症性肠病以及哮喘，脓毒 性疾病等，而 TLRs 的活化不足又极易于细菌和病毒感染[6]。这可能归因于其基因的多态性， 如存在于 TLR2、TLR4、TLR5 的基因多态性[7]。因此，我们弄清 TLRs 的配体识别，以及其信 号通路途径对于我们进行相关疾病的诊断和治疗将显得极其重要。 1 TLRs 的组织分布及其配体识别特点 直到目前，已经有 10 种人类 Toll 样受体家族成员被确认（TLR1—TLR10），其编码基因 分别定位于 4 号染色体(TLR1 ,2 ,3 ,6 ,10 ) 、9 号染色体( TLR4 ) 、1 号染色体( TLR5 ) ，3 号 染色体( TLR9 ) ，X 染色体( TLR7 ,8)[8-10]。TLRs 是一类跨膜受体，广泛分布于多种免疫和非免 疫细胞表面，其中 TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6 和 TLR11 主要表达于细胞外，而 TLR3、 TLR7、TLR8 和 TLR9 则表达于细胞内。TLR1 分布于各类免疫细胞；TLR2 、TLR4 和 TLR5 , 主
固有免疫系统Toll样受体的研究进展
固有免疫系统Toll样受体的研究进展周庆;郝璐;周泽强【摘要】固有免疫系统模式识别样受体中的Toll样受体属于Ⅰ型跨膜糖蛋白,胞外区包含数量各异的亮氨酸富集重复片段结构域,胞内区则由与白细胞介素-1受体结构相似的信号传导结构域组成,能识别侵入体内的异物,激活免疫细胞应答,在固有免疫系统中发挥着十分重要的作用.介绍了多种Toll样受体结构特征和相关配体活化机制,并对靶向Toll样受体的特效药物的研究进行了概述.【期刊名称】《生物学杂志》【年(卷),期】2016(033)003【总页数】5页(P83-87)【关键词】固有免疫;受体配体;信号传导;靶向药物【作者】周庆;郝璐;周泽强【作者单位】深圳市第二人民医院,深圳518039;大连医科大学肿瘤干细胞研究院,大连116044;深圳市第二人民医院,深圳518039【正文语种】中文【中图分类】Q513+.2固有免疫系统识别机体的急性炎症、病原感染和组织损伤，通过释放细胞因子或者直接吞噬病原体而保护正常机体。
模式识别样受体可以通过识别病原微生物的保守性结构，起始免疫反应，这些保守性结构称为病原体相关分子模式；同时模式识别样受体也可以识别机体中损伤的细胞所释放的内源性产物，这些分子被称为损伤相关分子模式。
哺乳动物模式识别样受体包括Toll样受体、RIG-I样受体、Nod样受体、AIM2样受体、C型外源凝集素受体和细胞内DNA感受器[1]。
它们各自不同的分子结构特征，决定了其不同的细胞定位，亦决定其识别不同的病原体。
细菌表面的鞭毛蛋白、细胞壁的磷壁酸和脂多糖等成分、细菌内部的核酸成分，病毒的DNA、RNA 成分，均可以活化机体的固有免疫系统，激活免疫细胞内的信号级联反应，诱导其分泌促炎症细胞因子、Ⅰ型干扰素、趋化因子和抗菌肽。
Toll样受体家族蛋白可分为细胞内区和细胞外区，细胞内区由与白细胞介素-1受体(IL-1R)结构相似的信号传导结构域组成，能识别侵入体内的异物，激活免疫细胞应答，在先天性免疫系统中起重要作用；细胞外区包含数量各异的亮氨酸富集重复片段(leucine-rich-repeat, LRR)结构域，LRR区包含19～25个串联的LRR结构域，每一个LRR结构域具有24～29个氨基酸，其基本组成单元是XLXXLXLXX 或XΦXXΦXXXXFXXLX(X代表任意氨基酸残基，Φ代表疏水氨基酸残基)[2]。
HMGB1
㊃综述㊃HM G B1/R A G E信号与呼吸系统疾病及其研究进展孙婧怡孙亚冰马礼兵桂林医学院附属医院呼吸与危重症医学科541001通信作者:马礼兵,E m a i l m a l i b i n g1984@163c o mʌ摘要ɔ高迁移率族蛋白1(HMG B1)广泛参与机体各种炎症反应过程,晚期糖基化终产物受体(R A G E)和部分T o l l样受体家族是其主要作用受体㊂已有大量研究证实HMG B1通过R A G E受体途径,可诱导炎症反应㊁免疫应答㊁肿瘤发生多种生理病理学效应,参与多种疾病的发生发展㊂在肺组织中HMG B1有广泛表达,而HMG B1/R A G E信号已被证实参与诸多慢性气道疾病的发病过程㊂尤其是在哮喘的发生发展过程中,HMG B1/R A G E信号被证实在其中发挥重要作用,但具体机制仍不清㊂本文初步阐述HMG B1/R A G E在呼吸系统疾病尤其是哮喘发病中的作用及相关研究进展㊂ʌ关键词ɔ HMG B1/R A G E信号;呼吸系统疾病;哮喘基金项目:国家自然科学基金(81360006㊁81560007㊁81760009);广西壮族自治区自然科学基金(2015G X N S F A A139106)D O I103760c m a j i s s n1673-436X 202003014HM G B1R A G Es i g n a l a n d r e s p i r a t o r y d i s e a s e s a n d i t s r e s e a r c h p r o g r e s sS u nJ i n g y i S u nY a b i n g M aL i b i n gD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e A f f i l i a t e d H o s p i t a lo f G u i l i n M e d i c a lU n i v e r s i t y G u i l i n541001C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r M aL i b i n g E m a i l m a l i b i n g1984@163c o mʌA b s t r a c tɔH i g h m o b i l i t yg r o u p b o x-1p r o t e i n HMG B1i s w i d e l y i n v o l v e di n v a r i o u si n f l a mm a t o r y r e s p o n s e p r o c e s s e si nt h eb o d y T h er e c e p t o rf o ra d v a n c e d g l y c a t i o ne n d-p r o d u c t sR A G E a n ds o m e T o l l-l i k er e c e p t o r sa r ei t s m a i nr e c e p t o r s A l a r g en u m b e ro fs t u d i e sh a v ec o n f i r m ed t h a tHMG B1c a ni n d u c ev a r i o u s p h y s i o l o g i c a l a n d p a t h o l o g i c a lef f e c t so f i n f l a mm a t o r yr e s p o n s e i mm u n e r e s p o n s e t u m o r o c c u r r e n c e t h r o u g h t h eR A G Er e c e p t o r p a t h w a y a n d p a r t i c i p a t ei n t h e o c c u r r e n c e a n dd e v e l o p m e n t o f v a r i o u s d i s e a s e s HMG B1i sw i d e l y e x p r e s s e d i n l u n g t i s s u e sa n dHMG B1R A G Es i g n a lh a sb e e ns h o w nt ob ei n v o l v e di nt h e p a t h o g e n e s i so f m a n yc h r o n i ca i r w a y d i s e a s e s E s p e c i a l l y i n t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f a s t h m a HMG B1R A G Es i g n a l h a sb e e nc o n f i r m e dt o p l a y a ni m p o r t a n tr o l ei ni t b u tt h es p e c i f i c m e c h a n i s mi ss t i l lu n c l e a r T h i sa r t i c l e p r e l i m i n a r i l y e x p l a i n s t h e r o l e o fHMG B1R A G E i nr e s p i r a t o r y d i s e a s e s e s p e c i a l l y a s t h m aa n d r e l a t e d r e s e a r c h p r o g r e s sʌK e y w o r d sɔ HMG B1R A G Es i g n a l R e s p i r a t o r y d i s e a s e s A s t h m aF u n d p r o g r a m N a t i o n a l N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f C h i n a813600068156000781760009N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f G u a n g x i Z h u a n g A u t o n o m o u s R e g i o n2015G X N S F A A139106D O I103760c m a j i s s n1673-436X 202003014高迁移率族蛋白1(h i g hm o b i l i t yg r o u p b o x-1p r o t e i n, HMG B1)是一种广泛存在于哺乳动物真核细胞核内的非组蛋白染色体结合蛋白,氨基酸组成序列在生物进化过程中高度保守㊂HMG B1扮演着多重角色,生理情况下HMG B1主要存在于细胞核,且它不仅仅是内生 危险信号 分子,当外界有适当的信号刺激细胞时,HMG B1可被释放到细胞外环境发挥调节作用㊂已有实验证实,当体内发生炎症损伤时,坏死细胞以及免疫细胞均可释放HMG B1入血,此时HMG B1可作为炎症因子参与炎症㊁感染㊁自身免疫等病理过程,是一种至关重要的细胞因子[1]㊂㊃922㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.随着研究的深入,HMG B1各种作用机制陆续被提出㊂在结构方面,HMG B1包含2个核定位序列,可通过弯曲D N A螺旋结构稳定染色质结构并调节基因转录[2]㊂在功能方面,B u s t i n等[3]首次提出HMG B1可能行使着除核蛋白以外的尚未明确的功能㊂已有实验证实,当机体处于稳态时,HMG B1主要存在于细胞核内,但其也可表达于细胞膜表面㊁线粒体等,或是转移到细胞质,当细胞接受适当的信号刺激时,HMG B1的赖氨酸残基被乙酰化后HMG B1可释放到细胞外而发挥多种生物学效应㊂比如,有学者提出HMG B1作为重要的介质参与机体坏死后无菌性炎症[1]㊂且HMG B1不仅可被损伤或坏死细胞被动释放,也可以由多种免疫细胞(如巨噬细胞㊁单核细胞㊁树突状细胞)主动分泌发挥其促炎作用,此时HMG B1还能促进炎症因子(包括肿瘤坏死因子α㊁I L-β等)的产量[4]㊂因此, HMG B1可能作为至关重要的因子参与多种相关疾病的发病过程㊂迄今为止,HMG B1细胞外的信号通路仍未完全阐明㊂但晚期糖基化终产物受体(r e c e p t o r f o r a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d-p r o d u c t s,R A G E)和T o l l样受体家族的部分成员已明确是其重要作用受体㊂1HM G B1/R A G E信号R A G E是免疫球蛋白超家族成员之一,表达于多种炎症细胞以及结构细胞[5]㊂有报道指出R A G E是一种模式识别受体,也是一种多配体受体,其配体除HMG B1,还包括糖基化终产物㊁血清淀粉样蛋白A㊁β-淀粉样肽㊁S100家族蛋白和β2-整合蛋白C D11b[6]㊂R A G E是一种膜结构受体,s R A G E是R A G E的内源分泌型,可出现在循环血液中,R A G E/s R A G E的平衡有助于维持机体内稳态[7]㊂R A G E有多条下游信号转导通路,其可激活下游信号因子N F-κB,或E R K和p38通路等,将引发一系列的炎症因子比如肿瘤坏死因子㊁I L-6㊁干扰素γ的合成分泌,还能加强自身HMG B1/R A G E反馈循环等效应[8]㊂诸多证据表明,HMG B1可通过其受体R A G E参与机体的多种重要的生理病理过程,如损伤修复㊁感染㊁炎症㊁肿瘤㊁免疫分化等,并发挥重要生物学调节效应[9]㊂同样已有诸多学者证实HMG B1/R A G E信号涉及多种临床常见疾病,如急性肺损伤(a c u t el u n g i n j u r y,A L I)/A R D S[9]㊁风湿性疾病[10]㊁败血症[11]㊁哮喘[12]㊁C O P D[13]㊁肺癌[6]㊁特发性肺动脉高压和肺纤维化[14]等㊂2HM G B1/R A G E信号与呼吸系统HMG B1在人体肺脏中有广泛的表达㊂根据S h i m 等[15]对小鼠肺组织的观察发现,含有HMG B1的细胞也存在于小鼠肺间质和血管周围,他们提出HMG B1/R A G E信号作为重要角色存在于多种呼吸系统组成细胞并涉及多种呼吸道疾病发病过程㊂有实验证实,HMG B1/R A G E信号不仅可介导气道炎症,还参与增强气道高反应性和影响肺功能[16]㊂而且,R A G E受体的突变是哮喘发展的危险因素,R A G E缺乏与病毒诱导的哮喘表型有关[17]㊂种种证据表明,HMG B1/R A G E信号通路不仅广泛参与呼吸系统疾病,还可能成为预测呼吸系统疾病的生物学指标,作为防治呼吸系统疾病的潜在新靶点㊂3HM G B1/R A G E信号与败血症/脓毒症败血症可伴有多发性脓肿,病程较长者称为脓毒血症,严重时可出现休克㊁多器官衰竭等危及生命的并发症[11]㊂关于败血症机制有诸多研究,但其调控血管渗出等炎症过程的具体机制仍未明确㊂目前认为,关键性的病理生理因素是由于促炎症反应和其对应的抗炎机制之间的平衡紊乱㊂有研究表明,HMG B1具有双警报功能,可释放蛋白质以警告邻近细胞控制释放HMG B1以达动态平衡;在细胞外,HMG B1可以通过R A G E受体介导的内吞作用内化到溶酶体,并附着于其他细胞外促炎分子,进一步传递细胞外威胁并启动适当的激活途径[18]㊂同时HMG B1可参与调节抗炎细胞因子I L-10的产生[19],而在具有潜在慢性炎性病症的晚期患者中,HMG B1的峰值与较差的预后相关[20]㊂在基因学研究中发现,人类抗原R的异位表达可通过激活HMG B1信号传导途径而介导炎症反应并进而诱发败血症[19]㊂有学者证实HMG B1/R A G E-膜突蛋白可诱发血管性炎症反应,并认为HMG B1/R A G E-膜突蛋白可能成为败血症预测及治疗研究的重要靶点[21]㊂败血症/脓毒症的发病机制仍未明确,目前针对其治疗仍然更多集中于纠正脓毒症引起的病理生理后果上,效果尚不理想㊂不少学者认为,特异地抑制HMG B1的释放和活性可能是一种有前景的针对发病分子机制的抗炎策略,其显著的生物学调节活性可能为该病的分子学治疗提供新的方法和途径[22]㊂4HM G B1/R A G E信号与A L I/A R D SA L I涉及多种直接或间接因素引起的肺泡上皮细胞(尤其是Ⅰ型肺泡上皮细胞)和肺泡毛细血管上皮细胞的损伤,可造成弥漫性肺实质㊁肺间质损伤及坏死,持续恶化可导致以严重炎症反应㊁顽固性低氧血症为显著特征的A R D S㊂A R D S是一个连续的病理过程,其早期阶段为A L I,两者具有相似的病理生理学基础㊂A L I/A R D S发病机制涉及炎症-抗炎㊁氧化-抗氧化的平衡和炎症因子㊁黏附分子上调等经典炎症反应[23]㊂HMG B1作为重要的炎症介质参与A L I/A R D S病理过程㊂U e n o等[24]已证实气管注射HMG B1可导致急性肺部炎症的恶化;而阻滞HMG B1活性时,脂多糖诱发的A L I有所缓解㊂W o l f s o n等[25]证实机械通气作为A R D S患者重要支持治疗手段也可导致患者肺部毛细血管HMG B1表达水平的升高,他们认为呼吸机相关性肺损伤引起的局部HMG B1水平的增高可诱发该处血管渗出和肺泡出血,系统炎症反应加重,多器官功能衰竭的风险增高㊂在最新研究中发现,细胞自噬诱导剂可提高HMG B1中的单核细胞趋化蛋白1进而激活参与脓毒症的病理生理过程,减轻脓毒症中细胞因子的过度释放及相关肺损伤[26]㊂诸多数据证实HMG B1/R A G E不仅参与A L I/A R D S发生发展过程,还可作为其预测指标㊂有研究证实,A R D S患者第1天血清HMG B1浓度可作为可靠的I C U患者罹患A R D S死亡率生物学指标[27]㊂近期,I z u s h i 等[28]的研究表明s R A G E的释放有可能减轻A R D S中的过㊃032㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.度炎症反应,提示R A G E可作为治疗A R D S的分子靶点成为新晋的候选者㊂A L I/A R D S病情凶险,预后不良,治疗效果不理想,死亡率高,且目前其发病机制仍未完全阐明,而HMG B1/R A G E信号的深入研究可能为A L I/A R D S的早期诊断㊁预后分析和分子治疗提供新的可能㊂5HM G B1/R A G E信号与C O P DC O P D是目前最常见的威胁患者生命的慢性呼吸系统疾病之一[29]㊂其组织病理学特点包括早期小气道的炎症和重塑(如气道纤维化)㊁肺气肿导致其特征性持续性气流受限[30]㊂随着病情进行性加重,最终可出现肺源性心脏病㊁呼吸功能衰竭等,危及患者生命㊂目前针对维持或修复肺功能㊁控制症状和并发症的治疗效果仍差强人意[7]㊂已有研究显示,在气道炎症㊁损伤㊁修复的过程中HMG B1/R A G E信号起到至关重要的作用[1,6]㊂诸多试验证实HMG B1/R A G E信号参与了C O P D气道炎症形成,且诱导痰HMG B1水平与C O P D严重程度呈正相关㊂研究显示,血清中s R A G E可作为监测C O P D的潜在生物学指标[13]㊂最近有研究表明,P M25可通过HMG B1/R A G E信号传导体外诱导转化生长因子β1㊁血小板衍生生长因子A B和血小板衍生生长因子B B的表达,进而发现该途径可能促进C O P D患者的气道重塑[31]㊂C O P D的病情进展可导致肺动脉内膜增厚㊁内径增大等血管重塑的特征,可导致肺动脉高压[32]㊂Z a b i n i等[14]证实肺动脉高压患者血清HMG B1含量也较高㊂他们的进一步研究发现HMG B1在体外试验中可促进肺动脉内皮细胞的增殖与分化以及平滑肌细胞的增殖,由此可知HMG B1在肺动脉重塑中也起到重要作用㊂近年来,HMG B1及其重要受体R A G E在C O P D发病中的作用的研究越来越多,均证实了HMG B1/ R A G E信号起到了重要作用,不少学者认为HMG B1/ R A G E信号将为未来C O P D防治提供新方向[7]㊂6HM G B1/R A G E信号与哮喘61 HMG B1/R A G E信号与中性粒细胞哮喘已有许多研究发现,哮喘患者的诱导痰中HMG B1含量明显增高,且其增高程度与哮喘的气流受限程度以及哮喘的严重程度呈正相关[12]㊂有研究证实在哮喘小鼠模型中降低HMG B1在肺部的表达水平能有效地减缓肺部炎症反应[33]㊂哮喘发病过程中涉及气道上皮细胞损伤,HMG B1可由损伤细胞释放到细胞外㊂在中性粒细胞哮喘患者诱导痰中,HMG B1的含量与其中性粒细胞百分比呈正相关,这说明HMG B1可能参与气道的中性粒细胞炎症,且HMG B1本身就是一种中性粒细胞趋化因子[1,12]㊂S u k k a r等[34]已证实中性粒细胞哮喘患者肺部s R A G E明显减少,在他们的研究中发现R A G E/s R A G E失平衡可加剧炎症反应,进而参与中性粒细胞哮喘的气道炎症恶化㊂还有研究表明,s R A G E可通过阻断树突状细胞中的HMG B1/R A G E信号传导来阻止T h17介导的中性粒细胞哮喘中的气道炎症[35]㊂中性粒细胞相关的重症哮喘以及难治性哮喘的症状难以控制,危及患者生命,而其发病机制中诸多环节尚不明确,深入研究HMG B1/R A G E信号及其相关的细胞因子和炎性介质的作用机制,对揭示中性粒细胞哮喘的发病机制及防治措施有重要价值㊂62 HMG B1与嗜酸粒细胞哮喘诸多研究认为,哮喘患者呼吸道局部炎症是以嗜酸粒细胞为多数的炎性反应,长期以来嗜酸粒细胞哮喘在哮喘的研究中备受关注㊂嗜酸粒细胞亦在过敏性哮喘的发病机制中扮演重要角色㊂而笔者在前期研究过敏性哮喘小鼠模型中也证实,气道局部的HMG B1表达明显高于正常组[36-37]㊂研究表明HMG B1不仅能在中性粒细胞炎症中发挥炎症因子的作用[1],而且能作为一种危险信号延长嗜酸粒细胞的存活时间以及在嗜酸粒细胞炎症过程中扮演趋化因子的角色㊂S h i m等[15]证实在哮喘小鼠模型的气道嗜酸性炎症中HMG B1至关重要,首先在哮喘小鼠的肺泡灌洗液中HMG B1含量显著高于对照组小鼠㊂当抑制HMG B1的活性,小鼠气道嗜酸粒细胞炎症㊁气道高反应性显著好转,肺泡灌洗液中粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和I L-5水平显著下降,且小鼠气道的组织学改变也有所改善㊂还有研究表明,HMG B1可能参与协调嗜酸粒细胞增加的过敏性肺部炎症的氧化还原状态,与哮喘的炎症发展和气道重塑相关[38]㊂HMG B1在嗜酸粒细胞哮喘中的机制尚未明确,深入研究可能有助于根据不同类型哮喘的不同机制而制定哮喘个体化治疗方案,HMG B1可能成为未来哮喘表型机制研究与防治的新突破点㊂63 HMG B1/R A G E信号与支气管上皮细胞㊁上皮间质转化(e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n,E M T)目前认为,在哮喘的发病过程中支气管上皮细胞也扮演着重要角色,可通过分泌许多细胞因子及趋化因子在气道慢性炎症中起作用㊂另外,哮喘进程中支气管上皮细胞存在着反复的损伤㊁脱落㊁修复过程,此过程参与诱发哮喘的另一重要病理过程 E M T㊂E M T被认为在哮喘气道上皮下纤维化及导致激素抵抗型哮喘的气道重塑过程中发挥重要作用[39]㊂有实验证实,HMG B1/R A G E信号可参与E M T的过程,但具体机制仍不明确㊂L i a n g等[40]研究发现HMG B1可增加促炎细胞因子和显著上调R A G E在支气管上皮细胞的表达,且HMG B1通过其配体R A G E刺激支气管上皮细胞增加促炎细胞因子(主要包括肿瘤坏死因子α㊁胸腺基质淋巴细胞生成素㊁基质金属蛋白酶9和血管内皮生长因子)的表达,这些细胞因子在炎症反应中起到了关键作用,也是气道慢性炎症性疾病(如哮喘和C O P D)的重要致病因素㊂在体外模拟哮喘气道慢性炎症反应的细胞因子微环境研究中发现,I L-17可增强转化生长因子β1诱导人支气管细胞株E M T的发生,并与I L-4具有协同作用[41];而笔者的前期实验则发现,HMG B1也可促进转化生长因子β1诱导的人支气管上皮细胞的E M T过程[36-37];此外,若同时加入I L-17共作用,E M T程度更加明显,表明在体外I L-17具有协同增强HMG B1诱导支气管上皮细胞发生E M T的作用[42]㊂且体外研究表明HMG B1可促进T h17细胞的增殖活化㊂笔者推测HMG B1信号有可能通过调控㊃132㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.T h17/I L-17从而作用于气道的E M T及气道重塑过程,有待进一步深入研究证实㊂64 HMG B1/R A G E信号与哮喘治疗近期有研究证实A n t i-HMG B1抗体在治疗屋尘螨致敏的过敏性炎症反应时,可显著抑制其炎症反应,包括抑制气道中性粒细胞及嗜酸粒细胞的聚集和T h2细胞因子的表达,最有效的是抑制气道I g E的表达㊂M a n t i等[43]研究表明,HMG B1是儿童过敏性哮喘的敏感生物标志物,且研究结果显示HMG B1水平降低与成功治疗反应之间存在显著相关性㊂这些数据不仅表明HMG B1可介导气道炎症反应,而且其抑制剂A n t i-HMG B1还能影响过敏性哮喘主要呼吸道的致敏因素㊂这证明,HMG B1/R A G E是未来哮喘分子治疗的一个重要靶点,不仅可以在预防哮喘方面起到重要作用,在哮喘的治疗方面可能具有更大潜能[41]㊂7HM G B1/R A G E信号与肺癌HMG B1可参与肿瘤的发展㊁增殖㊁侵袭和转移,研究表明其高水平与临床预后不良相关[44]㊂已有报道证实, HMG B1对肿瘤既有致病也有抑制的双重复杂作用,它不仅涉及肿瘤的形成和进展,尤其是在肿瘤转移中起到重要作用,还在肿瘤化疗反应中占据一席之地㊂研究显示, R A G E参与各种肿瘤的生存㊁生长和转移,并对多种恶性肿瘤有增加其风险性的作用[45]㊂大多数的肿瘤治疗的失败不仅是原发灶的因素,更多是源于其浸润性生长和转移[46]㊂Z u o等[47]证实在体外试验中敲除肺癌细胞(肺腺癌A549细胞株)上的HMG B1可显著增强肿瘤细胞的侵袭性以及促进其转移,且在体内试验也证实了HMG B1对肿瘤转移的促进作用㊂更有实验证实,R A G E的表达可在肺癌的发生发展过程中增加,并在形成原发性肿瘤及进展为更晚期的侵袭性肺腺癌中发挥作用[48]㊂而m i R-200c可通过下调HMG B1来抑制非小细胞肺癌细胞的E M T㊁侵袭和迁移[49]㊂K a r s c h-B l u m a n等[50]证实HMG B1拮抗剂通过在体外和体内减少肿瘤细胞的黏附和细胞-细胞相互作用来防止肺肿瘤细胞的黏附和定植㊂最近研究发现肺癌的发生与R A G E的上调密切相关,s R A G E可作为肺癌有效的㊁方便的和敏感的诊断性生物标志物[51]㊂R A G E下游的信号转导如P I3K/A k t和K R A S/R A F-1通路可被敲除R A G E有效抑制㊂超活化的A k t和P I3K在许多癌症包括非小细胞肺癌中被发现,提示参与肿瘤的增殖㊁细胞生长㊁转移以及血管生成[52]㊂其具体机制仍需进一步探索㊂HMG B1/R A G E信号已被证实是肿瘤治疗的一个新靶点,已有众多学者研究其在肿瘤的预防和治疗等方面的效应[33,41]㊂据报道,肺腺癌肿瘤细胞暴露于多西他赛环境,可促进HMG B1从细胞核心转移到细胞质中,并扮演一个细胞自噬的正反馈调节者的角色,可以改变肺腺癌细胞对多西他赛的敏感性,起到调节多西他赛诱发细胞自噬的作用,还能对多西他赛的耐药产生积极的影响[53]㊂HMG B1在肺腺癌治疗中可以起到积极的作用,可能成为未来新药研发的一个重要靶点㊂但其也有消极的一面,当接受化疗时坏死的肿瘤细胞将释放HMG B1到细胞外,通过与受体R A G E相偶联,可增加残余的肿瘤细胞的再生和转移[54]㊂因此,这种情况下,拮抗HMG B1/R A G E信号可能增加化疗的有效性[47]㊂这样拥有双重作用的HMG B1/R A G E信号在肺癌发生发展以及治疗中扮演着矛盾的角色,这也说明HMG B1/R A G E信号起着重要作用,阐明其在肺癌转移的分子机制可为未来发掘干预靶点提供一定的理论基础㊂8结论总而言之,关于HMG B1/R A G E信号在呼吸系统疾病的作用机制尚未阐明㊂但事实上,HMG B1/R A G E信号却广泛存在于呼吸系统疾病的发病过程,其参与机制和干预价值均值得深入探索㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 H u e b e n e rP P r a d e r eJ P H e r n a n d e zC e ta l T h e HM G B1R A G Ea x i s t r i g g e r sn e u t r o p h i l-m e d i a t e d i n j u r y a m p l i f i c a t i o nf o l l o w i ng n e c r o s i s J JC l i nI n v e s t20151252539-550D O I101172J C I768872 L i M J L i F X u J e t a l r h HM G B1d r i v e s o s t e o b l a s tm i g r a t i o ni n a T L R2T L R4-a n d N F-κB-d e p e n d e n t m a n n e rJ B i o s c i R e p2016361e00300D O I101042B S R201502393 B u s t i nM H o p k i n sR B I s e n b e r g I I mm u n o l o g i c a l r e l a t e d n e s so f h i g h m o b i l i t y g r o u p c h r o m o s o m a l p r o t e i n s f r o m c a l ft h y m u s J JB i o l C h e m 197825351694-16994 H a r r i s H E A n d e r s s o n U P i s e t s k y D S HM G B1 am u l t i f u n c t i o n a l a l a r m i n d r i v i n g a u t o i mm u n e a n di n f l a mm a t o r y d i s e a s e J N a tR e v R h e u m a t o l201284195-202D O I101038n r r h e u m 20112225 N e e p e rM S c h m i d tAM B r e t t J e t a l C l o n i n g a n d e x p r e s s i o no fa c e l ls u r f a c e r e c e p t o rf o r a d v a n c e d g l y c o s y l a t i o n e n dp r o d u c t s o f p r o t e i n s J JB i o lC h e m 19922672114998-150046S i m sG P R o w eD C R i e t d i j kS T e t a l HM G B1a n dR A G E i ni n f l a mm a t i o na n dc a n c e r J A n n uR e vI mm u n o l201028367-388D O I101146a n n u r e v i mm u n o l021********* 7 C h e n g D T K i m D K C o c k a y n e D A e ta l S y s t e m i cs o l u b l er e c e p t o r f o r a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d p r o d u c t s i s a b i o m a r k e r o fe m p h y s e m aa n da s s o c i a t e d w i t h A G E R g e n e t i cv a r i a n t si np a t i e n t sw i t h c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e J A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d20131888948-957D O I101164r c c m 201302-0247O C8 P a r k J S A r c a r o l iJ Y u m H K e ta l A c t i v a t i o n o f g e n ee x p r e s s i o n i nh u m a nn e u t r o p h i l sb y h i g h m o b i l i t yg r o u p b o x1p r o t e i n J A mJP h y s i o l C e l l P h y s i o l20032844C870-C879D O I101152a j p c e l l0032220029 W a n g G L i u L Z h a n g Y e t a l A c t i v a t i o n o f P P A Rγa t t e n u a t e sL P S-i n d u c e d a c u t el u n g i n j u r yb y i n h i b i t i o n o fHM G B1-R A G El e v e l s J E u rJP h a r m a c o l201472627-32D O I101016j e j p h a r20140103010 O s t b e r g T K a w a n eK N a g a t aS e t a l P r o t e c t i v e t a r g e t i n g o fh i g h m o b i l i t y g r o u p b o x c h r o m o s o m a l p r o t e i n1i n a㊃232㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.s p o n t a n e o u sa r t h r i t i s m o d e l J A r t h r i t i s R h e u m 201062102963-2972D O I101002a r t2759011 K a r l s s o n S P e t t i läV T e n h u n e n J e t a l HM G B1a s ap r e d i c t o r o f o r g a nd y s f u n c t i o na n do u t c o m e i n p a t i e n t sw i t h s e v e r es e p s i s J I n t e n s i v e C a r e M e d20083461046-1053D O I101007s00134-008-1032-912W a t a n a b eT A s a iK F u j i m o t o H e ta l I n c r e a s e dl e v e l so f HMG B-1a n d e n d o g e n o u s s e c r e t o r y R A G E i n i n d u c e d s p u t u mf r o ma s t h m a t i c p a t i e n t s J R e s p i r M e d20111054519-525D O I101016j r m e d20101001613I w a m o t oH G a o J K o s k e l a J e t a l D i f f e r e n c e s i n p l a s m a a n d s p u t u m b i o m a r k e r s b e t w e e n C O P D a n d C O P D-a s t h m a o v e r l a p J E u r R e s p i rJ2014432421-429D O I101183090319360002431314 Z a b i n i D C r n k o v i cS X uH e t a l H i g h-m o b i l i 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All Rights Reserved.37 S u nY C h uS Z h a n g X e t a l HMG B1p r e f e r e n t i a l l y i n d u c e sT h2p o l a r i z a t i o n a n d r e s p o n s e i n a l l e r g i c a s t h m a J I n t J C l i nE x p M e d20169610038-1004638 N e s i R T K e n n e d y-F e i t o s aE L a n z e t t iM e t a l I n f l a mm a t o r ya n do x i d a t i v e s t r e s sm a r k e r s i ne x p e r i m e n t a l a l l e r g i ca s t h m aJ I n f l a mm a t i o n20174041166-1176D O I101007s10753-017-0560-239 H a c k e t t T L E p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n i n t h ep a t h o p h y s i o l o g y o fa i r w a y r e m o d e l l i n g i na s t h m a J C u r r O p i n A l l e r g y C l i nI mm u n o l201212153-59D O I101097A C I0b013e32834e c6e b40 L i a n g Y H o uC K o n g J e t a l HM G B1b i n d i n g t or e c e p t o rf o ra d v a n c e dg l y c a t i o ne n d p r o d u c t se nh a n c e si n f l a mm a t o r yr e s p o n s e so fh u m a n b r o n c h i a le p i t h e l i a 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高迁移率族蛋白1通过调控自噬因子P62调节心肌细胞纤维化
高迁移率族蛋白1通过调控自噬因子P62调节心肌细胞纤维化聂雅琴;乌日娜;金慧;张广平;李永明;智利;薛仕煊;娜日格乐【期刊名称】《国际心血管病杂志》【年(卷),期】2024(51)2【摘要】目的:探究高迁移率族蛋白1(HMGB1)通过调控自噬活性对心肌纤维化的影响及作用机制。
方法:将人心肌细胞AC16培养于DMEM培养基中,用不同浓度的HMGB1(0、4、20、100μg/L)干预AC16细胞6 h,免疫荧光染色检测心脏成纤维细胞活化的标志性蛋白α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达水平,Western blot法检测心肌自噬相关蛋白哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、磷酸化mTOR(p-mTOR)、微管相关蛋白1轻链3(LC3)、磷酸肌醇-3-激酶3(PIK3C3)、可溶性及不可溶性P62、α-SMA、Ⅰ型胶原蛋白(CollagenⅠ)在AC16中的表达水平。
免疫共沉淀检测α-SMA与P62之间的互相作用。
结果:不同浓度的HMGB1刺激AC16细胞,AC16细胞中心肌纤维化标志蛋白CollagenⅠ与α-SMA的表达水平呈浓度依赖性升高,自噬蛋白PIK3C3、不可溶性P62的蛋白表达水平,p-mTOR与mTOR的比值,LC3-Ⅱ与LC3-Ⅰ的比值呈浓度依赖性升高,可溶性P62的蛋白表达水平呈浓度依赖性降低。
各组间的差异均有统计学意义(P均<0.01)。
免疫共沉淀实验显示P62与α-SMA存在相互作用。
结论:外源性HMGB1可抑制AC16细胞中的自噬流,诱导AC16细胞纤维化。
【总页数】5页(P109-113)【作者】聂雅琴;乌日娜;金慧;张广平;李永明;智利;薛仕煊;娜日格乐【作者单位】包头医学院中心临床医学院;包头市中心医院心血管内科【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.丹参酮ⅡA对脓毒症大鼠心肌细胞高迁移率族蛋白-1、肿瘤坏死因子-α表达的影响及机制2.骆驼乳清蛋白对热应激大鼠肝脏炎症及高迁移率族蛋白B1/Toll样受体4/核转录因子-κB信号通路的调节3.当归四逆加吴茱萸生姜汤对不孕症模型大鼠高迁移率族蛋白B1、自噬蛋白Beclin-1、免疫球蛋白G及炎症因子的影响4.高迁移率族蛋白B1通过TGF-β/Smad3信号通路降低缺氧/复氧诱导的心肌细胞纤维化的机制5.松萝提取物对胶原诱导性关节炎大鼠高迁移率族蛋白B1介导的细胞自噬及炎症因子的影响因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
新诊断2型糖尿病患者血清高迁移率族蛋白1和Toll样受体4水平变化及其与胰岛素抵抗的关系研究
选取 ２ ０ １ １年 ６ —１ １月在我院 内分泌科 就诊 的新诊 断 Ｔ ２ Ｄ Ｍ 患者 ６ ０
（ Ｔ Ｌ Ｒ ４ ）表达 水平及其与胰 岛素抵 抗的关 系。方法
例 （ Ｔ ２ Ｄ Ｍ 组）及 同期在我 院体检的健康者 ３ ０例 （ Ｎ Ｃ组） 。观察 两组 受检 者的 空腹血 清 Ｈ ＭＧ Ｂ １和 Ｔ Ｌ Ｒ ４水 平，并计
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２ ５ ２・
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论 著
新 诊 断 ２型 糖 尿 病 患者 血 清 高 迁移 率 族 蛋 白 １和 Ｔ ｏ ｌ ｌ 样受体 ４ 水 平 变化 及 其 与 胰 岛素 抵 抗 的关 系研 究
潘佳秋 ，徐微 微 ，张 超
【 摘要 】 目的 探 讨新 诊 断 ２型糖 尿 病 （ Ｔ ２ Ｄ Ｍ） 患者血 清高迁 移 率族蛋 白 １ （ Ｈ Ｍ Ｇ Ｂ １ ）和 Ｔ ｏ ｌ ｌ 样 受体 ４
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类风湿关节炎论文：HMGB1与TLR2、TLR4在类风湿关节炎
中的表达及作用机制研究
【中文摘要】:探讨HMGB1及其配体TLR2、TLR4在类风湿关节炎
患者中的表达,评价HMGB1/TLR通路在类风湿关节炎发病机制中的作
用,为寻找治疗RA的新靶点提供依据。方法:1.根据美国风湿病协会
ACR1987年RA标准,选取活动期RA患者29例,非活动期RA患者20
例及健康对照者18例。2.采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测RA
患者及健康对照者外周血单个核细胞(PBMC)HMGB1 mRNA的表达,并进
行组间对比研究。3.采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测RA患者及健
康对照者血清中HMGB1的表达,并进行组间对比研究。4.采用免疫荧
光流式细胞术(FCM)检测RA患者及健康对照者外周血CD14+单核细胞
表面TLR2、TLR4的表达率和蛋白相对含量,并进行组间对比研究。5.
所有受试者常规进行ESR、CRP、RF等其他临床相关指标检测,同时记
录患者关节肿胀数、关节压痛数及关节X线分期等;对血清HMGB1与
ESR、CRP、RF、患者关节肿胀数、压痛数及关节X线分期等进行相关
性分析;对血清中HMGB1的表达与单核细胞表面TLR2、TLR4的表达进
行相关性分析,...
【英文摘要】To explore the expressions of HMGB1 and TLR2、
TLR4 in the patients with rheumatoid arthritis; and study the
role of HMGB1/TLR pathway in the pathogenesis of rheumatoid
arthritis.Methods1. According to the American College of
Rheumatology(ACR)1987 in RA: to select 29 active RA, 20
inactive RA and 18 healthy controls.2. HMGB1 mRNA was detected
by reverse transcription chain reaction(RT-PCR) in PBMC in the
patients of RA and healthy controls;3. The expression of HMGB1
in serum of these...
【关键词】类风湿关节炎 高迁移率族蛋白1 Toll样受体
【英文关键词】Arthritis rheumatoid HMGB1 TLRs
【目录】HMGB1与TLR2、TLR4在类风湿关节炎中的表达及作用
机制研究摘要5-7Abstract7-8缩略词表
9-11前言11-13材料与方法13-191 研究对象
及材料13-142 方法14-19结果19-271 HMGB1
mRNA 在 RA 患者及健康对照者 PBMC 中的表达192 HMGB1
在RA 患者与健康对照者血清中的表达19-203 TLRs 在RA 患
者与健康对照者CD14+单核细胞上的表达20-244 相关性分析
24-27讨论27-29结论29-30参考文献
30-34综述34-42参考文献39-42个人简介
42-43致谢43