药剂学药物制剂的设计原则

药剂学－药物制剂的设计原则 药物制剂的设计原则 一、制剂设计的基本原则 在给药途径及剂型确定后，针对药物的基本性质及制剂要解决的关键问题，重要的工作就是选择 适宜辅料和工艺将其制备成质量可靠和病人应用方便的药物制剂。药物制剂直接用于病人，无论经哪 个途径用药，都应把质量放在最重要的位置，稍有不慎，轻则迨误疾病治疗，重则给病人将带来生命 危害，同时也将给生产厂家带来不可估量的信誉损失和经济损失。药品的质量构成包括安全性、有效 性、稳定性和顺应性。此外，对于制剂的设计者和生产者，制剂的生产成本和药品的价格也应是考虑 的因素之一。 1、安全性 药物制剂的安全性问题来源于药物本身，也与药物剂型与制剂的设计有关。任何药物在对疾病进 行有效治疗的同时，也可能具有一定的毒副作用。有些药物在口服给药时毒副作用不明显，但在注射 给药时可能产生剌激性或毒副作用。例如布洛芬、诺氟沙星的口服制剂安全有效，但在设计成肌肉注 射液时却出现了严重剌激性。一些药物在规定的剂量范围内的毒副作用不明显，但在超剂量用药或制 剂设计不合理使药物吸收过快时产生严重后果，这类情况对于象茶碱、洋地黄、地高辛、苯妥英钠等 治疗指数较小、药理作用及毒副作用都很强的药物更需要引起注意，临床上要求对这类药物进行血药 浓度监测，就是为了尽量减少事故的发生。 对于药物制剂的设计者来说，必须充分了解用药目的、药物的药理、药效、毒理和药动学性质以 确定给药途径、 剂型及剂量。 应该注意，在某些药物的新剂型及新制剂设计过程中， 由于改变了剂型、 采用新辅料或新工艺而提高了药物的吸收及生物利用度时，需要对制剂的剂量以及适应症予以重新审 查或修正，对于毒性很大的药物或治疗指数小的药物一般不制备成缓释制剂、也不采用微粉化工艺加 速其溶解

2、有效性 在保证安全性的同时，药物制剂的有效性是设计的重要考虑。药品的有效性与给药途径有关，也 与剂型及剂量有关。第一节已经强调了给药途径对药效的影响，如硝酸甘油通过透皮、舌下粘膜吸收 以及颊粘贴等取得不同的治疗或预防效果。又如硫酸镁在口服时是有效的泻药，而在制备成静脉注射 液时则起到了解痉镇静的作用。即使在同一给药途径，不同的剂型也可能产生不同的治疗效果。溶液 剂、分散片、口溶片等制剂能够较快地起效，迅速地起到抗菌、镇痛、退热、止咳等作用，但往往维 持时间较短，需要频繁用药，如布洛芬分散片、布洛芬颗粒剂等。将其设计成缓释制剂时则能够维持 更长的作用时间，每天 1-2 次即可维持全天的镇痛作用。象高血压、精神焦虑等慢性、长期性疾病的 治疗以及预防性治疗等选择缓释剂型具有优越性。 在保证用药安全的前提下，通过合理的制剂处方及工艺设计可以提高药物治疗的有效性，对于某 些口服难溶性药物、胃肠道吸收差的药物，使用高效崩解剂、增溶剂、固体分散技术或微粉化技术等 可以提高药物的溶解速度及吸收， 提高其治疗有效性。 将一些药物制备成脂质体、 微球、乳剂等剂型， 不仅提高了药物的有效性，还能减少毒副作用。前列腺素 E1 具有强烈血管扩张作用，在制备成乳状 型注射液后，其有效性比溶液型注射液有数倍的提高，剂量降低至原来的 1/10~1/5 ，同时还减小了药 物对血管的剌激性。 3、稳定性 稳定性是保证药物制剂安全性和有效性的基础。不仅要考虑在处方配伍及工艺过程中的药物稳定 性，而且还要考虑在贮存期以及使用期间的稳定性。药物的化学不稳定导致有效剂量降低，形成新的 未知（或已知）毒副作用的有关物质；药物制剂的物理不稳定性导致液体剂型的沉淀、沉降、分层等， 固体制剂的变形、破碎、软化、液化等现象；药物的生物学不稳定性导致制剂的污损、霉变、染菌等 严重问题。所有这些问题或使制剂的有效剂量发生变化、制剂的均匀性变差，或使药品外观发生不良 变化等，从而影响治疗及影响病人及医护人员的顺应性。制剂设计中的稳定性考虑不仅是与处方成分 配伍有关，也与采用的制备工艺有关，如前述所提及的葡萄糖注射液、维生素 C、阿司匹林等受湿、 热和处方润滑剂等添加剂的影响，而且还需要考虑制剂的合理包装，特别是引湿性较强、光敏感的药 物制剂还必须严格防潮、避光包装。有些在制剂处方和工艺设计中难解决的稳定性问题，通过制剂包 装材料的选择则比较容易解决。 4、顺应性 顺应性 指病人或医护人员对所用药品的可接受程度( acceptance )。如前所述，从给药途径而言， 口服是应用最广泛的、最容易被接受的给药途径，而注射剂需要专业技术人员操作、注射时的疼痛感 等使许多人，特别是儿童患者不易接受。而直肠用药，对婴幼儿而言是一种较好的给药途径，在欧洲 许多患者也比较乐意接受栓剂，但在我国的应用则不够广泛，需要进一步推广。所以从顺应性出发， 只要口服给药安全有效，则在剂型选择上一般总是以口服制剂为首选。 顺应性的范围也包括对剂型及制剂的外形、外观、色泽、嗅味、使用方法等多面的考虑。较小的 体积、较少的数量、明快的色彩、良好的口味会受到更多患者的欢迎。胶囊、囊形片较圆形片更容易 吞咽。解决一些药物的苦味是颗粒剂、咀嚼片、液体制剂处方设计和工艺设计中的专门技术。细腻、 洁白、水性、涂展性好等优点使乳剂较油膏剂更为普遍。缓释制剂的发展的原因之一就是减少了病人 每天用药的次数，方便了病人。更重要的是，优质的外观将进一步提高患者和医护人员对优良内在质 量药品的信任度。相反，即使偶然的外观瑕纰都可使患者不能放心用药，甚至影响治疗效果。 在制剂的设计中，除了上述原则外，生产成本往往是列入考虑的重要因素。在保证质量和达到相 同的治疗目的情况下，选择适宜剂型、辅料及工艺以降低成本无论对生产者或对患者以及对于全社会 均具有重要意义。药物经济学的迅速发展将加强药品价格核算在药品生产及应用中的地位。

二、制剂处方与工艺的优化 1、一般性考虑 在掌握了药物的理化性质和确定了可以应用的辅料后，进一步的工作是根据制剂要求设计处方和 工艺。处方的设计包括对辅料种类的选择也包括对辅料用量的选择。工艺的设计包括对工艺的类型及 工艺过程中具体的制备条件如温度、压力、搅拌速度、混合时间等的选择。一些研究者常常可以根据 自已对相同剂型及制剂的经验，在原有的基础上进行适当的调整而设计出符合要求的处方及工艺，但 在很多情况下，需要对入选的辅料、辅料用量、工艺及工艺条件，采用优化技术，设计一系列处方或 处方与工艺的组合方案，制备试验用制剂样品并进行试验。 常用的优化技术有正交设计、均匀设计、单纯形优化法、拉氏优化法等。所有这些方法都是应用 多因素数学分析的手段，按照一定的数学规律进行设计，根据试验得到的数据或结果，建立一定的数 学模型或应用现有数学模型对试验结果进行客观的分析和比较，综合考虑各方面因素的影响，以较少 的试验次数及较短的试验时间确定其中最优的方案或者确定进一步改进的方向。近年来，随着计算机 技术的发展，专家系统、人工智能神经网络等优化设计技术得到迅速的发展。有关优化技术的原理及 应用实例已有大量的数理统计学专着及教材可供读者参阅和借鉴。 2、优化设计的要素 优化技术是一类适合各行各业、具有普遍意义的应用数学方法，因此，将药物制剂处方工艺设计 的实践知识和成熟的经验与这些数学方法结合，是保证优化技术成功的关键。在进行优化设计之前， 应确定优化设计的几个要素。 1 制剂的目标参数； o 各目标参数的对该制剂的重要性； ? 辅料或工艺 种类的实用性； ? 辅料用量及工艺参数的适宜范围； ? 辅料、工艺相互间的影响。 制剂的目标参数是指制剂应达到的特性，也即优化设计中的应变量。例如对片剂的要求包括崩解 时限或溶出度，脆碎度、片重差异或含量均匀性以及片剂的外观等。对注射液的要求包括溶解性、澄 明度、剌激性、外观等。要求优化方案达到的目标参数越多，设计的方案中所考虑的辅料及工艺因素 就越多，设计方案就越复杂，实验时间的次数随之增加。因此，只选择重点的目标参数，而忽略一般 的目标参数或者将它们留待优化后解决，可以简化设计，抓住主要问题。例如某个难溶性药物的片剂 处方的优化设计，主要以溶出度为目标参数，针对性地选择辅料及工艺，而对于脆碎度、片重差异等 很可能不是主要问题，则可以在取得优化结果后再考虑。 在优化方案中，需要确定优化的因素及水平。优化的因素通常是指作为自变量存在、对处方目标 参数有重要作用或影响的辅料或工艺的种类，优化的水平则是指对于每个因素可能选择的几个不同的 范围。同一个药物的处方有很多辅料可供选择，但在一个方案内不可能选择太多种辅料或工艺，某些 辅料或工艺只能作为固定不变的因素存在，所以需要确定哪些是在方案中作为变量的因素（辅料或工 艺），那些是不作为变量的因素而在方案中需要固定的辅料或工艺。另外，在应用优化技术设计处方 及工艺时还需要注意因素之间相互影响以及同一因素对不同的目标参数可能同时存在的正反两面的 影响。例如在选择表面活性剂增加药物的溶解度时，可能减弱防腐剂的效力，此时就需要把两者的相 互作用列入考虑范围。 所有这些都需要方案的设计者除了对目标参数的了解， 还应具备有一定的经验， 需要熟悉不同辅料的性质、应用范围、各种工艺的特点以及实用性等，才能作出恰到好处的选择。在 必要时需要进行一些初步的摸索。否则，优化的结果可能并非是好的结果。

三、制剂（固体、液体）稳定化原理与克服不稳定性的基本原则 在药物制剂设计中应针对药物的稳定性问题及影响因素，从处方、工艺、包装和贮存条件等多方 面采取相应的稳定化措施。在某些情况下，也可以通过改变剂型达到稳定目的，例如将注射液改变为 采用冷冻干燥工艺制备的注射用无菌粉末，使用时再行溶解。 1．调节 pH pH对药物的水解及氧化降解速率有重要影响。如阿司匹林在 pH 2~3的水解速率最小，而在pH 4 以上降解速度显着增加。盐酸吗啡注射液在 pH 3~4稳定，在近中性时立即氧化。 H+， OH 对药物降解 的催化作用称为特殊酸碱催化（ specific acid-base catalysis ），降解反应速率常数 k 与 H+、OH 浓 度的关系如下：