2019版：中国中枢神经系统结核病诊疗指南(全文)

2019版：中国中枢神经系统结核病诊疗指南（全文）中枢神经系统结核病主要由原发感染肺部的结核分枝杆菌经血流播散至脑和脊髓实质、脑脊膜及其邻近组织形成病灶所致，若病灶破裂导致结核分枝杆菌释放到蛛网膜下腔或脑室则引起脑脊髓膜炎，若病灶逐步增大但并未破入蛛网膜下腔则形成结核瘤。

结核病患者中约1%会发生中枢神经系统结核病[1]。

由于临床表现的非特异性，以及实验室检查的灵敏性不佳，早期识别和诊断中枢神经系统结核病非常困难，而诊断不及时又会延迟抗结核治疗的时机，导致高病死率和高致残率。

鉴于中枢神经系统结核病诊断困难和预后不佳，国内不同地区的诊治现状差异又较大，加上近年来结核病诊断新技术的发展及治疗管理新证据的出现，制订和实施符合我国国情的中枢神经系统结核病诊疗指南，对规范和提高我国中枢神经系统结核病的诊治水平至关重要。

鉴于此，中华医学会结核病学分会结核性脑膜炎专业委员会基于当前的最佳证据，结合临床医师的经验及国内中枢神经系统结核病临床诊治现状的调研数据，制订《2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南》。

本次指南撰写委员会成员包括结核病学、感染病学、神经病学、临床微生物学、艾滋病学和儿科学的专家，撰写委员会围绕调研形成的一系列重要的临床问题，审查已发表的证据，判定临床证据级别的高低，并结合中国中枢神经系统结核病的诊治现状，制订具体的推荐意见，其推荐强度和证据质量的分级定义见表1。

表1推荐意见的推荐强度和证据质量的分级定义一、中枢神经系统结核病的诊断(一)临床特征推荐意见1：对于临床表现和脑脊液检查疑似中枢神经系统结核病的患者，应尽可能获取病原学依据进行确诊(A，Ⅱ)。

推荐意见2：临床特征以及脑脊液检查可以帮助鉴别结核性脑膜炎与其他病因引起的脑膜炎，但对于无脑脊膜炎炎症表现的结核瘤或脊髓结核，其诊断价值有限(A，Ⅱ)。

结核性脑膜炎常以非特异症状起病，包括头痛、发热、畏寒、乏力、精神萎靡、恶心、呕吐、食欲减退、体质量下降等，起病急缓不一，以慢性及亚急性起病者居多。

脑膜刺激征、颅内压增高征象、癫痫、脑神经受累、肢体运动障碍等局灶性神经系统症状和体征均可出现。

脑脊液检查通常出现以下变化：①压力增高，外观澄清或呈毛玻璃样；②白细胞计数为(100～500)×106/L，以淋巴细胞占多数，但疾病早期部分患者可以中性粒细胞为主；③蛋白质升高至1～2 g/L；④糖<2.2 mmol/L，95%的患者其脑脊液糖/同步血糖<0.5[2]。

脑和脊髓实质结核的神经系统症状取决于病灶的位置[3]，多数患者无神经系统症状和体征[4]。

局灶性神经系统症状较少见，可出现运动和小脑功能异常、脑垂体功能低下和脑干综合征等[3]。

(二)病原学诊断推荐意见3：对于怀疑中枢神经系统结核病的患者，推荐进行脑脊液结核分枝杆菌快速核酸检测、抗酸染色涂片及分枝杆菌培养。

改良抗酸染色可提高抗酸杆菌的检出率。

对于不能明确诊断的患者，可行多次检查以提高阳性率(A，Ⅱ)。

推荐意见4：脑脊液送结核分枝杆菌病原学检测时，如标本量不足，优先送快速核酸检测(B，Ⅲ)。

脑脊液抗酸染色是诊断中枢神经系统结核病的快速、简便的方法，常将脑脊液离心沉淀后行齐-内染色和金胺-罗丹明荧光染色。

通过脑脊液玻片离心法保留细胞的完整性，并在齐-内染色的同时使用去垢剂聚乙二醇辛基苯基醚(Triton X-100)，提高细胞膜的通透性，进行改良抗酸染色可提高结核性脑膜炎的诊断效能[5,6]，抗酸染色阳性时需注意应排除奴卡菌及非结核分枝杆菌。

临床应用中最为普遍的是罗氏培养法，通常分枝杆菌生长需4～8周，不利于早期确诊。

分枝杆菌生长指示管(Mycobacteria growth indicator tube，MGIT)培养法主要通过连续检测接种标本培养基所显示的荧光强度变化，来判断是否有分枝杆菌生长，平均检出时间缩短至14.4 d，最快10.0 d，且操作简单。

部分快速核酸检测技术通过检测结核分枝杆菌特有rpoB基因中的利福平耐药相关片段核心区域，数小时内可回报结果，在评估检测效能后可考虑作为结核性脑膜炎的确诊试验[7]。

抗结核治疗后，抗酸染色、培养和核酸检测阳性率显著下降。

(三)影像学/免疫学/病理学诊断推荐意见5：对于怀疑中枢神经系统结核病的患者，推荐在治疗开始前或治疗后48 h内行头颅MRI增强或CT增强检查，作为诊断疾病、评估手术适应证和监测治疗应答的依据(A，Ⅱ)。

推荐意见6：推荐进行胸部CT及其他部位的影像学检查以查找神经系统以外的可疑活动性结核病灶，作为临床诊断依据或作为进一步病原学诊断的采样部位(A，Ⅱ)。

基底池脑膜强化、脑积水、脑梗死和结核瘤是中枢神经系统结核病的主要影像学特征[8]，可单独或联合发生。

颅底脑膜强化伴或不伴结核瘤是结核性脑膜炎最常见的征象，其诊断特异性高。

约20%的患者因闭塞性血管炎出现脑梗死，最常累及基底节、内侧豆纹动脉和丘脑动脉的供血区域。

MRI增强检查对软脑膜病灶的显示优于CT检查，弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)有助于发现新近的梗死，特别是基底节区的新近梗死提示结核性脑膜炎。

液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)虽然对缺血灶显示更清楚，但是非急性期的梗死对结核性脑膜炎的早期诊断无明显帮助[9]。

中枢神经系统结核病的影像学表现受年龄和患者的免疫状态影响，儿童比成人更易出现脑积水，HIV 感染者颅底强化少见。

脊膜炎和脊髓蛛网膜炎的表现与结核性脑膜炎几乎完全相同，MRI检查是诊断脊髓蛛网膜炎的首选检查，特征包括脑脊液增多、脊髓蛛网膜下腔闭塞和硬脑膜粘连，以T2加权序列显示最佳，在矢状位表现为不规则的波浪状。

脊髓受累时表现为脊髓梗死和脊髓空洞[10]。

脑实质结核的表现包括结核瘤、脑脓肿、结核性脑病和结核性脑炎，其中结核瘤受累区域多为皮质、髓质交界区和脑室周围区域，常合并结核性脑膜炎，儿童结核瘤好发于幕下，而成人则多发于幕上大脑半球和基底节区，影像学表现取决于结核瘤的分期。

结核性脊髓炎的影像学表现与脑炎相似[10]。

治疗1周后，T2W图像上的脊髓炎病灶高信号范围缩小，增强后T1W显示病灶边缘强化，周围水肿比强化区域更广泛，这些征象提示髓内结核瘤开始形成[10]。

T2W上的异常信号可在几周内消退，但增强后病灶的异常强化仍会持续数月。

外周血γ干扰素释放试验主要用于结核感染的诊断，因国内普遍接种卡介苗，故γ干扰素释放试验诊断活动性结核的价值优于结核菌素皮肤试验[11]，但在中枢神经系统结核病的诊断中存在一定的假阳性[12]。

脑脊液样本中的淋巴细胞数常高低不一，脑脊液γ干扰素释放试验诊断中枢神经系统结核病的灵敏性和特异性均受到影响[11]，应慎重看待其在中枢神经系统结核病诊断中的辅助作用。

其他抗原、抗体检测的灵敏度和特异度均不理想，尚不适合作为中枢神经系统结核病的诊断和排除依据[2]。

结核瘤的本质是慢性增生性肉芽肿。

典型的结核瘤中心常为干酪样坏死，周围为放射状排列的上皮样细胞，其外周为浸润的淋巴细胞及纤维结缔组织形成的包膜。

如有机会取得脑和脊髓实质占位的新鲜标本进行活组织检查，可通过病原核酸检测获得确诊结核病的依据。

(四)临床诊断与鉴别诊断推荐意见7：中枢神经系统结核病在缺乏病原学诊断依据的情况下，推荐综合临床表现、脑脊液表现、影像学表现和其他部位结核的依据，通过评分进行临床诊断(C，Ⅲ)。

推荐意见8：对于怀疑中枢神经系统结核病的患者，推荐常规行脑脊液革兰染色、墨汁染色、隐球菌荚膜抗原、细菌和真菌培养、梅毒、囊尾蚴虫、布鲁菌血清学试验、脑脊液细胞形态学等检查协助鉴别诊断(A，Ⅱ)。

对于常规病原体筛查阴性或治疗效果不佳的患者，应根据地域、季节等特点进行少见病原体的筛查(B，Ⅱ)。

常规病原体筛查阴性时，可进一步行脑脊液病原学二代测序等新技术检查以提高病原学检出率(B，Ⅱ)。

推荐意见9：应对诊断为中枢神经系统结核病的患者进行改良的英国医学研究委员会(British Medical Research Council，MRC)结核性脑膜炎分期，以评估病情的严重程度及预后(A，Ⅰ)。

获得结核分枝杆菌的传统微生物学或核酸扩增试验阳性证据可确诊中枢神经系统结核病。

在缺乏颅内病原学诊断依据的情况下，临床上出现发热、呕吐、易激惹、脑膜刺激征、抽搐、局灶性神经损伤、意识状态改变中的一项或多项表现，符合诊断评分标准的相应分值(表2),可诊断为中枢神经系统结核病。

评分≥12分或≥10分(无法进行影像学检查时)为高度疑似病例，评分在6～11分或6～9分(无法进行影像学检查时)为疑似病例[13]。

由于临床表现和脑脊液细胞学、生物化学等检查难以区分中枢神经系统结核病和下述疾病，所以临床评分为高度疑似病例和疑似病例时，需结合年龄、机体免疫状态，以及地理位置、季节进行鉴别诊断，尽可能排除以下疾病：治疗不彻底的化脓性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎、梅毒性脑膜炎、脑型疟疾、布鲁菌脑膜炎、寄生虫(血管圆线虫、棘颚口线虫、弓蛔虫、囊尾蚴)引起的或嗜酸细胞性脑膜炎、脑弓形体病和细菌性脑脓肿(脑成像表现为占位性损伤)、恶性肿瘤(如脑膜瘤、胶质瘤、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等肿瘤引起的癌性脑膜炎)、自身免疫性脑炎等。

二代测序在诊断病毒、细菌、真菌和寄生虫感染方面具有一定的优势，常规方法未检测到病原体且怀疑为中枢神经系统感染者，行二代测序检测可进一步提高病原学检出率。

中枢神经系统结核病的严重程度与最终病死率和致残率密切相关[14]，诊断时应以改良的MRC结核性脑膜炎分期标准(表3)进行分期以评估预后，MRCⅢ期患者的病情严重，预后最差。

表2中枢神经系统结核病的临床诊断评分标准表3结核性脑膜炎的改良的英国医学研究委员会分期标准二、中枢神经系统结核病的治疗(一)抗结核治疗推荐意见10：所有中枢神经系统结核病的强化期疗程不少于2个月，全疗程不少于12个月(B, Ⅱ) 。

推荐意见11：强化期的抗结核治疗方案应包括不少于4个有效的抗结核药物(A，Ⅰ)，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺被推荐作为优先选择的抗结核药物(A，Ⅰ)，乙胺丁醇、二线注射类药物为可选的初始抗结核药物(B，Ⅱ)。

推荐意见12：巩固期的抗结核治疗方案包括不少于2个有效的抗结核药物，推荐使用异烟肼和利福平(A，Ⅰ)。

推荐意见13：强化期的抗结核治疗采用高剂量利福平(静脉使用)、利奈唑胺(静脉使用)和氟喹诺酮，可能使重症患者获益(B，Ⅱ)。

中枢神经系统结核病的化学治疗遵循肺结核的化学治疗模式，分为强化期和巩固期，但又与肺结核不同，最佳的药物治疗方案和各阶段的最佳持续时间尚无定论。

异烟肼的血脑屏障通透性好且具备很强的早期杀菌活性[15,16,17]，推荐作为联合化学治疗方案的基础用药，但大剂量异烟肼的临床获益尚不确切[18,19,20]；利福平的血脑屏障通透性较差，但对利福平耐药的中枢神经系统结核病患者的预后明显更差，同时使用含高剂量利福平方案结核性脑膜炎患儿的病死率低于同期系统综述中报道的平均病死率[14]，提示利福平在中枢神经系统结核病治疗中应居重要地位，适合作为强化期的基础用药。