药物晶型在溶液中的转化
药物晶型研究
药物晶型研究
药物晶型研究指的是对药物分子在晶体中的排列和结构进行研究。
药物晶型是药物分子在固态下的结晶形态，它的形成受到诸多因素的影响，如温度、溶剂、溶液浓度等。
药物晶型的研究对药物的性质和性能有重要影响。
首先，药物晶型的研究可以帮助确定药物的物理性质。
不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，因而对药物的熔点、溶解度、稳定性等物理性质产生影响。
比如，某一晶型的药物熔点较低，溶解度较高，可以更快地在体内发挥药效；而另一种晶型的药物则可能具有较高的稳定性，适合长时间保存。
其次，药物晶型的研究对药物的生物利用度和药效也有直接影响。
药物的晶型能够影响溶解度，而溶解度又是药物被吸收的关键因素之一。
不同晶型的药物溶解度不同，进一步影响了药物在体内的吸收和分布。
同时，在某些情况下，药物的晶型还可以改变其药效。
一些晶型可能会增强药物的生物活性，从而提高药物的疗效。
另外，药物晶型的研究还可以为药物的制备方法提供参考。
药物晶型的选择对制备工艺有重要影响。
不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，其在结晶过程中的形态和颗粒度也会有所差异。
因此，在制备药物的过程中，研究药物晶型可以帮助选择合适的溶剂和结晶条件，从而得到所需的晶型。
总结起来，药物晶型的研究对药物的物理性质、生物利用度、药效和制备工艺都有重要影响。
随着科技的发展，人们对药物
晶型的研究也变得越来越深入，为药物的研发和生产提供了更多的选择和可能性。
仿制药晶型研究的技术指导原则要求与说明(原创)
药品质量的一致性。
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专业 . 敬业. 激情 . 责任.
5、多晶型对原料药和制剂的影响
（2）对药物制剂生产的影响 • 药物的晶型在制备工艺的多种操作过程中可能发生转化
– 干燥、粉碎、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片 – 暴露的环境条件，如湿度和温度也可能导致晶型转化 – 转化的程度一般取决于不同晶型的相对稳定性、转化的动力学屏
2、多晶型的概念
多晶型是指晶体的或者无定形结构，包括溶剂化物和水合物， 具体如下： a. 晶体结构，在晶格中具有不同的分子排列和/或构造。 b. 无定形结构，由无规则的分子排列组成，不具有可识别的晶格。 c. 溶剂化物是晶体结构，含有定量或不定量的溶剂。
晶型：由晶格中分子的排列来决定； 结晶形态（晶癖）：是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结 晶等。
①熔点（mp）:与DSC 、TG分析相结合。 ②溶解性。 ③稳定性。 ④红外吸收光谱。 ⑤粉末X-射线衍射图。 3、各晶型间的相互转化。
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专业 . 敬业. 激情 . 责任.
8、CDE审评对多晶型的建议
仿制已经上市的药品 1、被仿制药为晶型选择性药物 ①对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有差异的仿制药品， 应确定与被仿制品种晶型的完全一致性（熔点、红外吸收光谱、粉末X-射线衍射 图等方面与对照品或文献值进行比较）。 ②应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。 ③应证明“晶型”在制剂过程中不会发生改变。 ④晶型选择性药物的质量控制：一般情况下，在其原料药的质量标准中应有一定 的质量控制指标，如熔点、特征红外吸收、特征粉末X—射线衍射图谱、有关物 质检查等。在制剂的质量研究中，在保证“晶型”在制剂过程中不会发生改变的 前提下，应要求其制剂的溶出性质与被仿制制剂完全一致；其稳定性应等于或优 于被仿制剂；在此基础上，制剂的质量标准中应制订有关针对性的质控指标，如 溶出度、有关物质检查等。
药物晶型略谈ppt课件
1.层生长理论模型(Layer growth，科塞尔理论模型)---先长一条行列， 然后长相邻的行列，长满一层面网后，再开始长第二层面网。 2.螺旋生长理论模型(Spiral growth，BCF理论模型) ---在晶体生长 界面上螺旋位错露头点所出现的凹角及其延伸所形成的二面凹角 可作为晶体生长的台阶源。
• 自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态， 晶型物质亦如此。化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如：温度、 湿度、光照、压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质 状态，称为转晶现象。
• 由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性，故 需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究。研究内容包 括：原料药成分的晶型物质状态的稳定性，原料药晶型物质与制剂处 方中各种辅料的相容性，制剂的制粒、成型、干燥等工艺对原料药晶 型物质状态的影响等。
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晶体的概念
➢ A solid material whose constituent atoms, molecules or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.
➢ 即是内部质点(原子、离子或分子)在三维空间呈周期性重复排列的固体。 ➢ 质点在三维空间作周期性的平移重复，从而构成所谓的格子构造。晶体
是具有格子构造的固体。 对称性和周期性
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固体分类
➢ 晶体：晶态物质 (晶体)中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性。 ➢ 非晶体(无定形)：非晶态(无定型态、玻璃体)物质中分子间堆积呈无序
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晶胞及晶系
• 晶胞：能完整反映晶体内部原子或离子在三维空间分布之化学结构特征 的平行六面体单元。
药物晶型在药物研究中的应用进展
药物晶型在药物研究中的应用进展张文君，李东辉，吕春艳,陈泳霖，李想(哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076)摘要：药物晶型决定药物的安全性、临床有效性和质量可控性，已经成为国内外药学研究领域的热点问题。
在药物晶型研究过程中，采用高效的晶型制备方法以获得理想的药物晶型，是药物研发的重要内容；采取适宜的晶型检测方法对晶型药物进行准确的检测评价，对于保证药物制剂质量至关重要；药物的多晶型在限制了药物在临床上的应用的同时,也使药物在临床上的应用更具有选择性。
本文针对药物多晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行综述，为药物晶型的研发提供参考。
关键词：药物多晶型；制备;检测方法;临床应用中图分类号：R914文献标识码：A文章编号:2095-5375(2021)04-0266-006doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.014Application progress of drug crystal forms in drug researchZH4NG肛e^/un Donghui Chunyan,CHEN Yonglin,Z/Xiang(School of Pharmacy,Harbin University of Commerce,Harbin150076,China)Abstract:Drug crystal determines the safety, clinical effectiveness and quality control of drugs,which has become a hot issue in the field of pharmaceutical research at home and abroad.In the research process of drug crystal form,the use of efficient crystal form preparation Methods to obtain the ideal drug crystal form is an important part of drug research and development.It is very important to take appropriate crystal form detection method to accurately detect and evaluate crystal form drug to ensure the quality of drug preparation.Although the polymorphism of the drug restricts the clinical application of the drug,it also makes the clinical application of the drug more selective.In this paper,the preparation methods,evaluation Methods and clinical application of drug polymorphic forms were reviewed,which can provide reference for the research and development of drug polymorphic forms.Key words:Polymorphic drugs;Preparation;Detection method;Clinical application多晶型的概念最早由McCrone在1965年提出［1］。
结晶与共晶在医药领域的应用
结晶与共晶在医药领域的应用结晶与共晶在医药领域的应用结晶和共晶是化学领域中常见的概念。
结晶是物质从液态变为固态的过程，属于单相结构；而共晶则是两种或多种化合物在一定比例下共同结晶，形成多相结构。
这两种结构方式在医药领域都有广泛的应用。
1. 结晶在医药制剂中的应用结晶在医药制剂中的应用主要体现在药物的纯化和制剂工艺方面。
医药品的质量和效果受到药物的纯度的影响，因此在制药过程中，需要进行药物的纯化。
结晶是纯化药物的有效方法之一。
在制药过程中，通过调节溶液的浓度、温度、pH值和添加化学试剂等方法，使药物结晶从而实现纯化。
通过结晶可以完全或部分地分离出目标物质，并且可以有效地去除杂质物质，提高药物的纯度和质量。
除此之外，结晶还被广泛应用于制药工艺中。
结晶过程的控制可以调节药物的粒径大小和形状，对药物的溶解性、稳定性和生物利用度等方面均有影响。
通过调节结晶条件可以调节药物的物理化学性质，如晶型、晶体形状和晶体大小等，从而影响制药工艺的流程和药物的效果。
2. 共晶在药物制剂中的应用共晶是多相结构，由于具有独特的性质，因此在药物制剂中也有广泛的应用。
共晶的结构稳定性更高，晶体结构更加紧密，因此可以提高药物的稳定性和生物利用度。
同时，共晶可以使药物在短时间内溶解释放，加快药物的作用时间，提高药物治疗的效果。
目前，一些药物制剂中普遍采用共晶技术来改善药物的特性，如艾司唑仑，奥洛托品等。
共晶还可以用于制药过程中的改良工艺。
例如，一些药物不易制成单独晶体或晶型，可以通过制备共晶形式来增加晶型选择性和晶体稳定性。
此外，共晶技术还可以辅助某些药物的分离提取、纯化和制备等。
比如，利用共晶的特性，可以增强肝素等药物的稳定性和生物利用度，提高制药工艺的效率和产品的质量。
总结结晶和共晶技术在医药领域中的应用具有广泛的应用前景。
它们不仅可以用于药物的纯化和制备，还可以用于改良药物的特性，优化制药工艺，提高制品的质量和效果等。
因此，结晶和共晶成为医药工业中不可或缺的重要技术手段。
药物结晶工艺开发与优化
热力学更稳定的晶型
热力学稳定晶型
热力学介稳晶型制备
晶型转变机理
结晶工艺优化
优化方法
浓度/悬浮密度
晶
种
过饱和度形成
工 艺 目 标
二次过程控制
体系混合效果
终点条件
其他结晶技术
球晶技术
球晶造粒（球型结晶）： 结晶与造粒 耦合
湿式球形聚结法 良溶剂、不良溶剂、架桥剂 乳化溶剂扩散法 部分互溶的二元溶剂体系
晶型稳定性
共融 D.共融法
判据
将晶型A与晶型B按 按一定的比例混合，升温并保持（接近低熔点） 定的比例混合，升温并保持（接近低熔点） 若晶型A的比例升高，则在高温条件下晶型A相比于晶型B稳定 E.密度法 在绝对零度条件下 对于非氢键系统 最稳定的晶型具有最 在绝对零度条件下，对于非氢键系统，最稳定的晶型具有最 强的范德华分子间作用力，其密度最大 。
Tm,β
Tm,α
(Cp,L CP,β )dT
ΔH m,A 和ΔH m, B 分别为A, A B的熔化焓； 的熔化焓 Cp,L为液态A的等压热容；C p, B为晶型B的等压热容
晶型稳定性
转晶过程的总熵变：
热力学性质
Tm ,β Δ H m ,α Δ H m ,β dT β β ΔS0 = + ( C p,L - C P,β ) Tm ,α T m ,α T m ,β T
成核
结晶介稳区研究
研究方法
通过测定药物结晶介稳区宽度，可确定结晶操作条件 对其成核过程的影响。
成核诱导期
通过测定不同过饱和度条件下的诱导期，可判断晶体 的成核机理 。
成核
介稳区 介稳区宽度取决于： 1 过饱和度形成速度 1.过饱和度形成速度 2.搅拌强度 3.有无晶种 4.有无物理场 可分为第 与第二介 可分为第一与第二介 可分为两部分 稳区两部分
药物结晶技术ppt_PPT幻灯片
4
总结
结晶技术由于其高效、低能耗、污染少
的特点在石油、化工及制药等领域的应用十 分广泛，工业结晶技术的理论研究也迈上新 的台阶。现代结晶技术的应用已经脱离了传 统工业中单纯地提纯和精制药品，更多地是 通过结晶技术来实现对药物晶体形态的控制， 以达到提高药效和生物活性的目的。
随着科学技术的快速发展，各国政府及
目录
1 2 3 4
前言 结晶概念 药物结晶技术
总结
1
前言
我国是医药生产大国，拥有大小制药 企业约5 000多家，生产近2 000 多种化学 原料药，总产量约为50万吨；
但是就总体来说我国制药工业存在着
生产技术水平比较落后，产品质量较差等 问题。
1
前言Βιβλιοθήκη 大部分药物不仅需要药物活性组
分以特定晶型存
在, 而且晶体尺寸
出的过程。
重结晶
1. 使用重结晶的方法制 备次氯血红素的研究中，
2.采用甲醇作为重结晶溶 剂所得头孢西丁酸产品水
重结晶粗产品所得次氯 血红素的质量分数大于 95％、产率大于85％。
分含量低，含量高，比旋 度高：经过放置3个月后， 产品质量保持稳定。
3 药物结晶技术
药物共晶是原料药分子与其他生理上可接受的酸、碱、盐、非离 子化合物分子以氢键等非共价键相连而结合在同一晶格中。药物 共晶组分中至少有一个是分子或离子型的原料药，同时任意组分 在室温下均为固体。
≥90%药物以 晶体形式存在
一般控制在0.1～ 10 μm 之间, 控 制颗粒形状、尺
寸、表面性质和
热力学性质是非
常重要的。
2 结晶概念 结晶更广泛的定义为包括晶体化和固态转变， 是从直接压缩材料制备方面考虑，形成无定 形的、溶剂化物和多晶型的药物，能够进行 手性分离，吸入给药和注射材料的生产。
药物晶型研究报告分析
晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳 定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质 状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势 药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中 的稳定。 2、不同晶型物质对生物利用度的影响 吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。 但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣 筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高 可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多 的不良反应。
药物晶型的常用制备方法
（一） 溶剂结晶法： 结晶溶剂的选择： （1）不能与结晶物质起化学反应。 （2）在较高温度区域能溶解大量结晶物质， 而在室温或低温区域，只能溶解少量结晶 物质 （3）溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非 常小。 （4）溶剂的沸点不宜过高或过低。
具体有： 1、蒸发法：选择溶解度适中的溶剂将样品 溶解，制成过饱和溶液，置于一个合适大 小的干净容器中，再用可透气的滤纸，滤 膜，铝箔等覆盖以防止灰尘落入，将其静 置是溶剂慢慢蒸发。溶剂挥发是溶液过饱 和，晶核开始生长，经过晶体生长过程， 最终获得较大的晶型物质。 2、降温法：有机合成中常用的方法 3、 种晶法：a）纯晶种；b）晶种的晶型
提高无定型药物的稳定性
1、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。 2、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实 验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型 影响。 总结：并非所有的药物都应该选择自由能最低的 稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。 固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局 域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临 床疗效。
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第二届中国晶型药物研发技术研讨会２０１０年５月２１日－２３日
★大会交流报告★
药物晶型在溶液中的转化龚俊波天津大学化工学院国家工业结晶工程技术研究中心，天津３０００７２；天津大学现代药物传递及功能高效化天津市重点实验室，天津３０００７２
药物通常可以多种固体形式存在，这些不同的形态可以概念性的分为四类：晶体、无定型、溶剂化物和共晶。广义的“药物晶型”包含这四方面的研究。
药物晶型对药物研究非常有用，同一化合物不同晶型的物理化学性质可能迥异，包括化学反应活性、表观溶解度、溶解速率及机械属性等，这些性质的不同可能影响药品的加工及生产，还可能影响药品的生物有效性及稳定性，导致制剂质量和疗效差异，有的甚至带来毒副作用，从而影响用药安全。因此药物晶型行为是影响药品行为质量的关键属性，各国药典已经对药物的晶型进行质量控制，在药物开发、生产及规定的不同阶段都要仔细审查药物晶型问题。
转晶在药物晶型研究领域是至关重要的，其中一个著名的例子是雅培公司开发的ＨＩＶ蛋白酯酶抑制剂利托那韦在上市两年后才发现在制剂过程中，利托那韦沉淀形成一种新的晶型（晶型Ⅱ），晶型Ⅱ的溶解性比最初的晶型Ｉ差，热力学上更稳定，因而影响制剂的溶出速率和生物利用度，致使这种已经上市的制剂不得不撤出市场。因此，在药物结晶生产中，要十分关注药物转品行为发生。
Ｄａｍｉｒ等人把溶液中的转晶行为定义为溶液过渡转化（Ｓｏｌｕｔｉｏｎ—ｍｅｄｉａｔｅｄｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，简称ＳＭＴ）【ｌｌ。Ｄａｖｅｙ等人认为，在ＳＭＴ转晶机理下，亚稳晶型要先借助溶液溶解，而后再以稳定晶型析出（成核与生长），如图ｌ所示【２１。
ＳＭＴ机理下的转晶动力学由亚稳晶型的溶解速率和稳定晶型的成核生长速率决定的，而二者的相对速率决定了哪一步才是该过程的速率控制步骤。图２说明了多晶型的溶解度数据对研究ＳＭＴ机理下的转晶动力学是很重要的【３１。
５９第二届中国晶型药物研发技术研讨会２０１０年５月２１日一２３日
影ｔ射ｔ》嘈ｅｇｉｏａ＾ｒ＆ｇｉｔｍ
图１．典型的ＳＭＴ转化过程
图２．不同速率控制步骤情况下溶质浓度随时间变化示意图对于多数多晶型物而言，介稳相的溶解速率要比稳定相的成核及生长速率快，因此，稳定相的成核及生长常常是晶型转化的速率控制步骤【４１。Ｋｉｔａｍｕｒａ给出了体系无聚结或聚结不严重情况下介稳相的溶解速率与稳定相的生长速率【５１；Ｓｕｄｏ和Ｋａｇａｒａ等人认为，如果稳定相的成核与生长是速率控制步骤，晶型转化速率可用稳定相的成核与生长速率来代替【６１；Ｍａｒｕｙａｍａ等通过Ａｖｒａｍｉ—Ｅｒｏｆｅｅｖ模型（Ｄ＝Ｉ—ｅｘｐ［一＠ｘ力肋】；Ｄ为转化率％；ｔ为转化时间；ｋ，行为模型参数）来关联２一酮基．Ｌ．古龙酸钠在甲醇．水二元溶剂体系中一水２一酮基．Ｌ一古龙酸钠与无水２．酮基－Ｌ．古龙酸钠间的晶型转化动力学数据，效果良好阴。
对于药物晶型的转变，早在１８９７年，奥斯特瓦尔德就指出：当固体由一种形态变为另一种固体形态时，后者并不一定是最稳定的状态，而是相对于前者比较稳定的晶型；但是，这并不总是准确的，还取决于介稳区的相对宽度和位置【８ｌ。另外有研究从晶簇、成核及晶体生长的角度解释了晶型转变机理，特别考察了溶剂和添加剂的影响，由于晶簇和晶核都很小，因此它们的表面自由能对整体自由能的影响很大，溶剂和添加剂分子将会优先吸附在晶核表面，从而改变了活化能的能垒，导致晶型转化１９，１０ｌ。第二届中国晶型药物研发技术研讨会２０１０年５月２１日－２３日
有研究认为，如果稳定晶型和亚稳晶型能垒相差不太大，可能出现几种晶型会同时成核，相互之间竞争溶质分子，而在溶液中形成不同比例的几种晶型。也有部分研究者认为，生长动力学对多晶型的产生起决定作用。除了从能垒方面来研究结晶动力学，人们还认为溶液结晶时，某种晶型的晶体无论是成核还是生长过程，都需要从溶液中去选择那些分子构象“正确”的分子，也就是那些和晶体中分子构象相近的溶液分子，这样才能使某种晶型的晶体成核并生长。
近年来，人们借助实验和过程分析技术，根据晶型转化过程实测数据得到晶型转化动力学表达式，用以探究过程转晶机理并控制品型，取得了一定成果。Ｏ’Ｂｒｉｅｎ等人利用在线红外研究酰胺咪嗪多晶型物在不同温度下的晶型转化动力学，并将分析结果应用于过程控制，效果令人满掣¨１；ＷａｎｇＦａｎｇ等人利用在线拉曼光谱研究
了黄体酮多晶型转化机理，并且通过拉曼光谱监测晶型转化过程的动力学参数，进而来控制晶型【１２１。
天津大学国家工业结晶工程技术研究中心自１９９５年开始进行Ｌ．异亮氨酸的多晶型研究以来，已经对盐酸帕罗西汀、盐酸金霉素、对叔辛基酚、头孢唑林钠、Ｌ．丝氨酸、甘氨酸、红霉素、厄贝沙坦、卡维地洛磷酸二氢盐等几十个药物品种开展了多晶型转晶机理方面的研究，建立了相关的结晶热力学与动力学数据库，逐步完善了多晶型分析表征的平台，开发了药物多晶型控制的技术与方法，申请了多个自主知识产权的专利。２００８年中心由于在医药晶体产品分子组装、药物晶型优化与调控等基础研究和产业化应用研究领域的杰出成果荣获国家技术发明二等奖（粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术）。
目前，大部分固体原料药的生产都是通过溶液结晶完成的，溶液结晶的模式包括反应结晶、溶析结晶、蒸发结晶、冷却结晶和悬混结晶等，不同的溶液结晶模式可能产生不同的药物品型；而且，在各种结晶模式中，工艺条件与过程控制也都可能影响最终产品的晶型，这其中重要的影响因素包括溶剂、过饱和曲线、温度、添加剂、溶液浓度、品种、溶液ｐＨ值和流体力学条件等；另外，对于药物多晶型定性、定量以及过程分析的技术和方法尚未有确定性的认识，亦是如今药物多晶型研究领域的前沿和热点。目前，国内外对于药物多晶型在溶液中转品机理的研究还处于个性化研究阶段，是半艺术的科学研究，只有通过大量的个性实验研究和理论分析模拟，才有可能揭示晶型转化与控制机理，得到特定晶型的药物产品。
６１第二届中国晶型药物研发技术研讨会２０１０年５月２１日一２３日
据世贸组织统计，如今我国已经是世界上最大的原料药生产国，２００８年，我国西药原料药出Ｅｌ金额为１７５．８亿美元，占西药类商品同期出口总额的８９．７２％，是我国出口的绝对支柱。但是，随着近年来国际贸易纠纷升级，中国原料药出Ｅｌ市场亦将接受考验，２００８年１１月２９日，美国ＦＤＡ在北京设立了驻华办事处，国外官方机构的现场审计较以前更为严格。意欲在出口市场大展拳脚的企业，所面临的环境已经不如从前宽松。越来越多的制药企业需要走向规范市场，接受严格的产品质量检查和专利审查，其中药物晶型的审验必不可少。因此，对于我国制药企业而言，要格外重视药物生产中的晶型问题，确保产品符合规范，打破国际专利壁垒，创造良好的经济效益和社会效益。
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