药物分析新技术与发展

药物分析新技术与发展

摘要：药物的鉴定与质量评估是药物分析的一项重要的任务．也是医疗的安全性和有效性的保障。经过多年的发展，我国药物分析方法虽然已有了长足的进步，但是与国外相比还有一定的差距。药物分析要发展，就必须重视新仪器、新技术、新方法的研究和开发，提高药物分析工作者的素质，以缩短与世界先进水平的差距。随着电子技术和计算机技术的发展，药品质量控制方法的种类不断推陈出新、数量日益增长，药物分析技术势必向微量、灵敏、准确、简便、快速、自动化的方向发展。

关键词：药物分析；新进展：前景

药品质量是药品安全性和有教性的基础，全面有效地控制药品质量是药物分析学的基本内容。由于药物分析学科发展依赖于分析技术的进步。

药物分析过程中新技术或新方法的应用

SELDI-ProteinChip

表面增强激光解吸离子化－蛋白质芯片系统（surface enhanced laser desorption ionization-proteinchip，SELDI-ProteinChip）是最新发展起来的蛋白质组平台，可分离显影，分析飞摩尔（fmol）级的蛋白质。该系统中，蛋白质芯片表面经过某种化学或生化方式处理（表面增强），使之具备与某一类蛋白特异结合的能力。血清或蛋白抽提物直接加到芯片表面，孵育后洗涤。以此鉴定生物标记物或疾病相关靶。该系统在检测低丰度、低分子量蛋白方面有独特优势。

该项技术如果联合检测前的样品分段萃取分离和检测后的专用蛋白图谱统计软件分析，可以快速的找出新的肿瘤标记物并获得尽可能多的蛋白组学信息。其优点是方便、快速、灵敏度高、蛋白信息量多。

离子探针

离子显微探针分析是二次离子质谱技术（SIMS）的一种形式，它的特点是能够进行定点微区分析，成像功能高，灵敏度高，能够测试元素周期表中的所用元素及其同位素。与常规的质谱方法相比，离子探针消耗的试料很少（1ng），分辨率高（几um），能对抛光薄片进行原位定点分析。与电子探针相比，离子探针的检测限度低，不仅可以进行元素分析，还可以进行同位素分析。

毛细管电泳免疫分析（capillary electrophoresis based immunoassay,CEIA）

CEIA是将毛细管电泳与免疫分析联合使用的一门新技术。该技术利用抗原抗体复合物与游离的抗原抗体的电泳行为上的差异，将毛细管电泳作为分离，分析手段，具有样品用量少，测定速度快，分离效果好的特点，并能解决免疫反应中的“交叉反应”而造成的假阳性问题。

具体来说，CEIA优点有（1）CEIA所需样品量少，试剂消耗少，一般只需要nl样品和ul级的缓冲液；（2）CEIA中CE分离可在几分钟内完成，适合在线的LIF检测，大大提高了分析速度，而且容易实现自动化；（3）CEIA可以同时测定多种代测无，如可以同时测定血浆中扑热息痛，茶碱，奎宁丁，尿中的吗啡，PCP，THC和可卡因代谢物benzoylecgonine；（4）CEIA可以直接看到免疫复合物的游离和结合形式；（5）CEIA可使用的检测技术很多，如LIF，UV，MS等；（6）免疫反应在均相中进行，不会由于基质的干扰而影响反应速度，反应进行的很快，一般5－10min，这与普通的免疫反应温孵几小时或过夜相比，大大减少了分析时间；（7）CE的分离效率高，可以解决免疫分析中交叉反应问

题。（YCmake，丁香园战友）

Ultra Performance LC

分离科学上的新紀元，它带給实验室崭新且强大的能力。其整合了小的填充顆粒、非常低的系統体积快速侦测的特质由于系統的整体设计可以控制并优化了所有实验的参数，因而增加了生产力、灵敏度及峰容量。UPLC 在管柱技术上使用< 2 m 填充顆粒，耐高高的流体设计可达15000 psi ，減少整体的系统体积及最佳化的流路设计，使得分析时间大幅缩短，并使自动注射器交叉污染到最小，另在侦测器侦测速度及灵敏度上独特设计以符合其快速侦测的特点，除此之外，其拥有人性化的软体操作介面，并结合了诊断介面，使整体UPLC 系统达到完美的境界。

现代分析的一个重要特点就是最大限度地获取信息、最优最适地处理信息、恰如其分地将之转换为“诊断”(或“用户”)信息。充分运用各种色谱技术(再加上必要的前处理，如裂解、衍生化等等) 的高效分离和高灵敏的检测装置(包括MS等)，以获取最大量的信息，继之联机或脱机藉助于计算机辅助进行目标检索、数据处理或模式识别，有可能对中药和中成药内在质量的综合评价取得突破。

计算药物分析是电子计算机科学技术、应用数学和经典药物分析，在新的层次上的一个“综合”。计算机广泛用于分析仪器，已成为分析仪器的重要组成部分，不仅为实现仪器的自动化提供了条件，而且为向智能化发展提供了基础，其中涉及有关数据处理、模型建立、混合药物的“数学分离”和同时测定、分析方法的优选、分析条件和过程的优化，具有专家系统的智能色谱仪及具有光谱解析功能的智能光谱仪商品已经问世，分析结果的解析速度大为提高、正确率增加。

随着应用数学和计算机科学技术的飞速发展，人工神经网络(artificial neurol networks，ANN)技术经过近半个世纪的发展，已成为非常具有吸引力的研究热点。

ANN技术是模仿人脑神经系统对信息进行加工处理。具有巨量并行处理、信息处理过程和存储过程统一等优点。ANN技术具有自组织、自学习和容错能力，在处理非线性问题方面具有较大的优势。因此，本书将ANN列为专章是有着普遍意义的。书中先着重介绍了ANN的历史、现状和发展前景，ANN的最基本模型M—P模型以及各种学习算法和特点。继之，系统介绍了感知器神经网络、MADLINE神经网络、BP神经网络、Hopfield网络、随机型神经网络、ART 神经网络、自组织特征映射神经网络、对向传播神经网络和模糊神经网络的基本拓扑结构和学习算法，以及各自的特点。感知器神经网络结构简单，编程容易，但它难以对非线性问题进行分类。MADLINE神经网络在一定程度上解决了感知器神经网络非线性不可分的局限性，但仍具有分类能力较差的缺点。BP神经网络是目前在药物分析领域中应用最广泛的神经网络，在多组分分析、模式识别、实验优化等方面都有成功应用的实例，但其较长的学习时间和陷入局部最个的缺陷是亟待解决的问题。Hopfield网络作为一种联想记忆器在知识的处理和表达方面应有一席之地。随机型的神经网络克服了BP神经网络陷入局部最小的弱点，但带来了更长的学习时间和较长的学习周期的缺点。

在当今的药物光谱分析中，出现了具有独特效能的近红外光谱分析(NIR)、现代核磁共振光谱和现代质谱方法。

早在1800年Herscllel就发现了近红外光谱区，但是直到20世纪50年代后

期，由于其在样品快速分析中的作用，NIR才开始得到开发应用。近年来，价廉物美的微型计算机的出现，用于光谱数据分析处理的化学计量学软件的发展，以及高信噪比的快速扫描光谱仪的开发，解决了严重影响近红外光谱应用的“瓶颈”问题，大大促进了NIR技术的应用。更具吸引力。目前，已有大量文献介绍NIR光谱分析技术在药物分析上的应用的发展，

NIR光谱分析技术必将在现代药物分析领域中获得越来越广泛的应用。在现代药物光谱分析技术当中，除了引人关注、效能独特的NIR光谱分析之外，现代核磁共振光谱和现代质谱应该是最受瞩目、令人兴奋的两种无法取代的重要方法和技术。

核磁共振光谱(NMR)研究原子核的磁化性质以及它在外磁场中的运动规律。样品中含有大量的原子核，研究这群磁性原子核在外磁场中的运动规律，也就是研究原子核的宏观性质及其运动。因此，NMR是从原子水平上分析测定有机化合物分子结构的物理测定技术。由于这项技术的独特效能，已引起众多科学家(其中荣获诺贝尔奖金的学者就有12位)的极大关注和贡献，有关NMR的研究文献已浩如烟海。

随着高新科技成果的不断涌现，诸如超导磁体、电子计算机、脉冲傅里叶变换等关键设备和技术相继采用，使NMR仪的性能、功效和应用又获得飞跃发展，新技术新方法层出不穷。现已构成为现代NMR光谱技术，在化学、药学、乃至生命科学的研究中各类化合物结构测定时应用得最多和最为有效的一种物理测定技术。概括地说：通过核的一维谱，可以获得有机分子结构内部该核的化学环境和个数的结构信息；通过相关谱(HMBC，HMQC，HO—HAHA、NOESY等)可以获得有机分子骨架结构的完整信息。

近年来，由于生物分子(如多肽与蛋白质、核苷酸、糖类等)和生物药物的大量涌现，促使质谱技术在大分子化合物的分析方面，取得了突破性的进展，其中，两种质谱新技术的应运而生和迅猛发展，更加引起丁人们的关注。这两种技术就是基质辅助激光解吸离子化质谱法(matrix—assisted laser desorption ionization mass spectrometry，MALDI／MS)和电喷雾离子化质谱法(elctrospray ionization mass spectrometry，ESI／MS)。MALDI用于蛋白分子量的质谱测定可达数十万Da，甚至更高，并可用于混合物的分析和结构测定。ESI由于形成多电荷离子，故可用常规质谱仪如四极质谱仪分析高分子量的化合物，也是HPLC或HPCE 与质谱法联用(HPLC／MS或HPCE／MS)的一种较好的接口技术在MAI，DI和ESI出现的同时，也推动了质量分析器的不断发展，因而使飞行时间质谱法(time—of—flight mass spectrometry，TOFMS)获得了新生。再加上离子阱(iontraps)的发展，产生了新一代的质谱仪器和方法，这两种技术和方法是现代分离分析中不可缺少的重要方法。

电泳是带电粒子在电场作用下的定向移动。电泳技术的存在与发展始终是与色谱技术相互竞争、相互依存的。色谱技术的快速、简便和广泛的适用性，吸引了人们的注意力，使电泳技术的发展大大减慢，但是色谱技术在生物大分子分离分析方面所面临的困难，始终无法取代电泳的地位。正因如此，使得电泳技术在色谱大发展的年代里得以继续存在并发展。

HPCE是在电泳技术发展史上的一次革命，它从根本上解决了传统聚丙烯凝胶电泳和高压电泳无法获得的高效分离和快速分析的技术难题，成为生物化学和分析化学中最受瞩目、发展最快的一种分离分析新技术。

HPCE是当今分析化学领域的一项前沿技术，其多(分离模式多)、快(分析速

度快)、好(分离效果好)、省(分析费用低)的应用特点和在生化分析、离子分析、中药分析以及手性药物拆分等方面独特的技术优势，将对目前占统治地位的色谱技术特别是HPLC技术提出挑战，在生命科学、医药分析诸多方面必将越来越展示出广阔的应用前景。这也就是我们精选它作为专章的实际基础。

超临界流体色谱（SFC) 技术也越来越引起大家的重视和研究。由于中等大小的极性分子似乎易受CO2和N2O的良好的超临界作用而形成溶剂化物，如与离子化检测器相联，可显示极大的应用前景。引人注目的是SFC在GC和LC之间架“桥”，将成为一种理想的分析方法。（全氟聚醚碳酸胺PEPE的应用把超临界CO2萃取扩展刭水溶液体系）药物色谱分析、药物光谱分析以及两谱联用技术构成了药物分析学科领域中最主要和最基本的研究手段和方法。

联用技术是指两种分析技术联用，取长补短，互相补充，解决复杂成分样品的分析问题。其中，色谱—光谱联用、色谱—质谱联用、质谱—质谱联用尤为活跃。薄层色谱(TLC)在药物分析中的应用极其广泛，利用TLC的简易分离，与光谱鉴定联用，发展很快。常用的有TLC—UV、TLC—F (荧光光谱鉴定)、TLC—IR、TLC—MS等等。有关GC—MS和LC—MS、FT—MS (傅里叶变换质谱)等先进技术在药物及其代谢产物分离分析上的应用，国内也开展了一些研究，充分而有力地显示了这些联用技术的威力。

分析化学在药物的质量控制,新药研究,药物代谢,手性药物分析等力面的应用,从中可以看出药物分析所起的作用药物分析涉及的面很广,其对象更为多种多样,包括合成药物,生物药品,中草药,毒物,成瘾药物,兴奋剂,临床药物监测,等等.随着生物工程的发展,基因药物会日益增加,肯定会时药物分析方法和质量控制内容提出更多更高的要求,可能会引入更多的新的仪器分析方法,以及生物技术和生化方法.药物分析中所使用的方法现在已是多种多样,随着其它学科的发展,老的方法将不断更新,新的方法将层出不穷.此外,计算机的发展更是迅速,它在分析中的应用必将不断深入,从而带动着分析仪器也将缩短更新换代的时间,并将出现多种智能化,微型化的自动分析仪器.药物分析工作者也必须努力学习新的有关知识,才能跟上科学的发展与进步,做好自己的工作。

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