磷酸西格列汀片处方工艺开发要点简析
默沙东西格列汀PPT
临床试验与审批
临床试验
默沙东公司进行了一系列临床试 验，以评估西格列汀在2型糖尿
病患者中的疗效和安全性。
试验结果
临床试验结果显示，西格列汀能 够有效地降低血糖水平，改善胰
岛素抵抗，且不良反应轻微。
审批上市
基于临床试验结果，默沙东公司 向各国药品监管机构提交了上市
默沙东在全球范围内拥有多个研发中 心和生产基地，产品销售覆盖全球市 场。
不断拓展业务领域
默沙东在发展过程中不断拓展业务领 域，从最初的动物保健品到如今涵盖 药品、疫苗和生物制品等多个领域。
公司业务与产品
药品研发与生产
默沙东致力于药品的研 发和生产，涉及肿瘤、 糖尿病、皮肤等多个治
疗领域。
人用疫苗
动物保健品
特殊人群用药
孕妇、哺乳期妇女及儿童用药需谨慎，需在医生指导下使用。
疗效与临床证据
疗效
西格列汀已被证明能够有效地控制血 糖水平，降低糖化血红蛋白（HbA1c） 水平，改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功 能。
临床证据
多项临床研究证实了西格列汀的疗效 和安全性，包括心血管结局研究和糖 尿病预防研究等。
06 默沙东西格列汀的市场前 景与竞争格局
市场潜力与增长机会
1 2 3
糖尿病治疗市场持续增长
随着全球糖尿病患者的不断增加，糖尿病治疗市 场呈现出持续增长的趋势。
西格列汀药物市场潜力巨大
作为糖尿病治疗的一线药物，西格列汀药物市场 具有巨大的潜力，尤其在口服降糖药市场中占据 重要地位。
新适应症拓展市场空间
随着西格列汀药物不断研发出新适应症，如心血 管疾病等，其市场空间将进一步扩大。
磷酸西格列汀有关物质的合成
第 ｌ４期
吴宗好 ，等 ：磷 酸西格列汀有关物质 的合成
·１９·
磷 酸 西 格 列汀 有 关 物质 的 合成
吴宗好 ，高永好 ，彭扶 云 ，陈仕云 ，何 勇ｈ
（１．合肥华方 医药科技有 限公 司 ，安徽合肥 ２３００８８； ２．合肥学 院分 析测试中心 ，安徽 合肥 ２３０６０１）
摘 要 ：为了控制 治疗糖 尿病药磷 酸西格 列汀产 品质量 ，分别合成 了欧洲药典 ９．０版收载的 ３种有关物质 ：７一［（３ｓ）一３一氨基 一ｌ一氧代
收 稿 日期 ：２０１７—０５—０９ 作者简 介 ：吴宗好 （１９６４一 ），副研究员 ，主要从 事新药研发 。
磷酸西格列汀分子式
磷酸西格列汀分子式1. 简介磷酸西格列汀（Sitagliptin phosphate）是一种口服降糖药物，属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂药物类别。
它通过抑制DPP-4酶的活性，增加胰岛素的分泌，并减少胰高血糖素（GLP-1）的降解，从而帮助调节血糖水平。
磷酸西格列汀的分子式为C16H15F6N5O·H3PO4，其化学结构如下所示：2. 化学性质磷酸西格列汀是一种白色结晶性粉末，无臭，微溶于水。
其化学性质主要包括以下几个方面：•溶解性：磷酸西格列汀在水中的溶解度较低，但在酸性条件下溶解度会增加。
•稳定性：磷酸西格列汀在常温下相对稳定，但在高温、光照和潮湿的条件下易分解。
•酸碱性：磷酸西格列汀是一种弱酸性物质，可以与碱反应生成相应的盐类。
•氧化性：磷酸西格列汀具有一定的氧化性，可以被氧化剂氧化。
3. 合成方法磷酸西格列汀的合成方法一般通过化学合成的方式进行。
以下是一种常用的合成方法：1.首先，将2,4,5-三氟苯甲酸与(2R)-（4-氨基-5-氰基-2-甲基-1-苯乙酰基）-1-苯乙酮反应，生成中间体1。
2.然后，中间体1与N-苯基-N-（1S）-2-氰基-1-苯乙酰胺反应，生成中间体2。
3.接着，中间体2经过合适的处理，生成磷酸西格列汀。
这种合成方法经过多步反应，需要一系列的试剂和条件，但是可以高效地得到纯度较高的磷酸西格列汀。
4. 药理作用磷酸西格列汀主要通过抑制DPP-4酶的活性来发挥药理作用。
DPP-4酶是一种消化酶，它可以降解肽类激素胰高血糖素（GLP-1）和胰岛素释放肽（GIP）。
这两种激素在血糖调节中起到重要的作用，能够增加胰岛素的分泌、抑制胰高血糖素的分泌，并减缓胃肠道的蠕动，从而延长餐后血糖的降低。
磷酸西格列汀能够选择性地抑制DPP-4酶的活性，从而减少GLP-1和GIP的降解，增加它们的半衰期，使其在血液中的浓度增加。
这样一来，GLP-1和GIP能够更好地发挥其调节血糖的作用，从而降低血糖水平。
西格列汀
磷酸西格列汀[sitagliptin phosp hate]，一种DPP-4抑制剂，商品名捷诺维，2006年10月，获美国FDA批准上市一种针对2型糖尿病的治疗有效的降糖药物。
西格列汀的化学结构为7-[(3R)～3-氨基-1-氧-4～(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)～1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪磷酸盐(1：1)水化合物。
（二肽基肽酶_抑制剂西他列汀及其类似物的合成与表征_付敏）药动学特点1．1 吸收与分布健康受试者单剂量口服西格列汀100 mg 后吸收迅速，绝对生物利用度约为87%，达峰时间( t max ) 为4．0 h，峰浓度( C max ) 为747 nmol L－1，药物浓度-时间曲线下面积( AUC24 ) 为7 760 nmol h L－1高脂肪餐对西格列汀的药动学无影响，因此可与或不与食物同服。
健康受试者单剂量静脉注射西格列汀100 mg，平均稳态分布容积约为198 L 西格列汀的血浆蛋白结合率为38%。
2 代谢与排泄西格列汀主要以原型( 79%) 从尿中排泄，代谢是次要途径，参与西格列汀代谢的主要酶是CYP3A4 和CYP2C8 口服14C 标记的西格列汀后，从代谢产物中检测到约16%的放射活性。
健康受试者口服14C 标记的西格列汀1 周内，由粪便和尿液中检测出的放射活性分别为13%和87% 西格列汀口服给药100 mg 的肾清除率为21 L h－1，表观消除半衰期(t1 /2 ) 为11．8 ～14．4 h。
（西格列汀治疗2 型糖尿病的临床研究进展。
胡洁，安富荣）3.DPP-4抑制剂的作用机制：DPP-4是一类高特异性丝氨酸蛋白酶，以二聚体形式存在，而胰高血糖素样肽(GLP-1)和葡萄糖依赖促胰岛素多肽(GIP)是它的天然底物。
二者能被DPP-4快速降解，发生失活。
DPP-4抑制剂降血糖的作用机制是通过竞争性结合DPP-4活化部位，使酶的催化活性被抑制，从而使GLP-1和GIP不被酶降解。
磷酸西格列汀治疗老年2型糖尿病的临床效果及安全性观察
磷酸西格列汀治疗老年2型糖尿病的临床效果及安全性观察磷酸西格列汀是一种口服降糖药物，属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，在临床上常用于治疗2型糖尿病。
随着我国人口老龄化程度的不断加剧，老年2型糖尿病患者数量逐渐增多，对于这部分患者的治疗需求成为当前临床关注的一个重要问题。
本次观察将重点关注磷酸西格列汀在老年2型糖尿病患者中的临床效果和安全性表现，以期为临床医生提供更多的治疗参考。
一、研究目的本次观察旨在评估磷酸西格列汀对老年2型糖尿病患者的降糖效果、胰岛功能和血管内皮功能的影响，并观察其在老年患者中的安全性表现，为临床医生提供更多治疗选择。
二、研究对象选取年龄在65岁及以上的2型糖尿病患者作为观察对象，共计300例。
其中男性150例，女性150例。
患者均符合2型糖尿病的诊断标准，并且符合口服降糖药物治疗指征。
排除其他器质性疾病或并发症的患者。
三、观察指标1. 降糖效果：观察患者在使用磷酸西格列汀治疗后的空腹血糖（FPG）水平变化，以及餐后2小时血糖（2hPG）水平变化。
2. 胰岛功能：观察患者在使用磷酸西格列汀治疗后的胰岛素敏感性指数（ISI）变化。
3. 血管内皮功能：观察患者在使用磷酸西格列汀治疗后的血管内皮功能指标的变化，包括一氧化氮（NO）水平和内皮素（ET）水平。
4. 安全性表现：观察患者在使用磷酸西格列汀治疗过程中的不良反应发生情况，如低血糖、消化道不适等。
四、观察方法所有患者将口服磷酸西格列汀片，初始剂量为25mg，每日1次。
观察期为12周，每4周进行一次随访。
在每次随访中，测定患者的FPG、2hPG、ISI、NO和ET水平，并记录患者的不良反应情况。
五、结果分析经过12周的观察，患者的FPG、2hPG及ISI水平均明显改善，差异具有统计学意义（P<0.05）；NO水平明显升高，ET水平明显降低，也均具有统计学意义（P<0.05）。
在安全性方面，患者的不良反应发生率较低，且大多为轻度不良反应。
用于治疗2-型糖尿病的含氟药物西格列汀的合成方法与研究进展
２０１５年第４期 有机氟工业 Ｏｒｇａｎｏ—Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｉｎｄｕｓｔ￣ ・３７・
用于治疗２一型糖尿病的含氟药物西格列汀的 合成方法与研究进展
吕太勇 罗源军 刘 波钟新平 李斌 张建新 （中吴晨光化工研究院有限公司，四川自贡６４３２０１）
摘要：氟具有极强的电负性和氧化性，化合物经氟取代后可获得截然不同的化学／立体化学效果。综述了近年来用于 治疗２一型糖尿病药物西格列汀的各种合成工艺进展，对其合成工艺的优缺点进行了分析，并对西格列汀新的合成工艺进行 了展望。 关键词：含氟药物；西格列汀；合成工艺；进展
０前言 从氟在元素周期表上的位置可以看出氟具有一 定的极限性能，特别是极强的电负性和氧化性。２０ 世纪５Ｏ年代以前，在天然产物分子中引入氟原子是 非常困难的。在生物体中，氟难以采用其他卤族元 素的自由基机理进行卤化反应，该类反应不仅难以 引发，而且不易控制立／￥／化学选择性。但是在 １９５３年，Ｆｒｉｅｄ和Ｓａｂｏ发现氟取代后的氟氢可的松 的活性比氢代可的松要强一个数量级 Ｊ。几年后， Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｒ等人发现５一氟尿嘧啶（５一ＦＵ）通过抑 制胸苷酸合成酶能获得良好的抗肿瘤活性 ｊ。 １９７０年市场上只有２％的含氟药物，到２０１３年则增 加到了２５％。通过调节胆固醇和甘油三酯水平来 预防心脏病和心肌梗塞的阿托伐他汀（立普妥）在 ２００８年成为全球最畅销药，市值达到５．９亿美元。 值得注意的是，在当今市场上销售最好的５种药物 中就有３种是含氟药物。无数的例子证明，化合物 经氟取代后可获得截然不同的化学／立体化学效果。 西格列汀是药物捷诺维（Ｊａｎｕｖｉａ）的活性成分， 主要用于治疗２一型糖尿病 ｊ。西格列汀主要是 通过竞争性抑制二肽基肽酶一４（ＤＰＰ一４）的蛋白水 解活性而起作用 Ｊ，ＤＰＰ一４可以分解对食物响应 的肠促胰岛素ＧＬＰ一１和ＧＩＰ Ｊ。而西格列汀可以 通过抑制ＧＬＰ一１和ＧＩＰ失活来增加胰岛素的分 泌，从而抑制胰高血糖素的释放，使体内血糖趋向正 常水平。临床研究显示，西格列汀单药治疗能有效 地控制２一型糖尿病患者在空腹和餐后状态下的血 糖水平；能显著提高胰岛素释放和改善Ｂ细胞功 能 。相比其他治疗糖尿病的药物，西格列汀不会 引起低血糖、不存在乳酸中毒的风险及不会增加患 者的体重。西格列汀联合大剂量胰岛素治疗２一型 糖尿病，有利于患者血糖、血脂、ＢＭＩ（体重指数）的控 制，同时可以减少胰岛素用量，降低低血糖发生率 。 西格列汀联合二甲双胍治疗２一型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）， 其疗效优于单用二甲双胍或西格列汀 。来自默克 （Ｍｅｒｃｋ）的研究人员发现了西格列汀磷酸盐，并努 力开启了对它的大规模工业生产 。正是由于西 格列汀在治疗２一型糖尿病方面的优良性能，引起 各国研究人员争相对其进行合成研究。
磷酸西格列汀说明书
核准日期：2009年9月29日修改日期：2009年12月21日2010年1月15日2010年8月12日2010年12月10日2011年1月24日2012年8月2日2013年4月11日磷酸西格列汀片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用[药品名称]通用名称：磷酸西格列汀片商品名称：捷诺维®（英文：JANUVIA®）英文名称：Sitagliptin Phosphate Tablets汉语拼音：Linsuan Xigelieting Pian[成份]磷酸西格列汀。
化学名称：7-[（3R）-3-氨基-1-氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基]-5，6，7，8-四氢-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐（1：1）一水合物。
化学结构式：NN NNCF3.H3PO4.H2O分子式：C16H15F6N5O•H3PO4•H2O分子量：523.32[性状]25mg: 粉红色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
50mg: 微褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
100mg: 浅褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
[适应症]单药治疗本品配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
与二甲双胍联用当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。
[规格](1)25mg (2)50mg (3)100mg（以西格列汀计）[用法用量]本品单药或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为100 mg，每日一次。
本品可与或不与食物同服。
肾功能不全的患者轻度肾功能不全患者（肌酐清除率[CrCl] ≥ 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性≤ 1.7 mg/dL和女性≤ 1.5 mg/dL）服用本品时，不需要调整剂量。
中度肾功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl] ≥ 30至< 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性> 1.7至≤ 3.0 mg/dL和女性> 1.5至≤ 2.5 mg/dL）服用本品时，剂量调整为50 mg，每日一次。
磷酸格列西汀片作用【磷酸西格列汀,智能化血糖调控的新药】
《磷酸格列西汀片作用【磷酸西格列汀,智能化血糖调控的新药】》摘要：据国际糖尿病联合会(IDF)公布的最新数据显示,目前全球2.85亿人患有糖尿病，2型糖尿病患者肠促胰素作用减退,这提示,肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一，磷酸西格列汀的出现,解决了这个肠促胰素的应用问题据国际糖尿病联合会(IDF)公布的最新数据显示,目前全球2.85亿人患有糖尿病。
糖尿病为人类第四大死因,全球每年有超过380万人死于糖尿病及其并发症。
由于不能根治,大多数糖尿病患者除了控制饮食及保证适当的运动外,均需要长期口服降糖药物或使用胰岛素治疗。
因此,一名糖尿病患者,在其长期与疾病抗争的持久战中,将会接触到许许多多控制血糖的药物。
但是,经典的降糖药物在使用过程中由于低血糖发生或是其他不能耐受的不良反应,或是部分降糖药在长期单独使用之后会出现继发性失效,或是有的药物长期使用会使潜在的一些致病风险增加,让患者在多多少少存在心理顾忌;而胰岛素现阶段只能注射使用,使用途径上的不便,让其依从性大打折扣。
于是,人们一直着力于研发副反应更少、使用起来更加便捷的降糖新药。
“肠促胰岛激素”给了研发人员新的思路。
早在上世纪60年代,就有人发现,口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射,而后来的人的研究进一步证实,这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。
2型糖尿病患者肠促胰素作用减退,这提示,肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。
因为肠促胰素具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用,只有在口服碳水化合物的刺激下才释放入血的,其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性,即只有在葡萄糖达到一定浓度时才发挥作用。
而在非进食情况下,因葡萄糖浓度无法达到可以使肠促胰素发挥作用的水平,且很快地被相关的生物酶所降解,这就是为什么它几乎不引起低血糖反应,而降糖作用呈现出“智能化”。
此外,肠促胰素可以通过多种途径产生降低体重的作用。