膜性肾病的中医治疗进展

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特发性膜性肾病的中医治疗进展

特发性膜性肾病的中医治疗进展

特发性膜性肾病的中医治疗进展
钟逸斐;邓跃毅;陈以平
【期刊名称】《辽宁中医药大学学报》
【年(卷),期】2008(10)4
【摘要】综述特发性膜性肾病的中医治疗概况,从两个方面论述,辨证论治和单方、单药的用法。

对于特发性膜性肾病的中医治疗临床研究仍停留在初级阶段。

【总页数】2页(P21-22)
【关键词】膜性肾病;中医药疗法;综述
【作者】钟逸斐;邓跃毅;陈以平
【作者单位】上海中医药大学附属龙华医院
【正文语种】中文
【中图分类】R692
【相关文献】
1.中医药治疗特发性膜性肾病研究进展 [J], 董兆珵;刘宝利
2.基于足细胞保护探讨中医药治疗特发性膜性肾病作用机制的实验研究进展 [J], 郭晓媛;孙广宇;蔡月茹;王暴魁
3.特发性膜性肾病的中医药治疗进展 [J], 鲁珍珍;陈万佳;邓跃毅
4.特发性膜性肾病的现代医学治疗进展及中医辨证论治现状 [J], 雷根平;朱开然;胡蓝方;余德惠;
5.特发性膜性肾病中医药治疗进展 [J], 吴成态; 李颖霞; 丁秀; 王小琴
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特发性膜性肾病的中医治疗进展

特发性膜性肾病的中医治疗进展

性肾病的中医治疗临床研究仍停留在初级阶段。
关键词:膜性肾痛;中医药疗法;综述
中图分类号:R692
文献标识码:A
文章编号:1673一s42x(2008)04-0021—02
膜性肾病(membranon¥nephropathy,MN)是成 人肾病综合征中最常见的病理类型之一,国外报道 占成人肾病综合征的25%-40%。典型病理特点为 肾上皮下免疫复合物沉积,肾小球毛细血管袢增厚。 约20%~25%膜性肾病是有继发因素引起,如:感染 (包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、疟疾、伤寒和其 他感染),自身免疫性疾病(最常见为系统性红斑狼 疮、还可见干燥综合征、类风湿性关节炎、甲状腺炎 等),药物治疗(包括金制剂、青霉胺、非甾体类抗炎 药和卡托普利等)、恶性肿瘤(如肺癌、结肠癌、淋巴 瘤等)以及肾移植新生肾炎。剩余的为特发性膜性
【17】阳晓.原发性膜性肾病的治疗【J】.中国中西医结合肾病杂志, 2002,3(10):614_616.
【18】胡燕.膜性肾病的中医治疗经验【J】.中医药I}每床杂志,2005, 17(6):561.
【19】李秋芬.补阳还五汤为主治疗原发性膜性肾病32例[J】.浙江 中医杂志,2006,41(2):709.
【4 1唐利群.益气活血系列方治疗膜性肾炎的临床观察和实验研 究【J】.上海中医药杂志,1998,10:扣7.
【5】王琳,陈以平,邓跃毅,等.益气活血化湿方案为主治疗膜性肾 病Байду номын сангаас床分析【J】.中国中西医结合肾病杂志,2006,7(8):393—
396.
【6】王琳.陈以平教授“微观辨证”学术思想在膜性肾病中的应用 [J】.上海中医药大学学报,2006,20(3):29—31.
【20】何灵芝,李学铭.补阳还五汤治疗肾病举隅【J】.广西中医药, 2005,28(6):34.

水肿病(特发性膜性肾病)中医诊疗方案

水肿病(特发性膜性肾病)中医诊疗方案

水肿病(特发性膜性肾病)中医诊疗方案(2018年版)一、诊断(一)疾病诊断1.中医诊断标准参考2008年中华中医药学会《中医内科常见疾病诊疗指南》、2002年《中药新药临床研究指导原则》以周身水肿,或眼睑、足跗浮肿,尿中泡沫增多为主症。

2.西医诊断标准参考《KDIGO肾小球肾炎临床实践指南》[1]、《临床诊疗指南—肾脏病学分册》[2]及《肾脏病学》[3]。

(1)临床表现为肾病综合征(大量蛋白尿、低蛋白血症、高度浮肿、高脂血症),可伴少量镜下血尿;(2)部分病人伴高血压;(3)肾活检病理诊断为特发性膜性肾病;(4)血抗磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体阳性;(5)排除继发因素。

(二)证候诊断参考《慢性肾小球肾炎的诊断、辨证分型及疗效评定 (试行方案) 》[4]、2002年《中药新药临床研究指导原则》1.本虚证:(1)气阴两虚证:周身水肿,或眼睑、足跗浮肿,尿中泡沫增多,面色少华或面色晦暗,倦怠乏力,易感冒,腰酸膝软,手足心热,口干咽燥,午后潮热。

舌红或淡红、苔薄或少苔,脉细或细数。

(2)肺脾气虚证:周身水肿,或眼睑、足跗浮肿,尿中泡沫增多,神疲懒言,纳少、腹胀,易感冒,自汗,大便溏。

舌淡红,舌体胖、或舌边有齿痕,苔薄白,脉细弱。

(3)脾肾阳虚证:周身水肿,或眼睑、足跗浮肿,尿少,尿中泡沫增多,面色晄白,形寒肢冷,腰膝酸软,甚则出现胸腹水,神疲乏力,腹胀纳差,大便稀溏,性功能低下或月经失调。

舌淡胖、有齿印,苔白滑, 脉沉细或沉迟无力。

(4)肝肾阴虚证:周身水肿,或眼睑、足跗浮肿,尿中泡沫增多,目睛干涩,眩晕耳鸣,咽干舌燥,腰酸膝软,潮热盗汗,失眠多梦,五心烦热,大便偏干。

舌红,少苔,脉细数,或弦细数。

2.标实证:(1)瘀血内阻证:周身水肿,或眼睑、足跗浮肿,尿中泡沫增多,腰部刺痛,或久病;或见面色晦暗或黧黑,唇色紫暗或有瘀斑,肢体麻木。

舌暗,或舌有瘀点、瘀斑,或舌下脉络瘀滞,脉细涩或涩。

注:特发性膜性肾病患者往往存在高凝状态,故瘀血内阻的病机贯穿疾病全程,与其他证候同时存在。

膜性肾病诊断与治疗新进展

膜性肾病诊断与治疗新进展

膜性肾病诊断与治疗新进展膜性肾病是一种以膜性肾小球病变为特征的慢性肾小球肾炎,是成人肾小球肾炎中最常见的一种类型。

近年来,随着医学技术的不断进步,膜性肾病的诊断和治疗也取得了一些新的进展。

本文将对膜性肾病的诊断与治疗新进展进行探讨。

一、膜性肾病的诊断1.1免疫荧光法检测:免疫荧光法是膜性肾病的诊断金标准。

目前常用的有直接免疫荧光法和间接免疫荧光法,直接免疫荧光法主要用于检测肾小球免疫球蛋白的沉积情况,而间接免疫荧光法则用于检测血清中抗人球蛋白的情况。

1.2肾脏穿刺活检:肾脏穿刺活检是膜性肾病确诊的重要手段。

通过对患者进行肾脏穿刺活检,可以直接观察肾小球病变的部位和程度,为后续治疗提供重要依据。

1.3生物标志物检测:近年来,一些研究表明,一些血清标志物如血清白蛋白、尿β2微球蛋白等可以作为膜性肾病的辅助诊断指标。

这些生物标志物的检测可以为膜性肾病的早期诊断提供一定的参考价值。

2.1药物治疗:目前对于膜性肾病的治疗主要以药物为主。

糖皮质激素和细胞毒药物是目前主要的治疗手段,可降低肾小球免疫球蛋白的沉积,延缓病情的进展。

2.2免疫调节治疗:免疫调节治疗是膜性肾病治疗的新进展,包括免疫吸附、免疫球蛋白、细胞因子和T细胞调节剂等,并通过调节机体免疫功能,减少免疫球蛋白的沉积,进而减轻肾小球损伤。

2.3中医药治疗:中医药治疗在膜性肾病治疗中也取得了一些进展,包括中药调理、针灸、艾灸等,可以改善患者的肾功能,减轻临床症状,延缓病情的进展。

2.4透析和肾移植:对于一些晚期膜性肾病患者,透析和肾移植是治疗的最终选择。

透析可以帮助患者排出体内的毒素和废物,缓解症状,而肾移植则可以彻底解决患者的肾功能问题。

3.1合理饮食:膜性肾病的发生和发展与饮食有一定的关系,患者应避免食用刺激性食物,如油腻食物、辛辣食物等。

3.2生活方式调整:预防膜性肾病的发生,还需要患者调整生活方式,保持良好的作息习惯,避免过度疲劳和精神紧张。

膜性肾病的中西医治疗进展.ppt

膜性肾病的中西医治疗进展.ppt
流行病学
膜性肾病(MN)是成人肾病综合征中最 常见的病理类型之一。
高发年龄为40-60岁,男:女约为2-3:1。 约31%膜性肾病是有继发因素引起。
IMN在原发性GN中所占的比例
percent
60 52.9 53.2
50 44.4
40
35.8
29.8 25.3 30
20
12.3 10.7
10.8
10
Tacrolimus 10 21 2 33
CTX Total 8 18 11 32 8 10 27 60
经过半年治疗后他克莫司组的总缓解率(CR+PR)明显 高于经典方案治疗组 (93.9% vs. 70.4%,P<0.05)
霉酚酸酯( MMF)
对部分细胞毒制剂、CsA无效的难治性 IMN有一定的疗效,副作用相对较小,适用于 常规治疗失败时。远期疗效未明。
肾脏存活率
不出现终点事件率
V. Jha J Am Soc Nephrol 18: 1899 , 2007
糖皮质激素与烷化剂联合应用
• 糖皮质激素与烷化剂联合治疗膜性肾病能有效 降低蛋白尿,显著提高完全缓解率,改善肾脏 长期存活率;且耐受性良好。
• 目前多数学者认为CTX疗效和氮芥相当,但不 良反应要少,因此CTX成为主要药物。
meta-analysis or systemic review
一项纳入18篇随机对照研究,包括1025例IMN患者随访时 间超过6个月的系统评价的结论是单用糖皮质激素不能提高肾 脏的长期存活率和蛋白尿的缓解率。
Schieppati A et al,Cochrane database of systematic reviews(Oline)2004:CD004293.

膜性肾病诊断与治疗新进展

膜性肾病诊断与治疗新进展

膜性肾病诊断与治疗新进展膜性肾病是一种常见的原发性肾小球疾病,也是继IgA肾病之后第二常见的肾小球疾病。

膜性肾病的发病机制尚不清楚,但已有研究证实了遗传、免疫、感染等多种因素参与了膜性肾病的发生发展。

临床上,膜性肾病的患者主要表现为蛋白尿、血尿、水肿、高血压和肾功能不全等症状。

近年来,膜性肾病的诊断和治疗取得了一些新的进展,为临床工作提供了更好的指导。

本文将就膜性肾病的诊断和治疗新进展进行介绍和探讨。

1. 免疫病理学诊断免疫病理学是膜性肾病诊断的重要方法之一,可以通过肾脏组织活检来进行病理学检查。

膜性肾病的病理特点主要表现为肾小球系膜区呈现广泛的储积膜样物质,电镜下可见到肾小球系膜细胞上有较多的电子密度颗粒沉积。

传统的免疫病理学诊断方法主要是通过免疫组化和免疫荧光技术来检测肾脏组织中的IgG、IgM、IgA和C3等免疫球蛋白和补体成分的沉积情况。

这种方法对免疫球蛋白和补体成分的定量和定位有一定的局限性。

近年来,新的技术如免疫电镜等的应用使免疫病理学诊断得到了极大的改善。

免疫电镜技术可以直接观察和定量测定肾小球系膜区的免疫球蛋白和补体成分的沉积情况,从而为膜性肾病的诊断提供更为准确的依据。

2. 生物学标志物的应用除了免疫病理学诊断方法外,生物学标志物的应用也为膜性肾病的诊断提供了新的手段。

目前已有研究证实,血清中的一些生物学标志物如血清清蛋白、尿中的泡沫蛋白、肾小管上皮细胞因子等对膜性肾病的诊断具有一定的指导价值。

这些生物学标志物可以反映膜性肾病的肾衰竭程度、疾病活动性、预后判断等方面的信息,对于临床医生进行诊断和治疗决策具有一定的参考价值。

3. 分子生物学诊断近年来,分子生物学的发展使得膜性肾病的分子机制和基因诊断得到了更深入的研究。

目前已有多项研究表明,膜性肾病患者的肾小球组织中存在多种基因的突变和表达异常,这些基因与免疫反应、肾小球滤过膜通透性、细胞增殖等相关。

利用分子生物学技术对膜性肾病的基因突变进行检测和分析可以为患者的诊断和治疗提供更为准确的依据。

膜性肾病的诊断与治疗进展

膜性肾病的诊断与治疗进展

发病机制与病因
发病机制
膜性肾病的发病机制尚未完全明确,目前认为与免疫调节异常、炎症反应、细胞因子等多种因素有关 。
病因
特发性膜性肾病可能与自身免疫功能紊乱有关,而继发性膜性肾病则与多种疾病和因素相关,如感染 、药物、毒物、肿瘤等。
临床表现与诊断标准
临床表现
膜性肾病患者通常表现为肾病综合征,即大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和明显水肿。部分患者还可能出 现高血压和肾功能不全等症状。
临床试验
新药在上市前需要进行严格的临床试验,以 评估其安全性和有效性。目前正在进行多项 针对膜性肾病新药的国际多中心临床试验,
以期为患者提供更多治疗选择。
新型免疫疗法研究
新型免疫疗法
免疫疗法是膜性肾病治疗的重要方向之一,新型免疫疗法如细胞免疫疗法、免疫调节剂 等正在研究中,旨在通过调节免疫系统来控制疾病进展。
其他疗法
饮食疗法
调整饮食结构,控制蛋白质摄入量,减轻肾脏负担。
生活方式调整
适当运动、戒烟限酒、保持良好作息,提高身体免疫 力。
并发症治疗
针对高血压、高血脂等
新药研发与临床试验
新药研发
随着对膜性肾病发病机制的深入了解,针对 不同靶点的新药不断被研发出来,如针对免 疫反应、细胞因子、细胞增殖等方面的药物 。
如超声、CT等,可观察肾脏形态、大小及 血流情况。
血液流变学检查
检测血液粘稠度等指标,有助于评估病情和 治疗效果。
03
膜性肾病治疗方法
药物治疗
01
02
03
04
激素类药物
用于抑制免疫反应和炎 症反应,缓解病情。常 用药物包括泼尼松、甲 泼尼龙等。
免疫抑制剂
通过抑制免疫细胞活性, 减轻免疫反应对肾脏的 损伤。常用药物包括环 孢素A、他克莫司等。

基于调控足细胞程序性死亡的中药治疗膜性肾病药理机制研究进展

基于调控足细胞程序性死亡的中药治疗膜性肾病药理机制研究进展

㊃综述㊃基金项目:国家自然科学基金(82274441);国家重点研发计划(2023YFC3503502);天津市卫生健康委员会天津市中医药管理局中医中西医结合科研课题(2021012);天津市研究生科研创新项目(2021YJSB295)作者单位:300381 天津中医药大学第一附属医院肾病科[王冠然(博士研究生)㊁吴若曦(博士研究生)㊁郑容镡(硕士研究生)㊁郭璐萱(硕士研究生)㊁李静(博士研究生)㊁杨洪涛];国家中医针灸临床医学研究中心[王冠然(博士研究生)㊁吴若曦(博士研究生)㊁郑容镡(硕士研究生)㊁郭璐萱(硕士研究生)㊁李静(博士研究生)㊁杨洪涛];天津中医药大学[王冠然(博士研究生)㊁吴若曦(博士研究生)㊁郑容镡(硕士研究生)㊁郭璐萱(硕士研究生)㊁李静(博士研究生)];北京中医药大学东直门医院肾脏病研究所北京市重点实验室(纪越)作者简介:王冠然(1995-),2021级在读博士研究生㊂研究方向:中医药治疗肾脏疾病㊂E⁃mail:841723302@通信作者:杨洪涛(1963-),博士,教授,博士生导师㊂研究方向:中医药治疗肾脏疾病㊂E⁃mail:tjtcmht@基于调控足细胞程序性死亡的中药治疗膜性肾病药理机制研究进展王冠然 纪越 吴若曦 郑容镡 郭璐萱 李静 杨洪涛【摘要】 膜性肾病(membranous nephropathy,MN)是一种以上皮下免疫复合物沉积为典型病理特征的原发性肾小球疾病,其核心机制为免疫复合物沉积进而所造成的足细胞损伤㊂目前包括糖皮质激素联合免疫抑制药物或生物制剂在内的MN 主流治疗方案,存在疗效个体差异较大㊁停药容易复发及不良反应多等局限性㊂近年来MN 中的足细胞程序性死亡异常在疾病发生发展过程中的潜在作用越来越被重视㊂中医药对此相关的基础研究也大量展开㊂当前研究表明,中药单体㊁中药复方㊁中成药等可通过磷脂酰肌醇⁃3⁃激酶(phosphatidylin⁃ositol⁃3⁃kinase,PI3K)/蛋白激酶B(proteinkinase B,AKT)信号通路㊁核因子E2相关因子(nuclear factor erythroid⁃derived factor 2⁃related factor,Nrf2)信号通路㊁丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信号通路㊁细胞核转录因子(nuclear factor kappa⁃B,NF⁃κB)信号通路㊁富含亮氨酸重复蛋白3(leucine⁃rich repetitiveprotein 3,NLRP3)/天冬氨酸蛋白水解酶1(Caspase⁃1)信号通路等,调控包括足细胞自噬㊁调亡㊁焦亡㊁铁死亡等一系列细胞程序性死亡过程,进而缓解足细胞损伤,保护肾脏功能㊂本文从中药单体㊁中药复方和中成药的角度对干预相关靶点通路治疗MN 有关文献进行总结,旨在为中医药抗MN 的临床治疗㊁基础研究及靶向药物的研发提供一定的参考依据㊂【关键词】 膜性肾病; 足细胞; 中药; 程序性死亡; 自噬; 调亡; 焦亡; 铁死亡【中图分类号】 R285 【文献标识码】 A doi:10.3969/j.issn.1674⁃1749.2024.05.040Research progress on the pharmacological mechanism of traditional Chinese medicine in the treatment of membranous nephropathy based on regulating podocyte programmed death WANG Guanran ,JI Yue ,WU Ruoxi ,ZHENG Rongtan ,GUO Luxuan ,LI Jing ,YANG HongtaoThe First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine ,National Clinical Medical Research Center of Traditional Chinese Medicine and Acupuncture ,Tianjin 300381,China Corresponding author :YANG Hongtao ,E⁃mail :tjtcmht@【Abstract 】 Membranous nephropathy(MN)is a primary glomerular disease characterized by thedeposition of subcutaneous immune complexes as a typical pathological feature.Its core mechanism is thefoot cell damage caused by the deposition of immune complexes.Currently,mainstream treatment optionsfor MN,including glucocorticoids combined with immunosuppressive drugs or biological agents,havelimitations such as significant individual differences in efficacy,easy recurrence after discontinuation,andmultiple adverse reactions.In recent years,the potential role of abnormal programmed cell death in membranous nephropathy has been recognized increasingly.Basic research related to traditional Chinese medicine has also been extensively conducted.Current research shows that Chinese medicine monomer, Chinese medicine compound,traditional Chinese patent medicines and simple preparations,etc.can regulate a series of programmed cell death processes including podocyte autophagy,apoptosis,pyroptosis, and ferroptosis,thereby alleviating podocyte damage and protecting kidney function via PI3K/AKT,Nrf2, MAPK,NF⁃κB and NLRP3/Caspase⁃1.This article summarizes the literature on the treatment of membranous nephropathy by intervention related target pathways from the perspective of Chinese medicine monomer,Chinese medicine compound and traditional Chinese patent medicines,aiming to provide some references for the clinical treatment,basic research and development of targeted drugs of Chinese medicine for membranous nephropathy.【Key words】 membranous nephropathy; podocytes; traditional Chinese medicine; programmed death; autophagy; apoptosis; pyroptosis; ferroptosis 膜性肾病(membranous nephropathy,MN)是一种以上皮下免疫复合物沉积为主要病理特点的自身免疫性肾脏疾病[1],目前其在所有原发性肾小球肾炎中居于首位[2⁃3]㊂足细胞是肾小球滤过的最后一道屏障,足细胞损伤所造成的滤过屏障受损是MN病程中重要的病理变化㊂近年来中医药通过调控细胞程序性死亡途径,发挥减轻MN肾脏损伤及疾病进展的相关机制被大量基础研究得到了证实㊂本文基于此,总结近5年国内外相关研究文献,以期为MN的防治提供新的治疗策略和靶点㊂1 中药干预膜性肾病动物模型足细胞自噬的研究进展 自噬是一种高度保守的可以去除多余及受损细胞器的自我消化过程,其本质是细胞自我保护的一种机制[4]㊂在正常条件下,体内细胞的自噬活性保持在较高水平,借以通过清除降解细胞质蛋白质和受损细胞器的再循环维持细胞稳态[5]㊂足细胞维持正常形态是其作为有效滤过屏障的根本,而足细胞的肌动蛋白动力学与足细胞骨架的稳定是其形态稳定的基础,目前认为足细胞自噬抑制与足细胞骨架紊乱㊁肌动蛋白动力异常密切相关[6⁃7]㊂因此调控足细胞自噬水平在降低足细胞损伤方面有着重要作用[8⁃9]㊂1.1 中药通过磷脂酰肌醇⁃3⁃激酶(phosphatidylin⁃ositol⁃3⁃kinase)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信号通路调控MN足细胞自噬作用PI3K/Akt信号通路是经典的信号转导通路,该通路通过细胞表面受体㊁细胞外信号分子以及细胞内代谢物等多种方式激活㊂在足细胞中PI3K/Akt 信号通路与自噬通路间存在着双重调控关系, PI3Kα催化亚基抑制自噬作用与β催化亚基促进自噬作用存在动态变化,这种变化与氧化应激水平的变化相关,此外Akt蛋白还可通过激活mTORC1并抑制自噬基因表达来抑制自噬[10]㊂目前,有较多证据证明中药可通过对PI3K/Akt 信号通路调控改善自噬状态㊂在对药物单体成分的研究中发现,大鼠被动海曼肾炎(passive hyman nephritis,PHN)动物模型中姜黄素可下调PI3K㊁p⁃Akt和雷帕霉素蛋白(mechanistic target of rapamycin,mTOR)蛋白的表达,并上调自噬相关蛋白B淋巴细胞瘤2(B⁃cell lymphoma⁃2,Bcl⁃2)㊁Beclin1㊁LC3的表达,其通过抑制Akt/mTOR磷酸化诱导了自噬进而减轻了肾脏损伤,值得一提的是,该研究还证明了姜黄素降低了丙二醛含量并升高肾组织中超氧化物歧化酶㊁谷胱甘肽和过氧化氢酶水平,改善肾组织氧化应激反应,提示了氧化应激与PI3K/Akt信号通路的潜在关系[11]; CHEN JQ等[12]明确了丹参注射液中包含咖啡酸㊁丹参素㊁紫草酸㊁迷迭香酸㊁丹酚酸A等活性成分的同时,通过观察丹参注射液干预阿霉素诱导的小鼠和脂多糖诱导的小鼠足细胞模拟的肾病综合征模型发现,模型组的自噬蛋白LC3B II/I和Beclin1水平显著降低,经丹参注射液干预后足细胞自噬活力增加,同时丹参注射液恢复了在模型组中被激活的PI3K/Akt/mTOR通路㊂对中药组方的研究中,研究者发现益气活血化湿方及其拆方,能够上调自噬上游蛋白Beclin1㊁自噬标志蛋白LC3,该组方通过降低PI3K/Akt/mTOR信号通路的蛋白磷酸化水平,抑制自噬负调节蛋白mTOR 的表达进而上调细胞自噬活性[13]㊂此外在一项加味升降散干预阳离子牛血清白蛋白(Cationic bovine serum albumin,C⁃BSA)MN大鼠模型的研究中也得到了类似的结果,该研究还证明了与阳性药物贝那普利相比加味升降散在降低蛋白尿,改善脂类代谢上的优效性[14]㊂1.2 中药通过核因子E2相关因子(nuclear factor erythroid⁃derived factor2⁃related factor,Nrf2)信号通路调控MN足细胞自噬作用Nrf2作为重要的转录因子,其与自噬之间存在复杂的互作关系㊂Nrf2可促进细胞内抗氧化酶和解毒酶的合成并帮助细胞对抗氧化应激引起的损伤,进而影响自噬状态[15]㊂Nrf2信号通路对于自噬状态的调控,在MN缓解中扮演具有重要意义的角色㊂LIU HY等[16]发现藏红花素减少了被动海曼肾炎MN大鼠肾小球中的C3和C5b⁃9沉积,通过调节沉默信息调节因子(silent information regulator1, SIRT1)/Nrf2/血红素加氧酶(heme oxygenase,HO)⁃1信号通路可改善实验性足细胞的自噬状态且自噬变化效应与藏红花素对MN肾脏的氧化应激㊁足细胞损伤和免疫损伤状态的改善作用有关㊂有研究证明在三七口服液有效地恢复了海曼肾炎大鼠模型足细胞损伤的标志物的表达,改善了蛋白尿和血清白蛋白水平,足细胞正常形态得到一定程度的恢复并显著提高介导足细胞自噬的Nrf2/HO⁃1蛋白表达水平[17]㊂LIU YY等[18]对中药甘草的主要成分异甘草素(isoliquiritin,ILQ)治疗C⁃BSA大鼠机制进行研究发现,ILQ使Nrf2及其靶基因NQO1㊁HO⁃1的mRNA和蛋白表达水平显著上调从而改善了炎症及氧化应激以恢复自噬水平㊂除上述研究较丰富的信号通路外,还有研究发现在MN大鼠模型组中,足细胞Wnt/β⁃catenin 通路的表达和自噬被下调,而麻黄附子肾着汤上调了该通路的表达和自噬活性[19]㊂WEI LF等[20]人的研究表明,在嘌呤霉素氨基核苷诱导的足细胞损伤中,参芪颗粒能够上调足细胞活性标志蛋白α⁃肌动蛋白⁃4和CD2AP的表达并通过抑制mTOR/ULK的磷酸化水平继而激活自噬活性,发挥足细胞保护作用㊂此外,AMP激活蛋白激酶(Amp⁃activated protein kinase,AMPK)/SIRT1/ PPARy共激活因子⁃1α(PGC⁃1α)信号通路也被证明参与了丹参多酚酸盐对C⁃BSA诱导MN大鼠肾脏足细胞自噬稳态恢复和肾脏功能的保护作用[21]㊂2 中药干预MN动物模型足细胞凋亡的研究进展细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种常见形式㊂自我调控的凋亡过程对于维持体内环境的稳定和抵御外部病理刺激至关重要㊂凋亡方式主要为内源性调亡㊁外源性调亡和内质网凋亡三类㊂内源性凋亡即为线粒体凋亡途径,线粒体外膜通透性的变化可以激活半胱天冬酶级联反应并不可逆地导致大多数细胞死亡[22]㊂外源性调亡即为坏死性调亡,其主要由受体相互作用蛋白激酶(receptor interacting protein kinase,RIPK)介导[23],通过与肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)㊁肿瘤坏死因子相关调亡诱导配体(tumor necrosis factor⁃associated apoptosis⁃inducing ligand,TRAIL)或FAS 配体结合,最终导致细胞外源性调亡[24⁃25]㊂内质网作为细胞内重要的细胞器,在细胞中内质网稳态与细胞自身的程序性死亡密切相关[26]㊂当内质网应激过强或持续时间过久,可引起内质网应激凋亡[27]㊂近几年相关研究证明足细胞凋亡在其中扮演重要角色[28⁃29]㊂2.1 中药通过细胞核转录因子(nuclear factor kappa⁃B,NF⁃κB)信号通路调控MN足细胞内源性凋亡作用NF⁃κB信号通路参与调控细胞的生长㊁凋亡㊁炎症和免疫应答等生物学过程㊂NF⁃κB信号通路被激活会诱导部分基因的转录翻译,进而影响细胞的功能[30]㊂在炎症和免疫应答中,NF⁃κB信号通路的激活可以诱导炎症因子和免疫调节因子的表达[31]㊂MN为典型的免疫性疾病,因此,对NF⁃κB信号通路的研究有助于理解本病的生物学过程㊂研究发现,MN发生发展过程中伴随肾小球足细胞中NF⁃κB信号通路表达的变化㊂研究发现中药雷公藤的主要单体成分雷公藤内酯醇可减轻斑马鱼的蛋白尿和足细胞凋亡,这种作用与其对GADD45B表达的抑制有关,雷公藤内酯醇还可通过抑制NF⁃κB p65磷酸化从而调控GADD45B启动子结合及转录[32]㊂LIU BH等[33]发现真武汤能够抑制作为核苷酸结合域和富含亮氨酸重复蛋白3 (leucine⁃rich repetitive protein3,NLRP3)炎性体的上游激活剂NF⁃κB的表达,从而影响促炎因子的产生㊁炎症小体的激活,达到抑制MN大鼠过度凋亡的效果㊂最近研究者还发现真武汤与氨基胍联合治疗在改善MN大鼠肾功能㊁抑制肾脏炎症㊁足细胞结构损伤的同时还改善了肾组织的氧化应激水平,值得一提的是通过深入研究还发现真武汤通过AGEs/RAGE途经干预NF⁃κB通路改善C⁃BSA诱导的MN大鼠的足细胞凋亡状态㊂2.2 中药通过PI3K/Akt信号通路调控MN足细胞凋亡作用PI3K/Akt信号通路在调节细胞生存和凋亡方面扮演着关键角色㊂PI3K/Akt信号通路可以通过增加抗凋亡分子,如Bcl⁃2家族蛋白表达水平㊁磷酸化抑制促凋亡蛋白㊁调节caspase家族等凋亡执行分子,直接调控细胞周期和细胞代谢来影响凋亡[34]㊂其能够通过多种途径干预凋亡过程㊂在MN中,该通路表达的增加与抑制均有报道,出现该差异的原因可能与不同MN实验模型模拟的疾病发展阶段有关;同时由于PI3K/Akt通路也与自噬调节有密切关系[35⁃36],足细胞的高自噬水平可通过减轻细胞应激㊁清除凋亡信号分子等途经抑制病理性凋亡,最终达到对自噬负向调控效果㊂贾世艳等[37]通过高通量转录组测序技术,对复方蛇龙胶囊干预MN大鼠肾组织基因表达变化进行检测,通过KEGG富集分析发现与MN模型大鼠相比中成药治疗组大鼠的显著表达差异主要富集在PI3K/Akt信号通路上其机制可能通过细胞表面受体表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)及成纤维细胞生长因子受体2 (fibroblast growth factor receptor2,FGFR2)介导RAS 实现㊂YIN JZ等[38]发现中药提取物粉防己碱可以通过PI3K/Akt信号通路抑制海曼肾炎大鼠的细胞凋亡状态从而改善足细胞受损情况,改善蛋白尿与脂代谢紊乱㊂还有研究发现三七祛湿方也可明显缓解阿霉素诱导的MN大鼠蛋白尿水平足细胞并通过PI3K/Akt途径降低Bax/Bcl⁃2比值,抑制足细胞凋亡[39]㊂除上述信号通路外,WU JB等[40]的研究证明芪丹方可以下调膜性肾病大鼠模型p53㊁Bax蛋白的表达,同时增加Bcl⁃2蛋白的表达,从而保护足细胞状态㊂WANG XZ[41]研究也得到了与之类似的结论㊂张欣欣等[42]通过MN大鼠模型发现益肾通络方可通过内质网信号通路葡萄糖调节蛋白78/激活转录因子6/内质网应激相关蛋白保护足细胞结构,减弱凋亡活性㊂LU H等[43]研究证明温阳利水汤与贝那普利合用可有效降低阳离子牛血清白蛋白诱导MN 大鼠模型组的细胞凋亡率并改善足细胞损伤状态㊂2.3 中药通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信号通路调控MN 足细胞凋亡作用MAPK信号通路在细胞内扮演着重要的角色,参与调控细胞的生长㊁分裂㊁分化㊁凋亡以及对外部环境压力的应对过程㊂MAPK家族主要包括外源性信号调节激酶(exogenous signal regulated kinase, ERK)㊁c⁃Jun氨基末端激酶(c⁃Jun amino terminal kinase,JNK)和p38三个主要通路[44]㊂细胞生长促进因子可以诱导ERK通路对凋亡产生双向作用,这种作用与时间和刺激强度相关;JNK家族通过促进Bcl⁃2家族蛋白(如Bim和Bax)的磷酸化以及激活c⁃Jun蛋白来促进细胞凋亡;p38⁃MAPK通路能够增加细胞周期抑制因子的表达,导致细胞周期停滞并促进凋亡㊂研究发现,黄芪甲苷可调控补体C5B9介导的MPC5膜性肾病足细胞模型,抑制乳酸脱氢酶的释放,阻断补体诱导的JNK和ERK1/2的磷酸化干预MAPK信号通路介导的凋亡并恢复足细胞的肌动蛋白细胞骨架,缓解补体膜攻击复合体对足细胞的损伤[45]㊂黄国顺[46]通过阿霉素诱导的大鼠及NRK⁃52e细胞MN实验平台证明中药单体茵陈可降低MN肾脏组织的氧化水平,抑制MAPK信号通路传导以降低细胞凋亡水平㊂一项对中药单体成分的研究证明商陆中七叶皂苷A可降低C⁃BSA诱导的MN大鼠的Bcl⁃2蛋白表达水平,增强Bax和裂解Caspase⁃3蛋白的表达,并改善了MN大鼠的肾脏组织学病变及功能障碍[47]㊂除经典内源性凋亡外,近年来MN肾病进程中足细胞的坏死性凋亡与中药的关系进入研究者视野㊂坏死性凋亡是由各种模式识别受体或细胞因子引发的程序性细胞死亡的一种形式㊂坏死性凋亡由受体相互作用蛋白激酶(receptor⁃interacting protein kinase,RIPK)1㊁RIPK3和混合谱系激酶域样蛋白(mixed lineage kinase like protein,MLKL)介导,磷酸化⁃MLKL作为执行者,最终通过细胞膜的易位和破坏实现,导致细胞死亡[48]㊂目前在糖尿病肾病患者及糖尿病肾病大鼠模型的肾脏足细胞中发现坏死性凋亡相关基因的mRNA水平显著上调,中药提取物芍药苷被证明可调节糖尿病肾病中RIPK1/RIPK3信号通路介导的足细胞坏死性凋亡[49]㊂但目前尚没有MN坏死性凋亡的相关文献研究,对于MN发生发展过程中是否有坏死性凋亡的参与,坏死性凋亡可否是中药治疗MN的潜在干预途经仍需更深入的研究和探讨㊂3 中医药干预MN动物模型足细胞焦亡研究进展 焦亡是一种以细胞肿胀破裂为特征的细胞程序性死亡过程㊂在细胞破裂过程中,细胞内容物的释放会使局部出现明显的炎症反应表现[50]㊂细胞发生焦亡的机制是通过Nod样受体,刺激下游Caspase⁃1,进而活化半胱天冬酶⁃1切割GSDMD以产生成孔N末端以诱导焦亡[51]㊂目前在糖尿病肾病[52]㊁狼疮性肾炎[53]㊁HIV相关性肾病[54]中均以证明足细胞焦亡在足细胞损伤中发挥作用㊂在MN患者和MN大鼠的肾脏组织也有焦亡相关分子表达,在使用细胞焦亡抑制剂后可减少大鼠肾组织和足细胞的损伤[51⁃55]㊂有研究发现中药复方蛇龙胶囊可通过调节NLRP3/Caspase⁃1/IL⁃1β信号通路,调控制阳离子牛血清蛋白诱导的MN大鼠的足细胞焦亡活性并有效降低炎症反应,减少蛋白尿,改善肾小球滤过率[56]㊂此外有报道发现苏木提取物原苏木素A可降低C5B⁃9介导的MCP5小鼠足细胞中NLRP3㊁Pro⁃Caspase⁃1和重组Caspase⁃1蛋白的表达,对焦亡活性具有一定抑制作用[57]㊂目前在中医药通过调控足细胞焦亡治疗糖尿病肾病㊁狼疮肾炎的研究报道较多,MN相关研究尚不充分,作为与炎症反应密切相关的新近的程序性细胞死亡途经,未来研究者们仍需更深入研究中医药干预MN足细胞焦亡的靶点与机制㊂4 中医药干预MN动物模型足细胞铁死亡研究进展 铁死亡是一种以铁蓄积和脂质过氧化为特征的新型细胞死亡,细胞形态主要表现为线粒体膜破裂㊁体积减小㊁膜密度增加等[58]㊂其过程是谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase4,Gpx4)失活导致细胞内脂质氧化物代谢紊乱,然后在芬顿反应的催化下产生过氧化氢和Fe2+,导致大量铁沉积,产生大量的脂质活性氧(reactive oxygen species, ROS),破坏氧化还原平衡继而引发细胞死亡[59]㊂近年来铁死亡在肾脏疾病中的作用得到逐渐关注,最近研究发现在糖尿病肾病及慢性肾功能不全的动物模型中均有铁死亡的参与[60⁃61]㊂SHI XJ等[62]在被动海曼肾炎MN大鼠模型中发现大鼠肾组织Gpx4表达显著降低,转铁蛋白受体(transferrin receptor,TFR)和酰基辅酶a合成酶长链家族成员4 (acyl⁃coa synthase long chain family member4, ACSL4)表达升高,LC3II/I与核受体共激活因子4 (nuclear receptor coactivator4,NCOA4)的表达显著升高说明铁死亡参与了MN的病理损伤,中医药是否可通过调控铁死亡途经干预MN及其靶点将可能是未来热门的研究方向㊂5 讨论随着对MN发生发展过程中程序性死亡的生物标志物及其所涉及的具体机制研究的深入,使近年中医药在治疗MN中对各类程序性细胞死亡的调控途径作用得到更有利的证明,对中药作用机制也有了更深刻的理解,促进了新药物及疗法的创新㊂另一方面,目前主要使用海曼肾炎模型[63]㊁C⁃BSA模型㊁THSD7A诱导等MN模型研究免疫机制对中医药治疗MN的内在体机制研究,其在很大程度上模拟了人类的MN病理,但仍有一些局限性[64]㊂海曼肾炎模型具有一定的个体差异性;C⁃BSA模型由于注射及投药量不均一可能会导致较高的死亡率; THSD7A相关的MN模型检测率较低,可能无法完全展现所有的病理变化[65]㊂近年来具有C5b⁃9免疫效应的动物模型的出现,解决了模型与人类MN 致病途经不同的缺点,也为未来更精准的探究中药在MN患者上发挥的调控作用提供新的平台[66]㊂此外目前研究证明多种程序性死亡方式可同时出现在MN进程中,而程序性细胞死亡方式也可能会随着MN疾病进程的推移而演变,中药其多成分㊁多靶点的特点得以通过多种途径,整体平衡调节各类程序性死亡,其深层次协同作用及相互干预关系也更值得进一步的研究㊂近年来蛋白质组学㊁代谢组学㊁转录组学等高通量的多组学联合技术也在中医药领域得到广泛应用,但在中医药治疗MN 领域的研究仍然较少,未来研究者们将充分利用高通量组学技术对中药治疗MN中足细胞程序性死亡的关联关系及协同机制进行更全面的探索㊂综合上述观点结合目前研究近况,有理由相信未来聚焦于MN足细胞凋亡㊁自噬㊁坏死性凋亡㊁铁死亡或细胞焦亡等生物标志物及各细胞程序性死亡之间内在联系,进而探寻关键分子及通路,应用更完善的MN研究平台结合高通量的组学联合技术,以调控足细胞程序性死亡为基础,进一步阐明中医药治疗MN的内在机制的同时,通过传统和现代知识体系的互补探寻更多的优势组方和药物,发挥中医药治疗MN的潜在优势,开拓中医药在现代医学领域中的应用前景,为面临的医疗挑战寻找更有效的解决方案㊂参考文献[1] XIE J,LIU L,Mladkova N,et al.The genetic architecture ofmembranous nephropathy and its potential to improve non⁃invasive diagnosis[J].Nat Commun,2020,11(1):1600.[2] Yim T,Kim S U,Park S,et al.Patterns in renal diseasesdiagnosed by kidney biopsy:A single⁃center experience[J].Kidney Res Clin Pract,2020,39(1):60⁃69.[3] HU R,QUAN S,WANG Y,et al.Spectrum of biopsy provenrenal diseases in Central China:a10⁃year retrospective studybased on34,630cases[J].Sci Rep,2020,10(1):10994.[4] 李佳佳,黄皓,陶立坚,等.糖尿病肾病主要发病机制的研究进展[J].生命科学,2023,35(3):396⁃404. 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中 图分 类 号 :R277.5
文 献 标识 码 :A 文 章 编 号 :1006—0979(2014)04—0120—02
膜性 肾病 (m embranousnephropathy,MN )是一个病理诊 断 名词 ,包括临床和病理表现相 似的疾病 。MN特征性 的病理改 变为 肾小球上皮下免疫复 合物的沉积致基底膜 的弥 漫性 增厚 , 可形 成 “钉 突 ”,临床 上 主 要 表 现 为 大 量 蛋 白 尿 。MN是 肾 病 综 合征 (NS)常 见 的病 理 类 型之 一,约 占我 国 原 发性 Ns的 20% 。MN病 因可分为特 发性 (idiopathy MN )和继 发性膜 性 肾病 (seeondaryMN)两大类。特发性系指无明确病 因 ,而继 发性系指有 明确 的系统 性疾病 ,累及 肾脏 、病 理改变 为 MN 的 肾小球疾病 。在 MN中原发性 者约 占 2/3,继 发性约 占 1/3。 儿童和 中老年 (>60岁 )随着年龄增加继发性 MN的比例增加 。 特发性膜性肾病 的治疗 主要包括对 症治疗 和对 因治疗。对症 治疗主要包括利尿 、降脂 、抗凝 、降压 和 ACEI或 ARB降低蛋 白 尿等。对因治疗主要包括糖皮质激 素 、MMF、环孢 素 A、硫唑嘌 呤 、环磷酰胺 和雷公藤多甙等免疫抑制治疗 。本病病情 缠绵难 愈 ,使用免疫抑制剂和细胞毒性药物治疗毒 副反应 较多。 中西 医结 合治疗 ,不仅减轻 了西药不 良反应 ,而且改 善了症状 ,提高 了疗 效。本文 电子检索 1992-2012年研究文献 ,对膜性 肾病的 中医治疗进展进行总结 ,现综述 如下 : 1 中医 病 因 病 机 认 识
综上所述 ,PA耐药机制是复杂的 ,通 常是多种机 制综合作 用产生多重耐药性。PA的耐药 已成 为医院感染和病人 反复感 染 、迁延不愈 的主要 原 因之一 ,为 更好地 控制 PA耐药性 的产 生 ,应针对 PA耐药机制 ,积极研究开发安全有效的抗 PA药物 ; 此外 ,临床工作者应依据药敏试 验 ,针对性选择抗 生素 ,并 在治 疗中及时调整治疗 方案 ,减少耐药 菌株的 产生。因此 ,合理 使 用抗 生素 ,无疑对预防 PA耐药性形成具有重要意义。 参 考 文 献
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膜 性 肾病 的 中医治 疗进 展
万 荣君 李 月红
摘 要 :膜性 肾病是 肾病综合征 常见 的病理类型之 一,病情缠绵难愈 ,使 用免疫抑制剂和细胞毒性 药物治疗毒副反应较 多。中西 医
itin,cefamandole and eefuroxim e in clinical isolates of Klebsiella
pneumoniae and Serratia mareeseens[J].Infection,1983,11:31.
[5]朱卫民.B一内酰胺 酶分子 生物 学研 究进展 [J].国外 医学
中药对膜性 肾病的并发症如感染 、血栓栓塞 、低蛋 白血症和高脂血症具有 防治作用 结 果表 明中西医治疗膜性 肾病 ,不仅减 轻 了西
药 的 不 良反应 ,而 且 改 善 了临床 症状 ,提 高 了治 疗效 果 ,显 示 出很 好 的 前景 ,值 得 临床 推 广 。
关键 词 :膜 性 肾病 ;中医 治疗
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内蒙 古 中医药
外排泵是细菌用以排出其不需物 质的一种膜蛋 白 ,普遍存 在于敏感菌和耐药菌。当细菌发生变 异后 ,泵蛋 白的阻遏基 因 不再表达 。目前 ,在铜绿 假单胞菌 中至少发现 MexAB—OprM、
MexCD — OprJ、MexEF —OprN 、MexXY — OprM 、MexJK — OprM 、
抗 生 生素 分 册 ,2001,22(2):57.

【6 f Cuchural GJ J r,Malamy MH,Tally F P.B—lactamasesmediat— ed imipenem resistance in Bacteroides fragilis l J I.Antimicrob A—
结 合 治 疗 ,不仅 减 轻 了西 药的 不 良反应 ,而 且 改善 了 临床 症 状 ,提 高 了治 疗 效 果 。 电子 检 索 1992- 2012年 研 究 文 献 ,对 膜 性 肾 病 的
中 医治 疗 进展 进行 总 结 。 文献 归纳 显 示 运 用 激 素 联 合 免 疫 抑 制 剂 治 疗 ,同 时辨 征 运 用 中 药 ,可 以加 强 疗 效 及 减 少激 素 的 副 作 用
schhem e for B —lactam ases and its correlation with molecular strue—
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MexHI—OpmD、MexVW、OprM 、MexMN —OprM 和 MexPQ — OpmE等 9种主动外排 系统。3种蛋 白 (MexA、MexB、OprM)形 成一种横贯 内、外 膜 的通 道。开 口于外 膜 ,使 靶物 质直接 从细 胞质泵至细胞外 环境。如果该 泵表达增 多 ,使 药物 排 出增 多 , 菌体 内药物难 以达 到有效 浓度 ,细菌就 会产生 耐药 。nA/B基 因突变使 MexAB—OprM外 排系统 上调 ,从 而诱导 多数 B一内 酰胺类 (包括美罗培南 ,但不包括亚胺 培南 )、喹诺酮类 、氯霉素 类和 甲氧苄氨嘧啶发生 交叉 耐药 。C编码 MexEF—OprN外排 系统 ,其过度表达导 致喹诺 酮类 、四环素类 、氯 霉素类 、甲氧苄 氨嘧啶和碳青霉烯类药物 的耐药 。
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