嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识
副神经节瘤-医学资料
• PHEO在肾上腺偶发瘤的发生率约5%。约有8%的患者无任何症状， 多见于家族性发病者或瘤体巨大的囊性PHEO。
•
诊断
• PHEO/PGL的诊断主要是根据临床表现对 可疑病人的筛查、定性诊断、影像解剖和 功能定位诊断等，对于有遗传倾向者尚需 基因筛查。
• 典型PHEO直径约 3～5 cm大小，但也可＞10 cm， 平均重量40～100 g （＜5 ～＞3500 g）。
• 2019年WHO的肾上腺肿瘤的组织分类将嗜铬细胞相关肿 瘤分为肾上腺髓质肿瘤和肾上腺外副神经节瘤两大类：前 者包括良、恶性PHEO和混合型PHEO/PGL；后者包括肾 上腺外交感神经和副交感神经PGL等。恶性PGL发生率约 30%～40%，肾上腺恶性PHEO约10%。儿童多发和肾上 腺外者占30%～43%，其中恶性者占26%～35%。转移部 位多见于淋巴结、肝、肺、骨等器官。但病理组织学特征 本身不能预测恶性或转移。
副神经节瘤
• 2019年，WHO的内分泌肿瘤分类：将嗜铬 细胞瘤定义为来源于肾上腺髓质的产生儿 茶酚胺的嗜铬细胞的肿瘤，即肾上腺内副 神经节瘤；而将交感神经和副交感神经节 来源者定义为肾上腺外副神经节瘤。目前 比较统一的观点是嗜铬细胞瘤特指肾上腺 嗜铬细胞瘤，而将传统概念的肾上腺外或 异位嗜铬细胞瘤统称为副神经节瘤。
定义
• 副神经节瘤（paraganglioma，PGL）：起 源于肾上腺外的嗜铬细胞的肿瘤，包括源 于交感神经（腹部、盆腔、胸部）和副交 感神经（头颈部）者。前者多具有儿茶酚 胺激素功能活性，而后者罕见过量儿茶酚 胺产生。
• 嗜铬细胞瘤( pheochromocytoma，PHEO )： 起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，合成、 存储和分解代谢儿茶酚胺，并因后者的释 放引起症状。
嗜铬细胞瘤
3 体位性低血压
大多数持续性高血压，在治疗前常出现明 显的体位性低血压
原因可能与长期儿茶酚胺水平增高而使血 管收缩、循环血容量减少、肾上腺能受体 降调节、自主神经功能受损致反射性外周 血管收缩障碍等多因素有关
4 嗜铬细胞瘤高血压危象
嗜铬细胞按其不同的形态、功能及组织 化学特征分为产生E或NE的两种细胞
髓质嗜铬细胞主要产生肾上腺素
流行病学
国外尸解患病率为0.3~0.95% 国内报道占高血压病人的1% 可发生于任何年龄，高峰为20~50
岁 儿童占10% 男女发病无明显差异
二 临床表现
嗜铬细胞瘤 阵发或持续性分泌释放过量CA
腹部肿块 约15%的病例在腹部可触及肿块 ，如瘤体内有出血或坏死时则在相应部位 出现疼痛等症状，出血多时可有血压下降 。在给高血压病人，特别是同时患有糖尿 病的患者做腹部检查发现肿块时，应高度 怀疑嗜铬细胞瘤，尤其是轻轻按压腹部肿 块而使血压明显升高时，更支持该病的诊 断。但应注意按压肿瘤时为避免高血压危 象发作，应准备好抢救药品及物品
泌尿系统 约1%的嗜铬细胞瘤位于膀胱，又称为膀胱嗜铬细 胞瘤。病人可有血尿并且排尿时可诱发高血压发作
神经系统 部分病人高血压发作时有精神紧张 、烦燥、焦虑，甚至有恐怖或濒死感，部分 病人可出现晕厥、抽搐，症状性癫痫发作等 神经、精神症状
内分泌系统 多发性内分泌腺瘤病 (MEN) II 型中，除嗜铬细胞瘤外，可同时或先后发生 甲状腺髓样癌、甲状旁腺功能亢进症；或合 并有MEN-I 型的疾病如垂体瘤、胰腺肿瘤等 而组成MEN混合型，此时可表现出相应疾病的 临床症状和体征。
定义 血压时而急剧增高，时而骤然下降， 出现大幅波动
嗜铬细胞瘤的诊断及治疗进展
㊃综述㊃嗜铬细胞瘤的诊断及治疗进展赵磊㊀梁朝朝d o i:10.3870/j.i s s n.1674-4624.2019.03.016ʌ摘要ɔ㊀嗜铬细胞瘤和副神经节瘤是分别起源于肾上腺及肾上腺外嗜铬细胞的神经内分泌肿瘤㊂嗜铬细胞瘤最有效的治疗方式是手术,术中血流动力学的不稳定给手术带来巨大的风险㊂本文对嗜铬细胞瘤的术前诊断㊁术前准备㊁术中麻醉和手术治疗㊁术后处理等方面的进展分别予以介绍,以进一步优化嗜铬细胞瘤的临床诊断及治疗,提高疗效,降低嗜铬细胞瘤的手术风险㊂ʌ关键词ɔ㊀嗜铬细胞瘤;㊀副神经节瘤;㊀诊断;㊀治疗㊀㊀嗜铬细胞瘤(p h e o c h r o m o c y t o m a,P H E O)是起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的神经内分泌肿瘤,储存和分泌儿茶酚胺,包括肾上腺素㊁去甲肾上腺素及多巴胺㊂肾上腺外来源的P H E O称为副神经节瘤(p a r a g a n g l i o m a,P G L)㊂P H E O典型的临床表现有高血压㊁头痛㊁出汗和心悸等,严重者可导致高血压危象㊁心力衰竭㊁心肌病和心肌梗死等,危及生命㊂随着麻醉学和临床医学技术的发展与进步,P H E O手术死亡率从开始的高达50%,现逐步下降至3%以下[1]㊂尽管P H E O 的诊疗取得了巨大的进步,但P H E O/P G L的手术对于麻醉和外科医生来说仍然是一个不可轻视的高风险手术,是一个挑战㊂较好的术前准备㊁术中处理㊁术后监测及治疗对于取得P H E O/P G L手术治疗的成功至关重要㊂本文对P H E O/ P G L的诊断和治疗进展做一综述㊂一㊁术前诊断1.定性诊断:过去P H E O的实验室检查主要依赖患者血或尿儿茶酚胺浓度测定,目前我国许多医疗单位仍采用这种方式㊂但研究发现P H E O释放儿茶酚胺具有波动性,在分泌低水平时检查,可导致假阴性率较高,血儿茶酚胺检测诊断P H E O的敏感性及特异性分别为84%和81%,尿儿茶酚胺测定分别为86%和88%[2]㊂尽管儿茶酚胺释放是波动性的,但儿茶酚胺在肿瘤内部的代谢是持续不断的,儿茶酚胺代谢产物甲氧基肾上腺素类物质持续释放入血,目前研究发现测定血甲氧基肾上腺素类物质浓度诊断P H E O/P G L 有较高的敏感性和特异性,分别为99%和89%;24h尿甲氧基肾上腺素测定较血中水平测定诊断P H E O的敏感性及特异性稍低,分别为97%和69%[2]㊂因此,对于P H E O/P G L 的诊断,目前主张检查血或24h尿甲氧基肾上腺素及甲氧基去甲肾上腺素浓度㊂分泌多巴胺的肿瘤临床上较少见,但多巴胺及其代谢产物3-甲氧酪胺的异常升高常提示P H E O 的生物学行为可能是恶性,转移性P H E O患者血3-甲氧酪胺水平可升高,对其进行检测有一定意义[3]㊂2.定位诊断:C T和M R I是临床上诊断P H E O/P G L常用的影像学定位手段㊂C T增强扫描P H E O呈明显强化,肿瘤内可有坏死囊性变㊁钙化及出血等㊂在M R I上表现为T2期高信号,呈 灯泡征 表现[4]㊂M R I较C T在诊断颅底及颈部P G L方面更有优势㊂123I-间碘苄胍(123I-m e t a i o d o b e n z y l g u a n i d i n e,123I-M I B G)功能显像诊断P H E O和P G L的敏感性㊁特异性分别为85%~ 88%㊁70%~100%和56%~75%㊁84%~100%[5]㊂131I的半衰期大约8d,并可以被甲状腺吸收,因其具有放射性,可对甲状腺功能造成损害,而123I的半衰期仅13h,对人体损伤小,因此,123I-M I B G功能显像应用较多㊂对于无法行手术治疗的转移性P H E O/P G L,123I-M I B G显像阳性可应用131I-M I B G进行内放射治疗㊂对于体积较大的原发性肿瘤㊁多部位病灶㊁复发性肿瘤等转移或恶性风险较大的患者可进行123I-M I B G功能显像㊂18F-氟脱氧葡萄糖(18F-f l u o r o d e o x y g l u c o s e,18F-F D G) P E T常用于转移性P H E O/P G L的诊断,敏感性优于123I-M I B G功能显像[6]㊂以18F-二羟苯丙氨酸(6-[18F]F l u o r o-L-d i h y d r o x y p h e n y-l a l a n i n e,18F-F D O P A)作为示踪剂的P E T即18F-F D O P A P E T,其敏感性较123I-M I B G高,特异性较18F-F D G高,主要用于诊断腹膜后非转移性P G L s[7]㊂3.基因诊断:对于发病年龄较小㊁多部位㊁复发性肿瘤㊁双侧P H E O㊁P G L及有家族史的P H E O/P G L患者进行基因检测,常可发现P H E O/P G L易感基因突变,研究发现有1/3的患者存在基因突变[8]㊂P H E O/P G L易感基因分为二大类,第一类是缺氧途径,第二类是激酶信号途径㊂第一类有三羧酸循环酶相关基因如琥珀酸脱氢酶家族基因(S D HA, S D H B,S D H C,S D H D,S D HA F2)㊁延胡索酸水解酶㊁苹果酸脱氢酶和异柠檬酸脱氢酶;还有v o n H i p p e l-L i n d a u(V H L)肿瘤抑制基因㊁低氧诱导因子2α㊁e g l-9家族缺氧诱导因子2和缺氧诱导因子1㊂常见的是V H L综合征,临床表现有P H E O㊁肾癌㊁小脑或视网膜血管母细胞瘤㊁胰腺囊肿等[9]㊂第二类包括R E T原癌基因㊁神经纤维瘤蛋白㊁跨膜蛋白127㊁MY C相关因子X㊁驱动蛋白家族成员1B㊁H R a s原癌基因和A T R X染色质重构蛋白㊂较常见的临床综合征有多发性内分泌腺瘤综合征(m u l t i p l ee n d o c r i n en e o p l a s i a,M E N)和神经纤维瘤病(n e u r o f i b r o m a t o s i s,N F)㊂M E N2型系R E T基㊃181㊃现代泌尿生殖肿瘤杂志2019年6月第11卷第3期㊀JC o n t e m p U r o lR e p r o dO n c o l,J u n e2019,V o l11,N o.3㊀㊀作者单位:230032合肥,安徽医科大学第一附属医院泌尿外科通信作者:梁朝朝,E-m a i l:L i a n g_c h a o z h a o@163.c o m因突变所致,表现为P H E O和甲状腺髓样癌等㊂N F分为N FⅠ型(N FⅠ)和Ⅱ型(N FⅡ),主要特征为皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤等[9]㊂二㊁治疗1.术前准备:①术前超声心动图检查:P H E O/P G L分泌的儿茶酚胺对心肌可产生毒性作用,长期刺激会导致儿茶酚胺心肌病㊂A g a r w a l等[10]的前瞻性研究发现,20%的P H E O 患者左心室射血分数<45%,平均射血分数为54.2%㊂因此术前行超声心动图检查有利于评估患者心功能状态,优化患者术前准备㊂②术前24h动态血压测定:P H E O患者中有30%无明显临床症状,血压正常或有体位性低血压[11]㊂这部分患者行24h动态血压监测可以发现无症状的高血压,评估患者血压情况及手术心血管风险[12]㊂③术前药物准备:目前尚无前瞻性随机对照研究支持哪种术前降血压方案较好,常用的药物有α受体阻滞剂㊁β受体阻滞剂和钙离子拮抗剂㊂α受体阻滞剂有非选择性α受体阻滞剂酚苄明和选择性α1受体阻滞剂如多沙唑嗪㊁哌唑嗪和特拉唑嗪㊂酚苄明对术前及术中血压控制较好,但术后易出现低血压;选择性α1受体阻滞剂术前不良反应较少,但术中血压控制稍弱,术中仍需要辅助其他降血压措施[13]㊂若α受体阻滞剂控制血压不理想,或患者无法耐受α受体阻滞剂的不良反应,可以加用或单独使用钙离子拮抗剂,常用的药物有硝苯地平㊁氨氯地平及尼卡地平等㊂有研究[13]认为钙离子拮抗剂有心脏保护及肾保护作用,不会导致体位性低血压和反射性心动过速㊂当有心动过速时,需加用β受体阻滞剂,在没有应用α受体阻滞剂控制血压之前,不能单独使用β受体阻滞剂,否则会导致高血压危象,甚至心脏停搏,另外,β受体阻滞剂慎用于充血性心力衰竭或心肌病[14]㊂④术前血压控制目标[15]:在美国,酚苄明较常用于P H E O/P G L患者的术前准备,术前应用7~14d至血压达到正常水平,对于有儿茶酚胺心肌病㊁心肌梗死及脉管炎的患者,术前准备需更长时间㊂治疗的同时,宜高盐饮食及大量补充水分,减少体位性低血压及术后低血压发生率㊂血压一般控制在坐位时130/80 mmH g以下,站立位收缩压在90mmH g以上,心率控制在坐位时60~70次/m i n,站立位70~80次/m i n㊂2.术中处理:①术中麻醉:术中可以应用硝酸甘油㊁硝普钠㊁尼卡地平和酚妥拉明等㊂尼卡地平1~5m i n起效,药效持续3~6h,应避免用量较大导致术后低血压㊂氯维地平是第三代二氢吡啶衍生物,一种超短效静脉用钙通道阻断剂,起效快,作用消除快,半衰期约1m i n,可以更加精确地进行术中血压的控制[16]㊂近年来发现硫酸镁可用于P H E O手术中血压的控制,增加血流动力学稳定性㊂硫酸镁可以抑制儿茶酚胺的释放,竞争性抑制儿茶酚胺受体,抑制钙离子受体,因此可以舒张血管和降低血压,并具有抗心率失常作用[17]㊂术中低血压的处理首选补足血容量,必要时输血㊂若在容量充足的情况下仍发生低血压,需要使用血管活性药物,如去甲肾上腺素㊁去氧肾上腺素㊁多巴胺或血管加压素等㊂其中血管加压素可用于去甲肾上腺素治疗无效的顽固性低血压,它作用于V1受体,不受肾上腺素能受体下调的影响[14]㊂②手术治疗:对于P H E O手术方式的选择,肿瘤<6c m首选腹腔镜或后腹腔镜手术㊂>6c m者,肿瘤无明显浸润性表现的可以选择腹腔镜手术,也可以开放手术㊂对于肿瘤直径较大,如8c m以上的P H E O,采用开放或是微创手术尚存在争议㊂一般认为术者腹腔镜经验较丰富,肿瘤与周围脏器及大血管无明显粘连,无局部浸润表现,可以选择腹腔镜手术或机器人手术,但应避免肿瘤在分离过程中破裂,减少局部复发风险[18]㊂机器人与普通腹腔镜比较,虽手术时间较腹腔镜稍长,但术中出血较少,术后患者恢复较快,住院时间较短,特别是对于较大的P H E O,机器人较有优势,手术时间方面机器人主要受学习曲线的影响[19]㊂P H E O术中是否预先控制肾上腺中央静脉存有争议㊂P a g a n i n i等[20]研究发现,早期控制血管有利于术中血流动力学的稳定,经腹腔途径更有利于早期控制肾上腺中央静脉㊂国内学者研究[21]发现,经后腹腔途径行P H E O切除不预先控制肾上腺中央静脉是安全有效的,并不会导致明显的血流动力学波动㊂3.术后处理:①术后低血糖:P H E O的切除导致血儿茶酚胺急剧下降,出现高胰岛素血症和低血糖,若未及时发现,可导致严重不良后果㊂发生率约4%,常发生在术后早期,表现为嗜睡㊁昏睡㊁乏力㊁出汗及苍白等㊂因此,术中及术后48h 内需要密切关注血糖变化,及时补充葡萄糖[22]㊂②术后血流动力学不稳定:部分P H E O/P G L患者肿瘤切除后发生持续性低血压,补充血容量后仍需要应用血管活性药物如去甲肾上腺素或血管加压素等,需要进入重症监护室进行治疗㊂部分患者术后仍表现持续的高血压,可能原因有肿瘤残留㊁高循环容量和肾功能不全等,必要时应用降血压药物或利尿剂[23]㊂三㊁术后随访P H E O术后2~6周需要复查血甲氧基肾上腺素类水平,评估肿瘤是否有残留,对升高的患者,术后3个月进行相关影像学检查[12]㊂对大部分患者,一般建议术后随访时间为10年,但是高危患者(发病年龄较小㊁多病灶㊁有家族史及肿瘤较大)需要终身随访㊂对P G L㊁家族性及转移性P H E O 等需要经常进行随访[24]㊂综上所述,随着术前药物准备的完善,麻醉技术的进步,微创技术的发展,手术技术的提高及术后严密的监护, P H E O/P G L的手术治疗愈来愈安全,疗效明显改善,并发症发生率显著降低㊂参㊀考㊀文㊀献[1]㊀P i s a r s k a M,P e d z i w i a t r M,B u d z yńs k iA.P e r i o p e r a t i v eh e-m o d y n a m i ci n s t a b i l i t y i n p a t i e n t s u n d e r g o i n g l a p a r o s c o p i ca d r e n a l e c t o m y f o r p h e o c h r o m o c y t o m a[J].G l a n dS u r g,2016,5(5):506-511.[2]㊀P a p p a c h a n J M,R a s k a u s k i e n eD,S r i r a m a nR,e t a l.D i a g n o-s i s a n d m a n a g e m e n to f p h e o c h r o m o c y t o m a:a p r a c t i c a l g u i d et o c l i n i c i a n s[J].C u r rH y p e r t e n sR e p,2014,16(7):442.[3]㊀E i s e n h o f e rG,L e n d e r sJ W,S i e g e r tG,e ta l.P l a s m a m e t-h o x y t y r a m i n e:an o v e lb i o m a r k e ro fm e t a s t a t i c p h e o c h r o m o-c y t o m a a nd p a r a g a n g l i o m a i nre l a t i o nt oe s t a b l i s h e dr i s kf a c-㊃281㊃现代泌尿生殖肿瘤杂志2019年6月第11卷第3期㊀JC o n t e m p U r o lR e p r o dO n c o l,J u n e2019,V o l11,N o.3t o r s o f t u m o u r s i z e,l o c a t i o na n dS D H B m u t a t i o ns t a t u s[J].E u r JC a n c e r,2012,48(11):1739-1749.[4]㊀J a c q u e sA E,S a h d e vA,S a n d r a s a g a r aM,e t a l.A d r e n a l p h a-e o c h r o m o c y t o m a:c o r r e l a t i o no fM R I a p p e a r a n c e sw i t hh i s t o l-o g y a n d f u n c t i o n[J].E u rR a d i o l,2008,18(12):2885-2892.[5]㊀M i l a r d o v i cR,C o r s s m i t E P,S t o k k e lM.V a l u e o f123I-M I B Gs c i n t i g r a p h y i n p a r a g a n g l i o m a[J].N e u r o e n d o c r i n o l o g y,2010, 91(1):94-100.[6]㊀F i k r iA S,K r o i s sA,A h m a dA Z,e t a l.L o c a l i z a t i o n a n d p r e-d i c t i o no f m a l i g n a n t p o te n t i a l i nr e c u r r e n t p h e o c h r o m o c y t o-m a/p a r a g a n g l i o m a(P C C/P G L)u s i n g18F-F 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嗜铬细胞瘤的临床诊治规范进展
外最有效的辅助治疗 方 法 ， 但 其 疗 效 有 限， 且目前 尚无治疗剂量的共识 。 需 要 进 行 多 中 心 的 研 究 以 了解大剂量及多次小剂 量 Ｍ Ｉ Ｂ Ｇ 治 疗的疗 效 及 其 与其他化疗药物合用的效果 。
２ ３ 诊断方面 ， 功能性检查包括１ Ｉ标记 的 邻 碘 苯 甲 基 １ ２ ３ 等 具 有 更 高 的 特 异 性。 同 时， 它还 胍（ Ｉ Ｍ Ｉ Ｂ Ｇ）
能区分嗜铬 细 胞 瘤 及 其 他 占 位 性 病 灶 ， 明确多发 病灶及转移病灶 。 对于 生 化 检 查 显 示 血 浆 甲 氧 基 肾上腺素水平升高 ， 且 肿 瘤 直 径 ＜５ｃ 可暂不 ｍ者 ， 进行核素检 查 ， 因为这类肿瘤通常为良性且位于
２ ０ ０ ０ ２ ５ 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 瑞 金 医 院 内 分 作者单位 ： 泌科
那么几乎 １ 上， ０ ０％ 的患者能明确诊断 。 如 果生化 检测水平仅 轻 度 升 高 ， 则应考虑重复进行相关检 并尽量避 免 情 绪 、 药 物 等 对 检 测 结 果 的 影 响。 测， 在进行 ＭＮ 患者 应 处 于 平 卧 ｓ检测的采血过程 中 ， 状态 ， 以免出现假阳性结果 。 ２ 定位诊断 当临床表现及生化 检 测 均 高 度 提 示 嗜 铬 细 胞 瘤的诊断 时 ， 应 进 一 步 行 定 位 诊 断。 但 当 患 者 有 相关遗传性 疾 病 的 病 史 时 ， 即使生化检测不十分 支持肿瘤 ， 仍应进行 影 像 学 检 查 。 目 前 ， 随着影像 学检查的普及 ， 越来越 多 的 肾 上 腺 意 外 瘤 被 诊 断 。 不论其有无 症 状 或 体 征 ， 均应该对这些意外瘤患 者进行嗜铬细胞瘤检 查 。 根 据 肾 上 腺 及 肾 上 腺 外 嗜铬细胞瘤 的 不 同 生 化 特 点 ， 选择合适的影像学 检查能缩短 明 确 肿 瘤 定 位 的 时 间 ， 降低患者的医 疗费用 ， 并减少受辐 射 量 。 除 了 儿 童 、 孕妇或对造 影剂过敏 ， Ｃ Ｔ 及 ＭＲ Ｉ检 查 均 可 作 为 首 选 的 定 位 应先检查常 诊断方法 。 不 论 选 择 何 种 检 查 方 法 ， 见的 发 病 部 位 （ 腹 部 及 盆 腔） 。如果没有发现病 灶， 则应对 颈 部 及 胸 部 进 行 影 像 学 检 查 。 在 定 位
嗜铬细胞瘤
疾病名：嗜铬细胞瘤英文名：pheochromocytoma缩写：别名：chromaffin tumor；chromaffin-cell tumor；chromaffinoma；chromophile tumor；medullary chromaffinoma；medullosuprarenoma；副神经节瘤；肾上腺髓质瘤；嗜铬母细胞瘤；phaeochromocytomaICD号：D37.5分类：内分泌科概述：嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)是由嗜铬细胞所形成的肿瘤，肿瘤细胞大多来源于肾上腺髓质，少数来源于肾上腺外的嗜铬细胞。
由于肿瘤或增生细胞阵发或持续性分泌过量的儿茶酚胺(CA)及其他激素(如血清素、血管活性肠肽、肾上腺髓质素和神经肽Y等)，而导致血压异常(常表现为高血压)与代谢紊乱症候群。
某些患者可因长期高血压致严重的心、脑、肾损害或因突发严重高血压而导致危象，危及生命，但如能及时、早期获得诊断和治疗，又是一种可治愈的继发性高血压病。
流行病学：PHEO占高血压人群的0.1%～0.5%，多发生于成人，20～50岁多见，女性多于男性。
据美国Mayo Clinic尸检证实的PHEO患者中，生前从未被怀疑过的高达75%。
据国外统计，约50% PHEO患者呈持续性高血压，45%为间歇性高血压，5%血压正常。
嗜铬细胞瘤是一种少见疾病，但随着近年来诊断技术的进展，本病的发现率逐渐提高，约占高血压患者的1%左右，在肾上腺意外瘤占到4%。
对嗜铬细胞瘤作出正确诊断非常重要。
因为它是一种可以纠正的继发性高血压，经正确诊断和治疗90%的患者可以治愈。
而且肿瘤内储藏大量的儿茶酚胺类物质，释放后会引起高血压危象及导致心、脑等器官严重并发症，如误诊或处理不当可造成生命危险。
80%～90%的嗜铬细胞瘤是良性的。
约10%有家族性，可以是单纯的家族性嗜铬细胞瘤，也可以表现为MEN2型(多发性内分泌腺瘤病2型)、Von Hippel-Lindall病、神经纤维瘤病1型(NFl)等的一部分。
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的遗传筛查
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的遗传筛查齐研;王卫庆【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2010(030)005【摘要】嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的致病基因主要包括与多发性内分泌腺瘤综合征2型相关的RET基因、与von Hippel-Lindau病相关的VHL基因、与副神经节瘤/嗜铬细胞瘤综合征相关的SDHx基因、与纤维神经瘤病1型相关的NF1基因.在嗜铬细胞瘤/副神经节瘤中,约有27.4%属于遗传性肿瘤;在无家族史的散发性嗜铬细胞瘤患者中,上述基因突变的携带者占7.5% ～27%.因此,基因筛查已经成为嗜铬细胞瘤/副神经节瘤诊断的一个重要部分.文章对嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的基因筛查现状及选择作一综述.【总页数】5页(P503-507)【作者】齐研;王卫庆【作者单位】上海交通大学,医学院瑞金医院内分泌代谢病科,上海市内分泌代谢病科研究所,上海市内分泌代谢病临床医学中心,上海,200025;上海交通大学,医学院瑞金医院内分泌代谢病科,上海市内分泌代谢病科研究所,上海市内分泌代谢病临床医学中心,上海,200025【正文语种】中文【中图分类】R730.264【相关文献】1.肾上腺嗜铬细胞瘤/副神经节瘤205例临床分析 [J], 朱旋;董培;张志凌;刘卓炜;秦自科;韩辉;周芳坚;李志勇;郭胜杰;尧凯;李永红;叶云林;王延军;陈东;吴志明2.嗜铬细胞瘤和副神经节瘤二次手术策略 [J], 刘磊;秦艳春;王国良;张树栋;侯小飞;马潞林3.颈部副神经节瘤、心脏副神经节瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤:一场与高儿茶酚胺血症的较量 [J], 孙娟;黄宇光;隆云;刘剑州;文进;李汉忠;纪志刚;董德鑫;叶子兴;苗齐;童安莉4.嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者术中血压剧烈波动预测模型的构建 [J], 龚灿生;雷秋林;戴东升;高飞;郭艳华;郑晓春5.肾上腺嗜铬细胞瘤和副神经节瘤98例临床分析 [J], 肖牧伦;李琦;毕天祥;郭一铭;王朝亮因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
副神经节瘤的诊治现状及进展
区者 应标 化取样 条件 ， 联 合检 测 以提高 准确 率 。
２ 定位 诊断
Ｎ Ｅ和多 巴胺 一 Ｄ Ａ） 及 其代 谢产 物 如香草 基苦 杏 酸 （ ｖ ａ ｎ ｉ ｌ ｌ ｙ ｌ ｍａ ｎ ｄ ｅ ｌ ｉ ｃ ａ ｃ ｉ ｄ ， Ｖ ＭＡ ） 是传 统诊 断 副神 经节 瘤
的重 要方 法 。副神 经节 瘤 Ｃ Ａ的释放 入血 呈 “ 间歇
筛 检查 ，特别 是 可 疑颈 部 副神 经节 瘤 以及婴 幼 儿 、
妊娠 妇 女等 。Ｃ Ｔ ／ ＭＲ Ｉ 初始 扫描 范 同为腹 部 和盆腔 ，
胞 内的代 谢呈 持续 性 ， 其 中间产 物 甲氧 基 肾上 腺 素 类物质 （ ｍｅ ｔ ａ ｎ ｅ ｐ ｈ ｒ ｉ ｎ ｅ ｓ ， ＭＮ ） 以“ 渗漏 ” 形 式 持 续 释 放 入 血ｌ ４ ｌ ， 血浆 游 离 ＭＮ ｓ 和 尿 分馏 的 甲氧 肾上 腺 素
性 者几 乎能 有效 排 除诊 断 ， 假 阴性 率仅 １ ． ４ ％Ｉ ｓ Ｉ 。 无症
的交感 神经 系统 。发 生在 肾上腺 外 的称之 为 副神经 节 瘤 。肿 瘤 可发 生 于颅 底 至盆 腔 的任 何 部位 ， 主要
为膈 肌 与 肾下极 之 间 ，肾门周 同 肾下极 与 腹 主动
状 的小 肿瘤 或仅 分 泌 多 巴胺 者 ， 可假 阴性 。 目前 国 内仅有 少数 单位 开展 。 ２ ４ ｈ尿分 馏 的 ＭＮ ｓ 须 经硫 酸
副 神经 节瘤 由于位 置 变 异大 ， 所 以定 位 诊 断尤 为重 要 。 传统 的定位 方法 主要 有 Ｂ超 、 Ｃ Ｔ 、 ＭＲ Ｉ 等。 Ｂ
超 敏感 性 低 ， 但 是 简便 、 无创 、 价格 低 廉 ， 可作 为初
嗜铬细胞瘤的鉴别诊断
嗜铬细胞瘤的鉴别诊断嗜铬细胞瘤是一种产生儿茶酚胺的肿瘤，起源于交感神经系统，占初诊高血压患者的0.5%，肿瘤的诊断具有重要临床意义，因其为一种可治愈性高血压。
现已明确某些病变和家族易发生肾上腺嗜铬细胞瘤，这些病变包括多发性内分泌腺瘤病Ⅱ型、Ⅲ型（MEAⅡ、MEAⅢ）、神经纤维瘤病（neurofibromatosis, NF）Ⅰ型、von Hippel-Lindau病（小脑、延髓和脊髓血管母细胞瘤、视网膜血管瘤、多脏器囊肿和嗜铬细胞瘤）及家族性嗜铬细胞瘤。
典型临床表现为阵发性高血压、头痛、心悸、多汗和皮肤苍白，发作数分钟后症状缓解。
一些患者也可表现为波动性或持续性高血压。
化验检查，尿中香草基扁桃酸（VMA）及3-甲氧基肾上腺素的测定对嗜铬细胞瘤有诊断意义。
属于儿茶酚胺的肾上腺素与去甲肾上腺素在肝脏和效应器官内代谢，其代谢产物即VMA经尿排出，因此24小时尿VMA定量分析具有很高的诊断价值。
1、肾上腺嗜铬细胞瘤肾上腺是嗜铬细胞瘤最常见的部位，其来源于肾上腺髓质的嗜铬细胞。
肿瘤通常呈圆形，有完整包膜，血管丰富，其内常有出血和坏死。
诊断和鉴别诊断临床疑为嗜铬细胞瘤患者，当CT检查发现肾上腺较大肿块、密度均匀或不均并有实体部分明显强化，或MRI检查显示肾上腺肿块有上述信号特征时，结合临床症状和化验检查，通常可做出准确定位和定性诊断。
131I-MIBG检查根据肾上腺区的高浓集病变，同样可做出准确诊断。
2、肾上腺外嗜铬细胞瘤由神经嵴衍化的嗜铬细胞除位于肾上腺髓质外，也分布在交感神经节内并为独立体分散在交感神经全长内，肾上腺外嗜铬细胞瘤即来源于这些细胞。
发生在肾上腺髓质的肿瘤称为嗜铬细胞瘤，而肾上腺之外的肿瘤则称为肾上腺外嗜铬细胞瘤，也称为副神经节瘤。
诊断和鉴别诊断当临床疑为嗜铬细胞瘤且化验检查也支持这一诊断时，若肾上腺区CT或MRI检查未发现异常，则应继续检查其余部位，特别是腹主动脉旁。
膀胱嗜铬细胞瘤的临床表现较特殊，最初影像学检查即应以膀胱为重点。
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摇誗指南与共识誗DOI:10.3760/cma.j.issn.1000鄄6699.2016.03.002通信作者单位:100730北京,中国医学科学院,北京协和医院内分泌科通信作者:曾正陪,Email:zengzhengpei@aliyun.com
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识
中华医学会内分泌学分会肾上腺学组本指南中常见英文缩略语释义缩略语英文全称中文全称PCCPheochromocytoma嗜铬细胞瘤PGLParaganglioma副神经节瘤PPGLPheochromocytomaandparaganglioma嗜铬细胞瘤和副神经节瘤CACatecholamine儿茶酚胺EEpinephrine肾上腺素NENorepinephrine去甲肾上腺素DADopamine多巴胺VMAVanillylmandelicacid香草扁桃酸MNMetanephrine甲氧基肾上腺素NMNNormetanephrine甲氧基去甲肾上腺素MNsMetanephrineandnormetanephrine甲氧基肾上腺素类,包括MN和NMNMIBGMetaiodobenzylguanidine间碘苄胍
前摇言为规范嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma,PCC)和副神经节瘤(paraganglioma,PGL)的诊断和治疗,中华医学会内分泌学分会肾上腺学组主要参考2013年以来发表在《JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism》和《ClinicalEndocrinology》上的指南及
meta分析并结合国内研究,完成了专家共识的初稿,在肾上腺学组会议上讨论后修改定稿。本共识采用国际上通用的表述推荐强度及证据质量的方法,即“强烈推荐冶使用“推荐冶和数字1表示,如按此处理则利大于弊;“一般推荐冶使用“建议冶和数字2表示,需依据患者个体情况来决定最佳方案。证据质量:荫茵茵茵,表示极低质量证据;荫荫茵茵,表示低质量证据;荫荫荫茵,表示中等质量证据;荫荫荫荫,表示高质量证据。一、定义和流行病学特征(一)定义
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(pheochromocytomaandparaganglioma,PPGL)是分别起源于肾上腺髓质或肾
上腺外交感神经链的肿瘤,主要合成和分泌大量儿茶酚胺(CA),如去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)及多巴胺(DA),引起患者血压升高等一系列临床症候群,并造成心、脑、肾等严重并发症。肿瘤位于肾上腺称为PCC,位于肾上腺外则称为PGL。PGL可起源于胸、腹
部和盆腔的脊椎旁交感神经链,也可来源于沿颈部和颅底分布的舌咽、迷走神经的副交感神经节,后者常不产生CA。PCC占80%~85%,PGL占15%~20%,二者合称为PPGL[1鄄2]。
(二)流行病学特征PPGL是一种少见的内分泌疾病,国内尚缺乏PPGL发病率或患病率的数据。国外报道在普通高血
压门诊中PPGL的患病率为0.2%~0.6%,生前未诊断而在尸检中的发现率为0.05%~0.1%。PPGL在儿童高血压患者中患病率为1.7%,在肾上腺意外瘤中约占5%[3]。
各年龄段均可发病,发病高峰为30~50岁,男女发病率基本相同。遗传性PPGL占35%~40%,与散发性患者相比,遗传性肿瘤患者起病较年轻并呈多发病灶。当在非嗜铬组织中存在转移病灶时则定义为恶性PPGL,占10%~17%;超过40%的恶性PPGL的发病与SDHB的基因突变有关[3]。
二、病因PPGL的发生与致病基因的种系突变有关,目前
·181·中华内分泌代谢杂志2016年3月第32卷第3期摇ChinJEndocrinolMetab,March2016,Vol.32,No.3guide.medlive.cn已知有17个致病基因,根据基因突变涉及的细胞内不同信号传导通路,可将这些基因分为两类,第一类(Cluster1)与缺氧通路有关,通过激活缺氧诱导因子,促进与缺氧有关的生长因子表达,从而刺激肿瘤生长,包括VHL、SDHx(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2)、HIF2A、FH、PHD1、PHD2、HRAS、MDH2和KIF1B茁等基因;第二类(Cluster2)通过激活MAPK和(或)mTOR信号传导通路促进肿瘤生长,包括NF1、RET、MAX和TMEM127等基因[4鄄7]。约50%的PPGL存在上述基因突变,其中35%~40%为胚系突变,表现为家族遗传性并作为某些遗传性综合征的表现之一(表1、2),突变频率依次为SDHB(10.3%)、SDHD(8.9%)、VHL(7.3%)、RET(6.3%)及NF1(3.3%);SDHC、SDHA、MAX及TMEM127的突变频率<2%;15%~25%的患者存在肿瘤组织的体系突变,在散发性PPGL中的发生频率依次为NF1(25%)、VHL(9%)、HIF2A(7%)、HRAS(6%)、RET(5%)和MAX(3%)[3]。部分散发性PPGL的发病机制尚不完全清楚。三、临床表现PPGL依据患者的基因类型不同,其临床表现有较大差异,不同基因突变的患者在PPGL的肿瘤部位、良/恶性、CA分泌类型及复发倾向上均明显不同(表1)。有SDHx基因突变的患者多发生头颈部及交感神经PGL,其中部分患者可合并肾癌、胃肠道间质瘤和垂体瘤;VHL、RET、NF1、TMEM127或MAX基因突变常见于PCC患者,且多为双侧肾上腺受累;RET基因突变亦见于多内分泌腺瘤病域型(MEN域);SDHB和FH基因突变的患者多提示为恶性PGL。有RET和
NF1基因突变的PCC主要分泌E,而有VHL、SDHx突
变的肿瘤则以分泌NE为主[3鄄7]。PPGL的主要临床表现为高CA分泌所致的高血
压及其并发症,由于肿瘤持续性或阵发性分泌释放不同比例的E和NE,故患者的临床表现不同。可表现为阵发性、持续性或在持续性高血压的基础上阵发性加重:阵发性高血压为25%~40%;持续性高血压约占50%,其中半数患者有阵发性加重;约70%的患者合并体位性低血压;另有少数患者血压正常。由于肾上腺素能受体广泛分布于全身多种组织和细胞,故患者除高血压外,还有其他的特征性临床表现(表3),如头痛、心悸、多汗是PPGL高血压发作时最常见的三联征,对诊断具有重要意义[1鄄2]。
四、检查(一)筛查对象
推荐对以下人群进行PPGL的筛查。1.有PPGL的症状和体征,尤其有阵发性高血压
发作的患者。2.使用DAD2受体拮抗剂、拟交感神经类、阿片
表1摇遗传性PPGL的致病基因及临床特征致病基因综合征遗传性相关疾病PCC交感神经副神经节瘤头颈部副神经节瘤多发/复发生化恶性VHLvonHippel鄄Lindau综合征AD莘HM/RCC/PL荻(10%鄄20%)依依莘NE5%RET多内分泌腺瘤病2型AD100%MTC/HP荻(50%)--莘E<5%NF1神经纤维瘤病1型AD100%NF+(5%)--莘E9%SDHB副神经节瘤4型AD+GIST/RCC+莘+荻NE40%SDHD副神经节瘤1型AD/PT+GIST/PA+荻莘莘NE5%SDHC副神经节瘤3型AD+GIST-+荻-NE不明确SDHA副神经节瘤5型AD+GIST依荻依-NE不明确SDHAF2副神经节瘤2型AD/PT无--荻--不明确TMEM127不明确AD无莘(100%)--荻E依MAX不明确AD/PT无莘(100%)+--荻E/NE10%FH不明确AD+UL++++NE43%
摇摇注:PPGL:嗜铬细胞瘤和副神经节瘤;PCC:嗜铬细胞瘤;AD:常染色体显性遗传;PT:父系遗传;HM:血管母细胞瘤;RCC:肾透明细胞癌;PL:胰腺病变;MTC:甲状腺髓样癌;HP:甲状旁腺功能亢进症;GIST:胃肠道间质瘤;PA:垂体瘤;UL:子宫肌瘤;NE:去甲肾上腺素;E:肾上腺素;-:未见;依:极少见;+:较少见;荻:常见;莘:很常见
表2摇PPGL遗传综合征的临床特征遗传综合征除PPGL外的临床疾病多内分泌腺瘤病2A型甲状腺髓样癌,原发性甲状旁腺功能亢进症,皮肤苔藓样淀粉样变性多内分泌腺瘤病2B型甲状腺髓样癌,皮肤黏膜神经瘤,类马凡体型,角膜神经髓鞘化,肠神经节瘤(先天性巨结肠病)vonHippel鄄Lindau综合征中枢神经系统血管母细胞瘤(小脑、脊髓、脑干),视网膜血管母细胞瘤,肾透明细胞癌/肾囊肿,胰腺神经内
分泌肿瘤和浆液性囊腺瘤,中耳内淋巴囊腺瘤,附睾和子宫阔韧带的乳头状囊腺瘤神经纤维瘤病1型神经纤维瘤,多发性牛奶咖啡斑,腋窝和腹股沟的斑点,虹膜错构瘤(Lisch结节),骨异常,中枢神经系统神经胶质瘤,巨头畸形,认知障碍摇摇注:PPGL:嗜铬细胞瘤和副神经节瘤
·281·中华内分泌代谢杂志2016年3月第32卷第3期摇ChinJEndocrinolMetab,March2016,Vol.32,No.3guide.medlive.cn表3摇PPGL临床表现症状或体征频率(%)症状或体征频率(%)
心悸62%鄄74%腹痛/胸痛20%鄄50%多汗61%鄄72%恶心/呕吐23%鄄43%头痛61%鄄69%疲乏15%鄄40%头痛/心悸/多汗40%鄄48%紧张焦虑20%鄄40%面色苍白/面红35%鄄70%肢端发凉23%鄄40%体重下降23%鄄70%胸闷11%鄄39%头晕42%鄄66%震颤13%鄄38%高血糖42%鄄58%发热13%鄄28%便秘18%鄄50%视物模糊11%鄄22%摇摇注:PPGL:嗜铬细胞瘤和副神经节瘤
类、NE或5鄄羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等药物可诱发PPGL症状发作的患者。3.肾上腺意外瘤伴有或不伴有高血压的患者。
4.有PPGL的家族史或PPGL相关的遗传综合征
家族史的患者(表2)。5.有既往史的PPGL患者。
(二)生化检验
激素及代谢产物的测定是PPGL定性诊断的主要方法,包括测定血和尿NE、E、DA及其中间代谢产物甲氧基肾上腺素(MN)、甲氧基去甲肾上腺素(NMN)和终末代谢产物香草扁桃酸(VMA)浓度。MN及NMN(合称MNs)是E和NE的中间代谢产物,它们仅
在肾上腺髓质和PPGL瘤体内代谢生成并且以高浓度水平持续存在,故是PPGL的特异性标记物。因肿瘤分泌释放NE和E可为阵发性并且可被多种酶水解为其代谢产物,故当NE和E的测定水平为正常时,而其MNs水平可升高,故检测MNs能明显提高PPGL的诊
断敏感性及降低假阴性率[1鄄3,8]。
推荐诊断PPGL的首选生化检验为测定血游离MNs或尿MNs浓度(1|荫荫荫荫),其次可检测血或尿
NE、E、DA浓度以帮助进行诊断。1.MNs水平测定:(1)血浆游离MNs:因体位及应
激状态均可影响CA水平,故建议患者休息30min后于仰卧位或坐位时抽血,其正常参考值范围也应为相同体位。(2)24h尿MNs:患者应留取24h尿量并保持尿液酸化状态再检测MNs水平。(3)建议使用液相色谱串联质谱分析(LC鄄MS/MS)或液相色谱电化学检