药物性肝损伤的研究进展
双环醇对药物性肝损伤的保护作用及机制研究
双环醇对药物性肝损伤的保护作用及机制研究Ⅰ双环醇对药物性肝损伤的保护作用及机制研究药物性肝损伤(drug induced liver injury, DILI)是指药物在使用过程中,因药物本身或其代谢产物导致的肝脏损伤,亦称药物性肝病。
近年来随着新药的不断上市及临床药物联合应用的需求,药物性肝损伤的发病率呈逐年增加的趋势。
据文献报道,目前临床约40%的肝炎和25%的急性肝衰竭由药物引起,而DILI 约占药物不良反应的10%-15%。
DILI的发生、发展是涉及遗传、药物种类等多因素过程,其发病机制与氧化应激、细胞因子释放、线粒体损伤、肝细胞凋亡等密切相关。
目前,停药和同时给予肝保护药物是临床治疗DILI的主要手段。
双环醇(bicyclol)是我所研制的治疗慢性肝炎的国家一类新药。
临床资料显示,双环醇可明显改善慢性乙肝病人的临床症状和损伤的肝功能,且停药后反跳率低,长期应用未发现明显不良反应。
以往药理研究表明,双环醇对多种化学毒物、酒精等引起的实验性急慢性肝损伤均具有较好的肝保护作用,其作用机制与其清除自由基、保护线粒体功能、抑制炎症因子过表达、抑制损伤因素导致的细胞凋亡等密切相关。
近期临床资料表明,双环醇已用于抗精神病药、抗肿瘤药和抗结核药诱发DILI的治疗,明显改善患者受损的肝功能,但双环醇对DILI保护作用相关机制尚不明了。
本研究选用抗结核药{利福平(rifampicin, RIF)、异烟肼(isoniazid, INH)和PZA (pyrazinamide, PZA))和阿托伐他汀引起的两种DILI模型观察双环醇的保护作用,并对相关机制进行深入探讨,为其临床应用提供科学可靠的实验依据。
1.双环醇对抗结核药引起大鼠肝损伤的保护作用及机制研究大鼠灌胃给予抗结核药(RIF:200mg/kg; INH:50mg/kg; PZA:100mg/kg)30天可出现明显肝损伤,表现为血清丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase, ALT).天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST).碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, AKP)和总胆红素(total bilirubin, TBIL)水平升高以及肝细胞浊肿、炎细胞侵润、肝细胞坏死等病理变化。
药物性肝损伤诊断进展
药物性肝损伤诊断进展王青青;胡晓娜(综述);保志军(审校)【期刊名称】《实用肝脏病杂志》【年(卷),期】2014(000)004【摘要】Drug-induced liver injury (DILI) refers to varying degrees of liver damage which caused by the drug itself or its metabolites. In recent years, there has been an increasing number of reports about DILI. However, it is often misdiagnosed for the low incidence of DILI symptoms and lack of specificity. There are various diagnostic criteria of DILI in dif erent countries. So it is of great significance to compare the advantages and disadvantages of these criteria and to find the best diagnostic strategy for early treatment and prognosis of DILI.%药物性肝损伤（DILI)是指在使用某一种或者几种药物后，由于药物本身或其代谢产物而引起的不同程度的肝损害。
近年来，DILI的报道越来越多，但DILI症状发生率低，且缺乏特异性，易误诊。
国内外DILI的诊断标准多样，对比各种诊断标准的优缺点，寻找最佳的诊断策略，对DILI的早期治疗和预后意义重大。
【总页数】4页(P441-444)【作者】王青青;胡晓娜(综述);保志军(审校)【作者单位】200040上海市复旦大学附属华东医院消化内科;200040上海市复旦大学附属华东医院消化内科;200040上海市复旦大学附属华东医院消化内科【正文语种】中文【相关文献】1.2016中美药物性肝损伤国际论坛暨第三届全国药物性肝损伤学术会议纪要 [J], 易玲2.中华医学会肝病学分会药物性肝病学组关于收集药物性肝损伤临床信息的告示[J],3.急性药物性肝损伤发展为慢性药物性肝损伤合并自身免疫性肝炎样表现1例报告[J], 李晨;苏海滨;刘晓燕;许祥;李会;胡瑾华4.茅益民:关注药物性肝损伤前沿,建设中国药物性肝损伤数据库 [J], 陈词5.引起药物性肝损伤的中药分类及药物性肝损伤162例临床分析 [J], 张雪明;陆建春;薛源;薛焕俊;史建国;易婷因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
酪氨酸激酶抑制剂引起的肝损伤机制研究进展
网络出版时间：２０２３－０８－２８０９：２５：３４ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．ｒ．２０２３０８２５．１００２．００６酪氨酸激酶抑制剂引起的肝损伤机制研究进展刘慧慧，魏静瑶，张丽珍，冯进伟，刘瑞娟，田 鑫（郑州大学第一附属医院药学部，河南郑州 ４５００５２）收稿日期：２０２２－０３－１７，修回日期：２０２２－０６－２１基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１９０３７２０）作者简介：刘慧慧（１９９８－），女，硕士生，研究方向：药理学，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｈｈ１８５３８２７７７８１＠１６３．ｃｏｍ；刘瑞娟（１９８８－），女，博士，副主任药师，研究方向：临床药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｆｃｃｌｉｕｒｊ＠ｚｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；田 鑫（１９７５－），女，博士，教授，博士生导师，研究方向：药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｔｉａｎｘ＠ｚｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０３０５２文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０９－１６１３－０５中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３４５ ５７；Ｒ５７５；Ｒ９７７ ３摘要：酪氨酸激酶抑制剂（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＴＫＩｓ）为一类靶向抑癌基因相关受体酪氨酸激酶的小分子化合物，通过阻断下游的信号通路发挥抗癌作用。
ＴＫＩｓ广泛用于癌症的治疗，对于部分肿瘤显示出较传统化疗药物更好的疗效。
然而，ＴＫＩｓ引起的药物性肝损伤是其在临床应用中面临的难题之一。
笔者通过查阅国内外相关文献，对ＴＫＩｓ的分类、临床应用及其引起肝损伤的机制等进行综述，以期为阐明ＴＫＩｓ肝损伤的机制和寻找有效的防治手段提供一定的参考。
关键词：酪氨酸激酶；酪氨酸激酶抑制剂；药物性肝损伤；靶向药物；机制；靶点开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）： 酪氨酸激酶（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓ，ＴＫｓ）对于肿瘤细胞的信号转导、细胞增殖、转移和凋亡发挥着重要作用［１］，以ＴＫｓ作为靶点进行相关药物研发是当前抗肿瘤药物研究的热点。
药物肝毒性评价方法的研究与建立
药物肝毒性评价方法的研究与建立随着药物工业的快速发展，药物的种类也越来越多，各种药物的治疗效果也在不断提高，但是药物肝毒性所带来的副作用也是令人担忧的。
药物肝毒性是指因药品的使用导致肝功能出现异常、甚至出现严重的肝损伤的过程，严重影响了人们的健康。
因此，对药物的肝毒性进行评价是十分必要的。
药物肝毒性的评价方法可以分为体外和体内两种方法。
体外评价方法主要是通过使用肝细胞培养等技术来模拟人体内的病理过程，筛选出具有潜在肝毒性的药物成分。
体内评价方法则是通过动物实验或人体试验来评价药物的肝毒性。
这两种方法各有优劣，具体的选择取决于药物的特性和使用情况。
在评价药物肝毒性时，需要考虑以下几个因素：1.药物的性质：药物的种类、药物成分的化学结构以及药物剂量等都会影响药物肝毒性的评价。
2.代谢途径：药物的代谢途径对药物的肝毒性评价有很大影响。
有些药物通过肝脏代谢后形成的代谢产物具有肝毒性，而有些药物则通过肝脏代谢后生成的代谢产物不具有肝毒性。
3.动物模型的选择：选择合适的动物模型是评价药物肝毒性的重要步骤。
不同的动物模型对药物的肝毒性评价结果也有不同的影响。
如大鼠模型可以用于评价药物对肝脏的急性毒性，而猪模型则可以用于评价药物对肝脏的慢性损伤。
在药物肝毒性评价的研究中，要对以上因素进行综合分析，然后通过合理的评价方法来评估药物肝毒性的潜在危害。
具体的评价方法包括以下几种：1.临床观察法：通过观察人们服药后的临床表现来评价药物的肝毒性。
2.动物实验法：通过在动物体内进行药物肝毒性的研究来评价药物的肝毒性。
3.体外实验法：通过在体外实验中研究药物与肝细胞的联系来评价药物的肝毒性。
4.计算机模拟法：通过计算机程序来模拟药物与肝脏代谢过程，评价药物肝毒性。
在药物肝毒性的评价方法研究中，采用多种方法综合评价药物肝毒性的效果更好。
因为每种评价方法都有其局限性，而多种方法的综合评价可以提高评价的可信度、准确性和可重复性。
药物肝毒性的评价并不是一项简单的工作，需要广泛的学科知识和技术支持。
药物性肝损伤的防治研究
·综述·药物性肝损伤的防治研究赖新鑫1，张 启2，程春涛3，郭飞飞3*（1.郑州工业应用技术学院药学与化学工程学院，河南 新郑 451100；2.驻马店市中医院，河南 驻马店 463000；3.解放军69008部队独立驻防场站卫生队，新疆 喀什 844200）[摘要]药物性肝损伤是一种常见的药物不良反应，也是导致患者停药的主要原因之一。
药物性肝损伤若治疗不当可严重影响患者的预后，部分患者还可发生急性肝衰竭。
本文针对药物性肝损伤的发病特点、发病机制及防治措施等进行阐述，以期为临床上有效地防治药物性肝损伤、提高用药的安全性提供参考。
[关键词]药物性肝损伤；发病特点；发病机制；防治措施[中图分类号]R575 [文献标识码]A [文章编号]2095-7629-（2021）02-0015-03Study on the prevention and treatment of drug-induced liver injuryLAI Xinxin 1, ZHANG Qi 2, CHENG Chuntao 3, GUO Feifei 3*(1. College of Pharmacy and Chemical Engineering, Zhengzhou Institute of Industrial Application and Technology, Xinzheng 451100, China; 2. Zhumadian Hospital of Traditional Chinese Medicine, Zhumadian 463000, Henan, China; 3. Independent Garrison Station HealthTeam of PLA Unit 69008, Kashgar, Xinjiang 844200, China)[Abstract] Drug-induced liver injury is a common adverse drug reaction and one of the main causes of drug withdrawal in patients. Improper treatment of drug-induced liver injury can seriously affect the prognosis of patients, and some patients may develop acute liver failure. In this paper, the characteristics, pathogenesis and prevention and treatment measures of drug-induced liver injury were described, in order to provide reference for the effective prevention and treatment of drug-induced liver injury and the improvement of drug safety in clinical practice.[Key words] Drug-induced liver injury; Pathogenic characteristics; Pathogenesis; Prevention and control measures药物性肝损伤（drug induced liver injury）是指在使用药物的过程中因药物本身或其代谢产物对肝组织造成直接损害或因机体对特定药物出现异质性反应、发生过敏等引起的肝功能异常。
药物性肝损伤PPT课件
发病机制与病理生理
发病机制
药物性肝损伤的发病机制较为复杂， 涉及药物的代谢、免疫反应、氧化应 激等多个方面。
病理生理
药物性肝损伤的病理生理过程包括肝 细胞的坏死、炎症、纤维化等，最终 可能导致肝硬化或肝功能衰竭。
发病机制与病理生理
发病机制
药物性肝损伤的发病机制较为复杂， 涉及药物的代谢、免疫反应、氧化应 激等多个方面。
肝区疼痛
右上腹或中上腹疼痛，可放射至 肩背部。
黄疸
皮肤、巩膜发黄，尿液颜色变深 。
实验室检查
肝功能异常
谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨 酶（AST）等指标升高。
总胆红素升高
直接胆红素和间接胆红素均升 高。
白蛋白降低
合成功能受损。
凝血功能异常
凝血酶原时间延长，凝血酶原 活动度降低。
实验室检查
肝功能异常
慎重使用药物
在使用任何药物前，应仔细阅读说明 书，了解药物的副作用和禁忌症。
定期监测肝功能
长期用药的患者应定期进行肝功能检 查，以便及时发现肝损伤。
预防措施与注意事项
• 注意药物间的相互作用：避免同时使用多种药物 ，特别是已知有肝毒性的药物。
预防措施与注意事项
• 注意药物间的相互作用：避免同时使用多种药物 ，特别是已知有肝毒性的药物。
长期用药导致的肝损伤
患者因长期服用多种药物，导致药物性肝损伤，出现乏力 、食欲不振等症状，停药后肝功能仍持续异常。
案例二：长期用药导致的肝损伤
要点一
总结词
要点二
详细描述
长期用药导致的肝损伤
患者因长期服用多种药物，导致药物性肝损伤，出现乏力 、食欲不振等症状，停药后肝功能仍持续异常。
案例三：联合用药的肝毒性风险
何首乌致药物性肝损伤机制及致毒成分研究进展
何首乌致药物性肝损伤机制及致毒成分研究进展
任红微;石江伟;高秀梅;王彧
【期刊名称】《天津中医药大学学报》
【年(卷),期】2018(37)5
【摘要】近年来,由于补肝肾、益精血的作用及其乌发的作用,何首乌作为临床用药及保健品用药日益增多,由此关于何首乌及含何首乌的成方制剂导致的药物性肝损伤问题的报道也日渐增多,文章主要对何首乌引起药物性肝损伤的毒性成分及其致肝损伤的可能机制进行综述,并对何首乌致药物性肝损伤的深入研究提出看法。
【总页数】5页(P361-365)
【关键词】药物性肝损伤;何首乌;固有型药物性肝损伤;特异质型肝损伤;综述
【作者】任红微;石江伟;高秀梅;王彧
【作者单位】天津中医药大学;天津中医药大学第一附属医院
【正文语种】中文
【中图分类】R285.1
【相关文献】
1.39例何首乌致急性药物性肝损伤的临床特点 [J], 常越;刘沁雨;吕成娇;丁玉平;张文;李海
2.33例何首乌及其相关制剂致药物性肝损伤临床分析 [J], 王海珍;李秀惠
3.何首乌及其制剂致药物性肝损伤系统性回顾研究 [J], 常乙玲;李娜
4.何首乌致药物性肝损伤的研究进展 [J], 次仁
5.何首乌致药物性肝损伤的病理学特点 [J], 黄嘉敏;赵霞;孙宜康;李宛莹;苟继周;周光德;何清
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水飞蓟宾胶囊治疗药物性肝损伤的临床疗效
药物性肝损伤（drug-induced liver injury ，DILI ）是临床不明原因肝损伤的主要原因，也是最常见的药物不良反应之一。
临床医生和公众对DILI 越来越关注。
但是关于DILI 的临床治疗及影响治疗效果的因素尚缺乏大规模的临床研究。
水飞蓟素是从水飞蓟种子中提取的一类新型黄酮类化合物，水飞蓟宾是其中含量最高、生物学活性最强的成分，多年的临床实践证明该药确切的疗效和极低的毒性［1］。
研究显示水飞蓟宾可能具有增强胰岛素敏感性、增强抗氧化酶类活性、改善胰岛素抵抗的作用，同时可以改善各种原因所致的细胞损伤，如心肌细胞损害、血管内膜损伤、肾损害、脑损害等［2-3］。
临床上，水飞蓟宾可以用于治疗各种原因所致肝炎［4］。
为评价水飞蓟宾胶囊在药物性肝损伤治疗中的作用，我们进行了一项全国多中心、回顾性、非干预的队列研究。
现将研究结果报道如下。
1对象与方法1.1研究对象由首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心、浙江大学医学院附属邵逸夫医院肝病感染科、石家庄市第一医院消化二科、新疆医科大学附属中医医院肝病科、河北省胸科医院结核一科，5家中心参加研究。
将2016年6月17日至2018年12月7日所有符合入选标准的DILI 病例都纳入研究，采集相关临床数据并进行分析。
纳入标准：根据中华医学会肝病学分会《药物性肝损伤诊治指南》临床诊断为DILI 的患者［5］；RUCAM 评分≥6，或RUCAM 评分介于3~5之间，且由3位专家共同判定为DILI 的患者；签署知情同意书的患者。
排除标准：非药物引起的肝损伤；未服用水飞蓟宾治疗的患者；不能完成研究规定访视的患者。
本研究经医院伦理委员会批准。
1.2研究方法采用多中心、回顾性、非干预的队列研究的方法。
1.2.1随访计划。
分别记录患者基本资料、既往病史、用药史，基线、药物治疗过程中、药物治疗结束（0~3天）的相关症状体征、血常规、生化检查等实验室检查数据，记录药物治疗情况。
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药物性肝损伤的研究进展
作者：于春萍李若飞兰丁璇
来源：《中国保健营养》2019年第09期
药物性肝损伤（DILI）是指药物本身或者药物的代谢产物通过多种机制导致的肝脏损伤，以乏力、消化道症状、尿黄、发热、皮疹为主要表现[1]，并伴随谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）肝酶谱的升高。
常见的导致肝损伤的药物有以对乙酰氨基酚为代表的解热镇痛药、以氯丙嗪为主的抗精神病药、以异烟肼为主的抗结核药、以伏立康唑为主的抗生素类药物、以何首乌为主的传统中药及以阿糖胞苷为主的抗肿瘤药。
这些药物导致肝损伤的发病机制复杂，可通过代谢激活、线粒体损伤、免疫损伤、遗传损伤、溶酶体损伤、胆道损伤等多种途径造成肝脏损伤。
本文综述了常见的导致肝损伤的药物及其致病机制，以为药物性肝损伤的预防及治疗提供参考。
1.药物性肝损伤的主要致病机制
1.1代谢激活
肝脏是药物代谢的主要场所，进入肝脏的药物代谢需经过两个过程：I相反应（以
CYP450酶为主的氧化、还原、水解过程）;II相反应（结合反应）。
在I相反应会形成大量的亲电子基和自由基等肝毒性物质，II相反应则通过谷胱甘肽等物质对I相反应中形成的肝毒性物质进行清除。
当机体的清除能力小于肝毒性物质的产生能力时，二者的平衡被打破，导致肝毒性物质在体内的大量蓄积。
亲电性物质可以与大分子物质结合损伤肝脏;自由基可通过脂质、蛋白质、氨基酸、核酸过氧化，造成肝脏损伤。
1.2线粒体损伤
线粒体是三羧酸循环和能量产生的主要场所，在维持机体正常的生理生命活动中扮演重要的角色，肝脏内线粒体损伤则会严重影响肝脏的生理功能。
造成线粒体损伤的主要原因是①氧化应激：药物在代谢的过程中产生大量的氧自由基，造成脂质过氧化，损伤线粒体。
②呼吸链被抑制：呼吸链被抑制主要表现为电子传递受阻，导致氧的沉积与ATP产生不足，难以供应身体的需求，损伤肝脏。
③线粒体渗透性转变模孔开放，可诱导肝脏细胞凋亡。
④钙紊乱。
⑤自由基造成线粒体DNA损伤。
1.3免疫损伤
药物及其代谢产物可作为机体外来抗原或半抗原，激活Kupffer细胞导致一系列的炎症反应，表现为IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子在肝脏组织中的表达水平升高[2]。
1.4遗传易感性
药物在体内可造成基因之间的关联，多重基因多态性同时出现，造成肝脏正常的生理功能紊乱。
1.5溶酶体损伤
一些药物可以限制三酰甘油的转运，导致三酰甘油在肝脏中的蓄积，进而形成空泡脂质体，长期的药物损伤导致三酰甘油在体内的蓄积增多，严重时即可形成非酒精性脂肪肝。
两性阳离子化合物有两个主要的活性部分，其一是亲脂性部分，其二为氨基部分，氨基部分从细胞液进入溶酶体导致溶酶体膜发生质子化，积累的正电离子与溶酶体形成不能被降解的复合物造成溶酶体损伤。
1.6胆道损伤
药物在代谢的过程中会产生较多的自由基导致脂质、蛋白质氨基酸和核酸等物质过氧化。
蛋白质在胆汁的流动过程中起到转运的作用，蛋白质损伤导致胆汁的转运受阻，大量的胆汁蓄积与肝脏则导致肝脏损伤。
2.常见的导致肝损伤的药物
2.1解热镇痛药
以对乙酰氨基酚为代表的解热镇痛药常呈剂量依赖性对肝脏造成损伤，所以常用于动物的急慢性肝损伤造模。
当对乙酰氨基酚（AP）过量应用时，体内代谢产生的NAPQI不能被完全清除，NAPQI可与生物大分子共价结合，使一些具有巯基的蛋白质被氧化和芳基化，从而使它们的生理功能下降或改变。
AP在代谢过程中同样会在酶的催化作用下产生自由基，发生钙失衡产生肝毒性。
当AP与酒精合用是，肝毒性会增加。
2.2抗精神病药
精神类疾病多需要长期服药，有些患者甚至需要终身用药，调查显示有28.23%的患者在服用抗精神病药物后会出现血清中肝酶谱水平升高，且大部分出现于服药后1周到两个月，说明抗精神病类药物存在急性肝损伤，其中以氯丙嗪为代表的经典的抗精神病药物的毒性高于其他药物。
2.3抗结核药物
许多抗结核药物可以造成肝脏损伤如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等。
异烟肼导致的肝损伤仅限于某些对于异烟肼的代谢较快的人，因为他们的乙酰化速度快，在肝脏中酶的催化下形成
羟胺造成肝脏损伤;利福平可以减少肝脏胆红素的排泄;吡嗪酰胺的肝毒性与自由基产生造成脂质过氧化有关。
2.3传统中药
造成肝损伤的中药众多，其分类复杂，其中何首乌的肝脏毒性表现最强（占总药的
39.08%），中草药对肝脏的损伤作用不仅限于药物中存在的固有成分对肝脏损伤，其受到种植环境，地理位置，气候因素，环境污染等多方面的影响。
减少药物的肝损伤应该作为新药研发的重要考虑因素，在药物研发前期应对其进行急慢性肝脏毒性实验，以避免或减轻药物性肝损伤。
本文综述了常见的导致肝损伤的药物及其致病机制，以为药物性肝损伤的预防及治疗提供参考。
参考文献
[1]He L，Gao L，Shi Z，et al. Involvement of cyto- chrome P450 1A1 and glutathione S-transferase P1 polymorphisms and promoter hypermethylation in the progression of anti-tuberculosis drug-induced liver in- jury： a case-control study[J]. PLoS One，2015，10 （ 3）： e0119481.
[2]Hsia E C，Cush J J，Malteson E L，et al. Compre- hensive tuberculosis screening program in patients with inflammatory arthritides treated with golimum- ab，a human anti-tumor necrosis factor antibody，in Phase Ⅲ clinical trials [J]. Arthritis Cure Res （ Hoboken），2013，65
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[3]陆人杰，朱珊梅，唐风雷，等.424例药物性肝损伤临床特征及相关危险因素分析 [J].肝脏，2017，，22（3）：：235-239.
[4]Rae JM，Johnson MD，Lippman M E，et al.Rifampin is ase- lective，pleiotropic inducer of drug metabolism genes inhuman hepa- tocytes： studies with cDNA and oligo nucleotide expression arrays [J].J Pharmacol Exp Ther，2001，299（ 3）： 849-857.。