微囊微球的物理化学制备技术及其应用研究进展

第21卷第2期 胶体与聚合物 Vol. 21 No.2 2003年6月 Chinese Journal of Colloid & Polymer Jun. 2003

微囊微球的物理化学制备技术及其应用研究进展*

邢福保１，成国祥＊１，杨炳兴１，马林荣２　（1天津大学材料科学与工程学院，天津 300072；2天津海水淡化与综合利用研究所，天津 300192)

摘 要 介绍了制备微囊微球常用的两种物理化学方法－相分离法和溶剂蒸发法，以及微囊微球在避抗微生物、生物药物释放方面的应用，重点阐述了以可生物降解材料为壁材，以生物药物制剂、植物的天然提取物为芯材进行微囊化方面的研究及应用进展。 关键词 微囊微球；凝聚法；溶剂蒸发法；抗微生物；药物释放

微囊化技术是将核物质包囊于数微米至数百微米的微小容器中的方法[1]。20世纪60年代，微囊化技术开始被广泛地应用于制药业和化学工业。80年代，微囊化技术开始应用于生物医学领域。90年代以来，人们开始尝试将微囊微球作为基因重组细胞的免疫隔离和运载工具[2]。通过微囊化制备的复合微球是一种有壁膜的微型容器，是将活性物质等包覆在其中所形成半透或密封的微囊,因此它有许多独特的性能[3]：能改善物质的物理状态，如将液态物质转变为固态物质；改善物质的表面性质[4,5]；隔离易起变化的物质以便长期保存；调节控制释放速度，控制挥发、溶解、发色时间；将有毒、有味等物质与环境隔离；用于特殊目的的不相容物质的分离。目前，微囊微球的应用研究主要涉及生物医学工程、药物控制释放、农业、化工等领域。鉴于微囊微球所带来的优越性，未来可能开发更多新的应用领域，如微囊化人工细胞、组织或器官的移植，纳囊化基因药物治疗等。本文主要对微囊微球的物理化学制备技术及其应用研究进展进行了评述。

１ 壁材聚合物　壁材聚合物应具备良好的成膜性能，与包封物不发生反应，而且应具有一定的力学强度及稳定性；对于在生物环境中应用的微囊微球，材料还应具备良好的生物相容性；对药物控制释放体系，还要求材料具有生物可降解性[3]。目前研究报道中使用的微囊微球壁材多为天然、半合成和合成聚合物，天然材料是最常用的微囊微球制备材料，常用的有明胶、阿拉伯树胶、琼酯、海藻酸钠、淀粉，蛋白质等。其中明胶、阿拉伯树胶、海藻酸盐、壳聚糖等资源丰富、制备简单、价格便宜，极具开发潜力。天然材料一般具有无毒、稳定性好、可降解且产物无毒副作用等特点。半合成材料主要是纤维素类衍生物，常用的有甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素等。这类材料具有毒性小，粘度大、成盐后溶解度增加、易水解等特点。合成材料可分为可生物降解材料和不可生物降解材料两类。这类材料一般具有化学稳定性和成膜性好，且膜的性能可以通过多种手段加以调节等特点。近年来，可生物降解并可生物吸收的材料受到普遍重视并得到广泛应用，可用的有聚乳酸（PLA）、乳酸与羟基乙酸的共聚物（PLGA）、聚乳酸与聚乙二醇嵌段共聚物（PLA/PEG）、聚3－羟基丁酸酯（PHB）等。

２ 微囊微球制备方法　制备微囊微球的方法主要有化学法（如界面聚合法、原位聚合法、悬浮交联法等）、物理法（如

＊ 收稿日期：2002-11-06 40 胶体与聚合物 第21卷 静电沉积法，流化床喷雾法、真空蒸发沉积法等）和物理化学方法。用物理化学方法制备微囊微球具有制备条件比较温和，反应易于控制，后处理方便等优点，因此特别适合药物、生物制剂、植物天然提取物的微囊化。常见的物理化学方法有相分离法和溶剂蒸发法。 ２．１　相分离法 相分离法是在芯材与壁材的混合溶液中，加入非溶剂或不良溶剂、凝聚剂、凝聚诱导剂，或采用其它适当手段（如改变温度或pH值）使聚合物的溶解度降低，从溶液中凝聚出来，沉积在被包裹的芯材表面形成微囊微球的方法[6,7]。相分离法可分为单凝聚法和复凝聚法，单凝聚法分为水相分离单凝聚法和有机相分离单凝聚法。前者系将芯材分散到壁材的水溶液中，然后加入强亲水性非电解质（如乙醇、丙酮等）或强亲水性电解质（如硫酸钠、硫酸铵等）凝聚剂，使大量的水与凝聚剂相结合，导致壁材的溶解度降低，凝聚出来形成微囊微球。这种凝聚过程是可逆的，一旦解除形成凝聚的条件，就发生解凝聚而使微粒消失[8]。这种方法适用于油溶性固体或液体的微囊化。有机相分离的单凝聚法适用于水溶性固体或液体的微囊化。 复凝聚法是指由两种或多种带有相反电荷的高分子材料作壁材，将芯材分散在壁材的溶液中，在适当条件下（如改变pH值或温度），使得相反电荷的聚合物间发生静电作用。相反电荷的高分子材料互相吸引后，溶解度降低并产生了相分离，凝聚形成微囊[6,7]。采用复凝聚法制备微囊微球要使用两种带相反电荷的高分子材料形成复合壁材，如明胶与阿拉伯树胶、海藻酸盐与壳聚糖等。 ２．２ 溶剂蒸发法 溶剂蒸发法是指从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法[9]。溶剂蒸发法包括液滴的形成和溶剂的除去两个基本过程，常用的方法是根据壁材与芯材的性质制成油包水（W/O）和水包油（O/W）的乳液体系。在该方法中，用作微囊化介质的是水或者挥发性有机溶剂。将含有壁材与芯材的混合液以微小液滴状态分散到介质中，随后，挥发性的分散介质从液滴中蒸发或被萃取，形成包囊壳。再通过加热、减压、搅拌、溶液萃取、冷却或冻干等手段将囊壳中的溶剂除去。 为进一步提高微囊微球的载药量和包封效率，发展了双乳液（多重乳液）蒸发技术，包括W/O/W和O/W/O乳液体系。目前，利用溶剂蒸发技术，对水溶性药物如蛋白质、缩氨酸等以及活性化合物的微囊化取得了很大进展[10]。如利用两种互不相容的有机溶剂形成O/O型乳液，这样能够避免水溶性药物在连续相中的损失。O’Donnell等 [11]开发了W/O/O/O型多重乳液蒸发技术来制备乳酸与羟基乙酸共聚物载药微球。他们所用的方法是将水溶性的药物溶于水相中，在大豆油中乳化，形成稳定的乳液（W/O）。然后将W/O初乳分散于PLGA的乙腈溶液中，形成W/O/O乳液。再将上述乳液分散于轻矿物油中，形成W/O/O/O复合乳液，用此方法制备的PLGA微球具有比较窄的粒径分布和适宜的粒径以及较高的载药效率。

３ 微囊微球技术的典型应用　３．１ 在避抗微生物方面的应用 目前，广泛使用的船舶防污涂料含有毒性添加剂，如铜盐、有机锡化合物等。这些涂料对海洋生物和生态环境产生严重危害，很多国家已经禁止使用，因此，对无毒防污涂料的研制受到人们越来越多的关注，而采用微囊化技术，制备含辣素类化合物的微胶囊涂料，可以满足环保、防污的要求。 辣素是从茄科植物中提炼出来的，其主要成分辣椒碱，含量约占辣素量的70%，为白色半透明结晶粉末，分子量为305.4，熔点为64.5℃，不溶于水而溶于乙醇、乙醚和氯仿。[12]

将被保护材料表面先涂一层防水胶粘剂，然后在未固化的粘合剂层上沉积一定数量的辣椒粉。利用辣椒的辣味驱赶海洋生物，防止其附着。由于使用这种方法辣椒粉会渗入涂料中或进入水中，使用寿命短，因此制备成含辣素类化合物的微囊，可以提高防污涂料的效率和寿命。 采用有毒驱鼠剂防止鼠害，不仅破坏环境，而且安全性差，特别对于饲料、粮食、食品类的包装材料来说，必须使用安全无毒的材料。使用含有辣素类化合物的微囊型涂料后 [12]，老鼠等害虫一旦啃咬这种涂料，立即被释放的辛辣气味驱避。从日本柏树中提取的日柏醇对防治草莓和桃果实采后病害的效果显著，樟树叶中的提取物对灰霉菌的生长有抑制作用[13]。以这些植物的天然提取物为芯材，以第2期 邢福保等：微囊微球的物理化学制备技术及其应用研究进展 41 环境友好材料为壁材来制备微囊微球，不仅可以更加有效地发挥抑菌防酶作用，而且对人体和环境无害。 ３．２ 在生物药物制剂中的应用 蛋白质和多肽类大分子物质（如生长激素、胰岛素、干扰素等）以及其它药物（如抗生素、抗癌药以及诊断药剂等）由于在治疗多种难以治愈疾病的过程中表现出药理作用强、副作用少等特点而备受关注。然而由于此类药物的稳定性差，采用传统的口服方法后在人体胃肠道内易被酶分解，所以目前多限于注射给药，而且需而多次注射以维持疗效。将其微囊化能最大程度地保持药物的生物活性，并且可通过调节壁厚度和孔径以达到控释或缓释的目的。 近年来利用可生物降解且生物相容性良好的聚合物材料作为药物载体来制备微囊取得了很大的进展。例如Yi-You Huang等 [14]采用凝聚法制备载有利多卡因的PLA/PEG微囊微球。亲水性的PEG嵌于PLA中，可提高PLA的降解速率，降低降解产物的酸性，增强聚合物载体的亲水性。另外，在共聚物中引入亲水性的PEG链段，可以增加药物在聚合物载体中的分散效果，不仅可改善载体制备工艺条件，而且可增强PLA对药物的包裹作用。用此载体制备的微囊微球具有多孔性，其药物释放速率高于PLA均聚物微球。 N.Badri Viswanathan等 [15]以乳酸和羟基乙酸的共聚物（PLGA）为壁材，以牛血清白蛋白（BSA）

为芯材，采用W/O/O乳液蒸发技术制备PLGA微球。由于使用有机溶剂（液体石蜡）作为连续分散介质，牛血清白蛋白在连续相中的损失很少，所制备微球的包封率超过90％。并且制备的微球表面光滑无孔，在进行体外释放实验中，可以明显地降低药物微囊释放初期的突释效应，使其能长期保持疗效。 Bi Botti C. Youan等 [16]分别以乳酸与乙交酯的共聚物（PLG）和聚（ε－己内酯）（PCL）为壁材，

采用（O/O/W）溶剂蒸发技术制备了包含BSA油性芯材的微囊。其制备过程是将BSA分散于角鲨烯中形成有机相，然后加入聚合物的溶液中进行乳化，形成O/O乳液，再将 O/O乳液加入浓度为0.75％的聚乙烯醇（PVA）溶液中，形成O/O/W型乳液，在常温常压下蒸发除去有机溶剂，形成微囊。由于PLG和PCL的降解速率缓慢，可以进行蛋白质长期控释的研究。在4℃下，包囊内的蛋白质能够在6个月内保持稳定保持，均匀释放。

４ 结语　微囊化技术以及在很多领域得到广泛的应用，随着化学、材料学、生物物理、生物化学、生物组织工程和医学等学科的不断交叉与融合，对微囊甚至纳米囊的制备方法、应用环境的动态变化规律、膜内外物质传递规律、控制释放行为等的深入认识，微胶囊技术的基础研究和实际应用必然能够取得重大进展，如可能制备单分散可控粒径的智能微囊微球，根据使用环境的变化控制其释放行为，也可能制备载有基因的微囊微球，促进基因技术的临床应用与发展，或者在其它已知或者未知的领域发挥更重要的作用。

参考文献 1 姚康德，成国祥，卢涛等. 医用微囊化微球进展. 化学通报，1995，1：1~4 2 刘袖洞，何洋，刘群等. 微胶囊及其在生物医学领域的应用. 科学通报，2000，45（23）：2476~2486 3 姚康德，成国祥. 智能材料. 北京：化学工业出版社，2002.1 4 成国祥，盛京，蔡文洁，姚康德. 立德粉水悬浮液中甲基丙烯酸甲酯的聚合反应. 涂料工业，1990，3：10～12 5 成国祥，马林荣，沈锋，姚康德. 立德粉/聚(甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)复合微粒颜料的制备及其分散特性. 中国皮革，1998，27(5)：7～10 6 R. Arshady. Microspheres and microcapsules: A survy of manufacturing techniques, Part1: Suspension cross-linking. Polymer Engineering and Science, 1989,29(24):1746～1758 7 R. Arshady. Microspheres and microcapsules: A survy of Manufacturing Techniques, Part 2: Coacervation. Polymer