依维莫司的临床应用

依维莫司的临床应用目的综述依维莫司药物的临床应用。

方法检索国内、外医药数据库，下载依维莫司临床应用的相关文献，进行文献综述。

结果国内外有大量关于依维莫司在肾、心脏器官移植使用报道；亦有依维莫司用于晚期乳腺癌、肾细胞癌、肾血管平滑肌脂肪瘤的肿瘤治疗和用作新一代洗脱支架用于经皮冠状动脉介入的早期治疗的病例报道。

结论依维莫司针对器官移植后的抗排斥反应、肿瘤细胞的抑制增长的临床应用较多。

近几年依维莫司作为洗脱支架应用于经皮冠状动脉介入治疗成为新的研发热点。

标签：依维莫司；器官移植；肿瘤；洗脱支架依维莫司（everolimus）是新型的口服哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂，化学结构为42-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素，比雷帕霉素水溶性更好，在进入人体内后能迅速水解。

同时，依维莫司的药代动力学和生物利用度也在西罗莫司的基础上进行了改良。

作为免疫抑制剂依维莫司在临床上与霉酚酸酯相似，与环孢霉素A二联用药预防器官移植的排异反应。

作为一种新的靶向治疗药物依维莫司在治疗肿瘤方面的应用也越来越多如乳腺癌、肾细胞癌、肾血管平滑肌脂肪瘤的治疗。

作为新一代的洗脱支架依维莫司用于经皮冠状动脉介入的早期治疗也得到了好评。

本文将对依维莫司的临床应用做一概述。

1 作为免疫抑制剂用于抗器官移植的急性排斥反应依维莫司是西罗莫司类似物，临床证实它能有效地用于预防器官移植排斥反应。

在欧洲已批准依维莫司作为免疫抑制剂用于实体器官的移植和与环孢霉素A联合用于预防肾脏、心脏移植后的急性排斥反应。

依维莫司的抗增殖和免疫抑制作用是通过与雷帕霉素相关蛋白（FKBP12）形成复合物，通过磷酸化激酶p70S6和4E-BP1 基因干扰控制细胞代谢和增殖的调节蛋白FRAP而形成的。

因而，控制细胞代谢和增殖的调节蛋白FRAP抑制剂作用于细胞周期的G1后期。

依维莫司在局部组织吸收迅速，在细胞内保留时间较长且细胞内活性维持时间亦长因而能显著减少新生内膜的增生[1]。

依维莫司用于预防同种异体的肾脏、心脏移植后的排斥反应已有大量临床资料报道。

Vítko [2]报道的Ⅲ期药物临床试验中显示肾移植患者服用环孢霉素A联合依维莫司跟服用环孢霉素A联合霉酚酸酯相比，环孢霉素A联合依维莫司组的显示更高的血清肌酐，可降低环孢霉素A的用量改善肾功能。

Bilbao[3]等通过总结在1988年～2008年的759例肝移植手术患者的情况发现依维莫司可有效用作移植手术后早期的抗排斥反应的预防用药。

同时，依维莫司对任何时期特别是晚期钙神经素抑制剂严重不良反应者、肿瘤复发者治疗效果较好。

2 依维莫司在抗肿瘤方面的应用依维莫司应用于肿瘤方面的临床研究也较多，例如肾血管平滑肌脂肪瘤、晚期乳腺癌、肾细胞癌等等。

随着分子生物学技术的提高和对肿瘤发病机制的进一步认识，人们开始了对肿瘤细胞的靶向治疗研究，即针对以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的研究。

依维莫司就是一种可以应用于肿瘤治疗的新的靶向治疗药物。

目前，依维莫司单药用于治疗非小细胞肺癌处于Ⅱ期临床实验，治疗转移性肾细胞癌处于Ⅲ期临床实验。

2. 1 晚期乳腺癌治疗依维莫司是mTOR抑制剂类药物首次获准用于激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌患者的治疗。

研究证明mTOR上游信号过度激活与人类癌症的发生有很大的相关性，当具有促进肿瘤形成的PI3K 和Akt蛋白过度表达时，mTOR信号转导通路就不断地被激活。

mTOR的上游的负性调节因子包括PTEN，TSC1/2，LKB1 在内的三种蛋白的功能缺失或失调会激活mTOR。

若PTEN蛋白缺失，则PI3K蛋白會增加，Akt活性则随之增强，导致细胞发生突变。

这样的改变很可能引起前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌。

其中含有PIK3CA 激活的乳腺癌细胞对mTOR变构和激酶的抑制剂是敏感的，但是PTEN功能缺失的细胞对这类药物是不敏感的。

依维莫司对KRSA或BRAF突变不敏感，但是对PI3K 通路突变[4] 很敏感，因此，依维莫司靶向抑制mTOR信号转导通路的激活特征可为治疗乳腺癌提供新的选择。

José Baselga[5] 等报道的用依维莫司治疗停经妇女乳腺癌的Ⅲ期临床试验结果证明依维莫司联合芳香酶类抑制剂可提高乳腺癌患者的存活率。

Chad M [6]指出在常规治疗中增加依维莫司，可使患者增强治疗效果，克服常规药物的耐药性。

正在进行的Ⅲ期临床试验结果显示依维莫司对这种雌激素受体阳性的恶性乳腺癌有较好的疗效，因而建议临床上可增加依维莫司应用于此种恶性肿瘤患者的治疗。

2.2 抗肾细胞癌2005年分子靶向药物治疗肾细胞癌得到了广泛的认可。

跟原来常用的免疫疗法相比，分子靶向药物有较大的进步意义。

据报道分子靶向药物治疗肾细胞癌后，患者预后情况较稳定，存活率有较大的提高。

白介素2，INF-α，舒尼替尼、索拉非尼等是靶向治疗肾细胞癌的一线分子药物。

但是这些药物仅使13%的患者病情部分或者全部缓解，总存活率约6～27个月[7]。

同时，这些药物的毒副性作用较大，给患者身体带来很大不适。

2009年3月，依维莫司作为二线药物获美国FDA批准用来治疗对舒尼替尼或索拉非尼无效的晚期肾癌患者。

至此，开始了依维莫司在肿瘤治疗上应用的新纪元。

有文献报道依维莫司在治疗转移性肾细胞癌的Ⅲ期药物临床试验中，服用依维莫司组的受试者平均存活率约为5.5个月，而服用安慰组的受试者平均存活率约为1.9个月，结果具统计学意义；同时，依维莫司组的不良反应发生率大于5%，其中各种类型的感染约占10%，呼吸困难约占7%，疲劳感约占5%。

试验结果表明在治疗对舒尼替尼或索拉非尼无效的转移性肾细胞癌方依维莫司面具有一定的有效性且安全性较好[8]。

此外，依维莫司还可用于包括神经内分泌瘤、肺癌、甲状腺癌等肿瘤的治疗。

美国FDA还批准依维莫司用于经其他方法治疗后发生恶化的晚期肾癌、不需直接手术的肾血管平滑肌脂肪瘤、成人恶性晚期胰源性神经内分泌肿瘤、节性硬化症（TSC）、及患有与TSC 相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤且不适合手术的成人和儿童患者的治疗。

3 作为新一代的洗脱支架（drug-eluting stent，DESs）用于经皮冠状动脉介入的早期治疗依维莫司药物涂层支架（Xience V）是最有前途的第二代药物涂层支架，用于经皮冠状动脉介入的早期治疗，可减少血管再狭窄的风险。

放射自显影技术证实，在动物模型中做冠状动脉内支架置入术，从支架上释放的依维莫司能够选择性地清除兔子动脉粥样硬化斑块的巨噬细胞，从而诱导哺乳动物细胞死亡[9]。

另外，依维莫司还可降低细胞增殖血管生成和葡萄糖摄取。

因此，包被依维莫司的支架是处理不稳定动脉粥样硬化斑块的较理想的支架，它不仅能使血管再狭窄的危险度明显降低，还会降低斑块再破裂和血栓形成的风险。

由于依维莫司药物涂层支架的优越性特点，2006年10月欧洲正式批准其用于经皮冠状动脉介入的早期治疗；美国FDA也于2008年6月正式批准其使用，随后非洲、中东也开始应用依维莫司药物涂层支架用于经皮冠状动脉介入治疗。

Xience V与第一代的DESs相比最大的特点是能降低血管再狭窄的发生，减少斑块破裂和血栓的形成；但与DESs类似，其同样需要在支架种植手术结束后12个月进行抗血小板疗法，即需服用一定量的阿司匹林和氯吡格雷。

总之，Xience V用于经皮冠状动脉介入的早期治疗极少发生支架晚期血栓形成，其主要不良心脏事件发生率较低。

4展望依维莫司用于器官移植后的急性排异反应较成熟，在肿瘤领域也显示出积极的作用，作为药物洗脱支架用于介入治疗冠状动脉疾病也使其成为最有前途的新一代药物涂层支架。

依维莫司的临床疗效和安全性已得到了初步的肯定，要进一步明确这些疗效和安全性，使其临床价值得到更大的发挥还需要总结更多的临床应用经验及更广泛而深入的研究。

参考文献：[1]Car ter AJ，Brodeur A，Collingwood R，et al. Experimental efficacy of an everolimus eluting cobalt chromium stent[J].Catheter Cardiovasc Interv，2006，68（1）：97-103.[2]Vítko S，Margreiter R，Weimar W，et al.RAD B201 Study Group. Three-year efficacy and safety results from a study of everolimus versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant patients[J].Am J Transplant，2005，5 ：2521 -2530.[3]I. Bilbao，G. Sapisochin，C. Dopazo，et al. Indications and Management of Everolimus AfterLiver Transplantation [J].Transplantation Proceedings，2009，41：2172-2176.[4] Morassa Mohseni Benho. PIK3CA and KRAS mutations predict for response to everolimus therapy now that’s RAD001[J].The Journal of Clinical Investigation，2010，120（8）：2655-2658.[5]JoséBaselga，Mario Campone，Martine Piccart，et al. Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer[J].The new england journal of medicine，2012，366（6）：520-529.[6]Chad M，Barnett. Everolimus：Targeted Therapy on the Horizon for the Treatment of Breast Cancer[J].PHARMACOTHERAPY，2012，32（4）：383-396.[7]Coppin，C.，Porzsolt，F.，Awa，A，et al.Immunotherapy for advanced renal cell cancer[J].Cochrane Database of Systematic Reviews，2005，1，CD001425.[8]Robert J. Motzer，Bernard Escudier，et al. Phase 3 Trial of Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma [J]. Cancer，2010，116（18）：4256-4265.[9]Verheye S，Mar tinet W，Kockx MM，et al. Selective clearance of macrophages in atherosclerotic plaques by autophagy[J].J Am Coll Cardiol，2007，49（6）：706- 715.編辑/许言。