我国遗传性耳聋第三代试管婴儿顺利诞生
“定制”完美婴儿
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“定制”完美婴儿
作者：张田勘
来源：《大众健康》2016年第02期
近日，解放军总医院诞生了一对特殊的双胞胎，这是全球范围内利用目前国际上最先进的单细胞全基因组扩增技术，为携带有耳聋致病基因的夫妻定制的第一对健康的孩子。
事实上，“定制婴儿”并不是什么新名词。
自从基因工程诞生尤其是试管婴儿出现以来，对“定制婴儿”的设想和隐忧就一直埋在科学家们心中。
“定制婴儿”避免遗传疾病
早在2004年，牛津词典就收录了这一词条，对其作出解释：“定制婴儿”是那些经由基因工程人工选择过基因组并结合体外受精技术培育的婴儿，以确保某种特殊的基因、特质的存在或缺失。
那时候，对婴儿的定制主要有两个方向———避免遗传疾病和性别选择。
目前发现的人类单基因遗传疾病有7000多种，其中已经明确致病基因的有4000多种。
大部分单基因遗传疾病具有致死性、致残性或致畸性，除部分可以治疗外，多数至今尚无有效治疗手段。
显然，患遗传病的人也有组成家庭和生育后代的权利，孕育健康的后代就是他们最大的心愿。
为了满足他们的心愿，就需要定制或设计养育健康的后代。
说通俗些，“定制婴儿”就是为那些不孕不育而且有遗传病的夫妇而量身定做（孕育）一个没有疾病的健康孩子的技术或手段。
使用的方法是用全基因组测序技术对体外授精胚胎进行遗传学诊断，选择一个健康的胚胎植入母亲体内孕育，最后分娩出健康的孩子。
染色体平衡异位罗氏异位携带者做试管婴儿治疗全攻略
染色体平衡异位/罗氏异位携带者做试管婴儿治疗全攻略我们当中有一群人他们身体健康，却反复胎停流产，穿梭在各大医院、各个科室中求医问诊，最后查出染色体平衡易位、或者染色体罗氏易位。
那么到底染色体平衡易位和罗氏异位是什么，不幸发生在自己身上到底该怎么办呢？？平衡易位染色体平衡易位是两条不同源的染色体各发生断裂后，互相变位重接而形成两条结构上重排的染色体称相互易位。
这种易位大多数都保留了原有基因总数，对基因作用和个人发育一般无严重影响。
所以，平衡易位携带者通常不会患有异常表型，外貌、智力和发育等通常都是正常的。
染色体平衡易位染色体平衡易位可是他们的后代却出现了问题。
当平衡易位携带者与正常人生育时，他们的后代将从父母双方各得到一条染色体，就有可能获得一条异常染色体，造成某一易位节段的增多或减少，破坏了遗传物质的平衡，这样的胎儿一般会自然流产或畸形。
分析图按照遗传方式，平衡易位携带者与正常人生育时，后代的染色体会出现以下几种情况。
其中只有遗传物质平衡只占1/9，其中1/18为染色体健康，1/18为染色体平衡易位。
罗氏易位罗氏易位是当两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断裂后，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体；两个短臂则构成一个小染色体，小染色体往往在第二次分裂时丢失，这可能由于其缺乏着丝粒或者是由于其完全由异染色质构成所致。
由于丢失的小染色体几乎全是异染色质，而由两条长臂构成的染色体上则几乎包含了两条染色体的全部基因，因此，罗伯逊易位携带者虽然只有45条染色体，但表型一般正常。
罗氏异位染色体罗氏易位可是当罗氏易位携带者和正常人生育时，他们的后代存在染色体异常的风险，按照遗传原理，他们的后代的染色体可能出现以下几种情况：其实罹患三体综合征的概率是1/3，部分三体综合征胎儿可以正常出生，但也会是先天愚型或畸形儿。
而罗氏易位携带者生育健康孩子的概率只有1/3，其中染色体健康的概率只有1/6，其中1/6也是罗氏异位。
一代二代三代试管婴儿的区别
一代二代三代试管婴儿的区别从中国第一例试管婴儿的诞生到今天已经过去30年，中国的试管婴儿技术也在逐步成熟，越来越多的不孕症患者也开始慢慢接受试管婴儿这项技术。
德宝贝生殖健康咨询中心是一家可以独立操作第一代、第二代、第三代的试管婴儿的专业生殖机构，每一代的试管婴儿技术都有自己独立存在的必要性。
第一代试管婴儿技术，解决的是因女性因素引致的不孕。
1978年由英国专家定制了世界上第一个试管婴儿，被称为人类医学史上的奇迹。
试管婴儿技术是体外受精———胚胎移植等人工助孕技术的俗称，是一项结合胚胎学、内分泌、遗传学以及显微操作的综合技术，在治疗不孕不育症的方法中是最为有效。
它是将精子和卵子置于体外，并且利用各种医疗技术使卵子受精，形成受精卵，培养后移入子宫，使女性受孕生子。
第二代试管婴儿技术，解决因男性因素引致的不育问题。
1992年由比利时Palermo 医师及刘家恩博士等首次在人体成功应用卵浆内单精子注射，使试管婴儿技术的成功率得到很大的提高。
国内医学界将卵浆内单精子注射称为第二代试管婴儿技术。
卵浆内单精子注射不仅提高了成功率，而且使试管婴儿技术适应症大为扩大，同时适于男性和女性不孕不育症。
第三代试管婴儿技术所取得的突破是革命性的。
随着分子生物学的发展，在人工助孕与显微操作的基础上，胚胎着床前遗传病诊断开始发展并用于临床，使不孕不育夫妇不仅能喜得贵子，而且能优生优育。
这种符合优生条件的胚胎是这样被筛选出来的：人类某些遗传病如X性连锁疾病，是有选择地在不同性别的后代身上发病的。
以血友病的男性患者为例，一般来说他的儿子是正常的；而女儿或正常或携带血友病基因的概率各占一半（血友病基因携带者一般不会发病）；血友病患者如是女性，那她的儿子会发病，而她的女儿携带正常或血友病基因的概率各占一半。
营养不良、色盲等遗传病的优生原理与血友病相同。
只要了解这种遗传特征，就可以对试管培育的胚胎细胞进行基因检测，选择无致病基因的胚胎植入子宫，从而避免遗传病孩出生。
北医三院院长乔杰：建议年轻人35岁前生育，切勿盲目依赖冷冻胚胎
北医三院院长乔杰：建议年轻人35岁前生育，切勿盲目依赖冷冻胚胎二胎政策开放后，很多有一个孩子的家庭都开始备孕生育二胎来圆自己的儿女双全梦。
但因为年龄或者身体疾病的原因，不能自然生育或者需要通过试管婴儿来助孕生育。
然而试管过程的痛苦，失败率以及心理压力等等，都给产妇造成着伤害，甚至成功生产之后宝宝是否真的健康，智商、疾病等等是否会像网传的一般不如自然生产的孩子呢？来看看北京大学第三医院院长乔杰怎么说。
未来科学大奖周系列访谈○乔杰北医三院院长乔杰：建议年轻人35岁前生育，切勿盲目依赖冷冻胚胎打开APP，提升3倍流畅度乔杰：大家好，我是来自北京大学第三医院生殖医学中心的乔杰大夫，主要是做生殖内分泌疾病相关的临床工作和研究，以及不孕症的诊断治疗，特别是辅助生殖技术的实施。
试管婴儿寿命短是真的吗？从目前看，从动物实验上应该说已经经过多少代还是非常安全的这样一个技术，从我们人类呢，第一例是41岁了，我们的萌珠是31岁，他们都已经生育了他们的孩子，而且孩子都很健康。
那么同时呢，从现在咱们第一代试管婴儿的这个追踪随访来看，总体的健康状态跟我们其他的人群的这个健康，目前看是没有显著性差别的，所以我们还需要再看20年，30年，但是从现在追踪随访的结果来看，应该这些孩子的健康没有大的问题。
目前世界上出生的这个经过体外受精的胚胎移植这个技术的试管婴儿，应该已经超过了七百万，所以还是有一个比较好的长期的追踪随访整体的一个观察。
第一代、第二代和第三代试管婴儿有什么差别？其实呢，这个把试管婴儿分代呀，是我们中国一个独特的容易被可能老百姓理解的这么一个说法。
所谓的第一代呢，就是常规的体外受精胚胎移植，实际上是我们帮助了输卵管不通的这个女性，让这个精卵它老也碰不着在两个地儿，那我们在把这个卵取到体外跟精子放在一起受精的形成胚胎再放回妈妈的子宫里边去，就是只代替了输卵管的功能。
咱们俗称的这个第二代单精子注射呢，实际上在世界上是晚于咱们俗称的第三代植入前遗传学诊断的，这个单精子注射呢，是满足了这个男性少弱精症的患者，因为即便在体外呢，一个卵也得有这个上万条的精子放在一块儿才能受精。
试管婴儿听力筛查结果分析
试管婴儿听力筛查结果分析
齐月娥;杨燕燕;张菲菲;张黎平;王晓英;陈晶;高芳;刘佳
【期刊名称】《中国耳鼻咽喉头颈外科》
【年(卷),期】2012(19)6
【摘要】听力障碍是最常见的出生缺陷[1]。
我们应用瞬态诱发耳声发射（TEOAE）和自动听性脑干反应（AABR）技术对80例在我院出生的试管婴儿新生儿进行听
力筛查,探讨试管婴儿新生儿听力筛查结果指导临床工作。
【总页数】2页(P333-334)
【关键词】新生儿筛查(Neonatal;Screening);听力障碍(Hearing;Disorders);诊断(Diagnosis);临床方案(Clinical;Protocols);试管婴儿(test;tube;baby)
【作者】齐月娥;杨燕燕;张菲菲;张黎平;王晓英;陈晶;高芳;刘佳
【作者单位】石家庄市第四医院耳鼻咽喉科;石家庄市第四医院产一科;石家庄市第
四医院市场部
【正文语种】中文
【中图分类】R714.256
【相关文献】
1.新生儿听力筛查拒绝筛查原因分析及对策 [J], 曹学华
2.听力障碍筛查量表用于老年人群听力筛查分析 [J], 胡娴亭;吴皓;黄治物;陈建勇;
梅玲;李蕴;任燕;唐职健;沈敏;张勤
3.新生儿听力首次筛查通过率与筛查时间相关性分析 [J], 李艳玲;罗胜英
4.新生儿听力筛查中应用遗传性耳聋基因筛查的分析 [J], 张沁铭; 毛竹; 霍玉廷; 刘云亮; 李燕芳; 黄珊
5.新生儿听力筛查未通过婴儿的听力随访结果分析 [J], 邹凌;蔡娟;杨馨婷
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第六章动物人工繁殖
3、异种体细胞克隆阶段
异种体细胞克隆就是将一种动物得体细胞核移植到另一种动物得去核(遗传物质)卵母细胞 中。 由于濒危物种得个体数量少,很难提供用于克隆得卵母细胞和代孕受体,这就促使科学家提 出了异种克隆得设想。 异种克隆研究面临着许多问题,如体细胞核能否在异种卵胞质中去分化并支持早期胚泡发育？ 异种核质能否相容？异种重构胚能否着床并进行全程发育等问题。 1999年,中科院动物所实验室将成年大熊猫体细胞作为供核体细胞移植到去核(遗传生物)日 本大耳白兔卵母细胞中成功地构建异种重构胚,体外培养获得孵化囊胚。 2001年将重构胚移植寄母子宫,获得了着床得重大进展。 2002年,不仅异种重构胚能够在异种寄母子宫中着床,而且还能发育,这就是异种克隆大熊猫 研究中攻克得最后一个难题中得最新进展。
试管婴儿得三个阶段:
第一代试管婴儿:最早成功得常规技术。 第二代试管婴儿:采用显微受精技术将单个精子注射进卵细胞内使其受精。适用 于男性原因得不孕,如少精、弱精等。1996年,我国第二代试管婴儿(ICSI)在中山 医科大学获得成功。 第三代试管婴儿:对体外受精得胚胎取出细胞进行遗传学诊断后再行胚胎移植。 我国第三代试管婴儿(PGD)在中山医科大学获得成功。 2000年3月,我国首例超快速冷冻胚胎移植得试管婴儿在湖南医科大学人类生殖 工程研究室诞生,标志着我国在该领域得研究已进入世界先进行列。 进一步,美国、日本、台湾正研制多胞胎和“人造子宫”以完成怀孕全过程。
胚胎工程---体外受精(IVF)(第一步骤)
精子获能就是精子获得穿透卵子透明带能力得阶段。
精子获能分为体内获能与体外获能 体内获能:精子在附睾内已经获得了受精能力,但由附睾分泌得一种物质附于精
子表面,抑制了她得受精能力,这种物质被称为去能因子。去能因子就是顶体 酶得抑制剂。 体外获能:精子通过用子宫液、卵泡液、子宫内膜提取液或血清等在体外培养获 能得过程。 2 、卵子回收及成熟培养 3 、卵子和精子得体外受精(in vitro fertilization IVF) 受精成功得标志至少就是看受精卵就是否可以发育至囊胚期阶段 4 、受精卵得体外发育及体外培养
ＥＳＰＮ_基因罕见纯合突变导致常染色体隐性遗传耳聋的基因诊断及人工耳蜗康复效果评价
㊀㊀卢㊀宇，四川大学华西医院罕见病研究院临床遗传学部负责人㊂中华医学会医学遗传分会遗传咨询学组委员，中国生物物理学会听觉㊁语言和交流分会委员，ＣｌｉｎＧｅｎ耳聋基因突变解读专家组成员，美国耳鼻喉科学研究协会（ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈｉｎＯｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ，ＡＲＯ）会员，担任ＨｕｍａｎＧｅｎｅｔｉｃｓ㊁ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＧｅｎｅｔｉｃｓ等杂志审稿人㊂从事耳鼻咽喉头颈外科临床和研究工作近２０年，主要工作和研究专长包括耳科学㊁临床遗传咨询等㊂２０１３ ２０２０年全程参与设计和执行中国耳聋基因研究战略联盟（ＣｈｉｎｅｓｅＤｅａｆｎｅｓｓＧｅｎｅｔｉｃｓＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，ＣＤＧＣ）大型耳聋队列项目研究，带领数据分析解读团队为１万余例耳聋患者明确了致病基因㊂已参与发表中文核心期刊和ＳＣＩ论文６０余篇，曾获全国第十一次医学遗传学年会 青年优秀论文奖 ㊂㊀㊀［摘要］㊀目的㊀鉴定１例重度感音神经性耳聋患者的遗传病因，明确检出突变的致病性，以及患者人工耳蜗康复效果，为该家庭再生育提供遗传指导㊂方法㊀采集广西壮族自治区一个耳聋小家系样本３例，包括１例重度感音神经性耳聋患儿和其正常听力父母㊂对该家系成员进行病史调查㊁体格及听力学检查，采集外周静脉血㊂进行全基因组测序和生物信息学分析鉴定致病基因，评估人工耳蜗术后听觉与言语康复效果㊂结果ＥＳＰＮ基因ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ纯合突变是该家系的致聋原因，人工耳蜗术后听觉与言语康复效果良好㊂结论㊀研究发现了ＥＳＰＮ基因一个新的突变，是该耳聋家系的致病原因㊂回访发现人工耳蜗术后患儿言语康复效果好㊂该研究丰富了遗传性聋的突变谱，并对人工耳蜗植入的术前评估具有指导意义㊂㊀㊀［关键词］㊀ＥＳＰＮ基因；㊀遗传性耳聋；㊀人工耳蜗㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ７６４㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀［文章编号］㊀１６７４－３８０６（２０２３）０５－０４３２－０５㊀㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３８０６．２０２３．０５．０３ＧｅｎｅｔｉｃｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆａｕｔｏｓｏｍａｌｒｅｃｅｓｓｉｖｅｄｅａｆｎｅｓｓｃａｕｓｅｄｂｙｒａｒｅｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓｍｕｔａｔｉｏｎｏｆＥＳＰＮｇｅｎｅａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｃｏｃｈｌｅａｒｉｍｐｌａｎｔｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎｏｕｔｃｏｍｅｓ㊀ＬＩＵＹａｎ，ＺＨＯＮＧＭｉｎｇ⁃ｊｕｎ，ＸＩＯＮＧＷｅｎ⁃ｙｕ，ｅｔａｌ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙＨｅａｄａｎｄＮｅｃｋＳｕｒｇｅｒｙ，ＷｅｓｔＣｈｉｎａＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｉｃｈｕａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００４１，Ｃｈｉｎａ；ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＲａｒｅＤｉｓｅａｓｅｓ，ＷｅｓｔＣｈｉｎａＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｉｃｈｕａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００４１，Ｃｈｉｎａ㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀Ｔｏｉｄｅｎｔｉｆｙｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｅｔｉｏｌｏｇｙｏｆａｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈｓｅｖｅｒｅｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕｒａｌｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓ，ｔｏｃｌａｒｉｆｙｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅｄｅｔｅｃｔｅｄｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔᶄｓｃｏｃｈｌｅａｒｉｍｐｌａｎｔ，ａｎｄｔｏｐｒｏｖｉｄｅｇｅｎｅｔｉｃｇｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｔｈｅｆａｍｉｌｙᶄｓｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀ＴｈｒｅｅｓａｍｐｌｅｓｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄｆｒｏｍａｓｍａｌｌｄｅａｆｐｅｄｉｇｒｅｅｉｎＧｕａｎｇｘｉＺｈｕａｎｇＡｕｔｏｎｏｍｏｕｓＲｅｇｉｏｎ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｏｎｅｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈｓｅｖｅｒｅｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕｒａｌｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓａｎｄｈｉｓｐａｒｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｒｍａｌｈｅａｒｉｎｇ．Ｔｈｅｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒｓｆｒｏｍｔｈｅｄｅａｆｐｅｄｉｇｒｅｅｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｆｏｒｍｅｄｉｃａｌｈｉｓｔｏｒｙ，ａｎｄｗｅｒｅｇｉｖｅｎｐｈｙｓｉｃａｌａｎｄａｕｄｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓ，ａｎｄｔｈｅｉｒｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｖｅｎｏｕｓｂｌｏｏｄｗａｓｃｏｌｌｅｃｔｅｄ．Ｗｈｏｌｅｇｅｎｏｍｅｓｅｑｕｅｎ⁃ｃｉｎｇａｎｄｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓａｎａｌｙｓｉｓｗｅｒｅｃｏｎｄｕｃｔｅｄｔｏｉｄｅｎｔｉｆｙｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｇｅｎｅｓａｎｄｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆｈｅａｒｉｎｇａｎｄｓｐｅｅｃｈｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎａｆｔｅｒｃｏｃｈｌｅａｒｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀ＡｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓｎｅｗｍｕｔａｔｉｏｎｏｆＥＳＰＮｇｅｎｅｗａｓｔｈｅｃａｕｓｅｏｆｄｅａｆｎｅｓｓｉｎｔｈｅｄｅａｆｐｅｄｉｇｒｅｅ，ａｎｄｔｈｅｈｅａｒｉｎｇａｎｄｓｐｅｅｃｈｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎｏｕｔｃｏｍｅｓａｆｔｅｒｃｏｃｈｌｅａｒｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｗｅｒｅｇｏｏｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＴｈｅｓｔｕｄｙｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓａｎｅｗｍｕｔａｔｉｏｎｏｆＥＳＰＮｇｅｎｅ，ｗｈｉｃｈｉｓｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｃａｕｓｅｏｆｄｅａｆｎｅｓｓｉｎｔｈｅｄｅａｆｐｅｄｉｇｒｅｅ．Ｔｈｅｆｏｌｌｏｗ⁃ｕｐｓｔｕｄｙｆｉｎｄｓｔｈａｔｔｈｅｓｐｅｅｃｈｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎａｆｔｅｒｃｏｃｈｌｅａｒｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｔｈｅｐａｔｉｅｎｔ．Ｔｈｉｓｓｔｕｄｙｅｎｒｉｃｈｅｓｔｈｅｍｕｔａｎｔｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｄｅａｆｎｅｓｓａｎｄｈａｓｇｕｉｄｉｎｇｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｆｏｒｔｈｅｐｒｅｏｐ⁃ｅｒａｔｉｖｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｃｏｃｈｌｅａｒｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．㊀㊀［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］㊀ＥＳＰＮｇｅｎｅ；㊀Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｄｅａｆｎｅｓｓ；㊀Ｃｏｃｈｌｅａｒｉｍｐｌａｎｔ㊀㊀耳聋是临床上最常见的感觉神经系统缺陷之一，据２０２１年‘世界听力报告“统计，目前全世界存在不同程度听力损失的人数超过１５亿，预计到２０５０年可能会增加到２５亿人［１］㊂第二次全国残疾人抽样调查显示，我国听力障碍残疾人口有２７８０万人，占残疾人总数的３３ ５％［２］㊂耳聋在我国是常见的出生缺陷，其中遗传因素占早发性耳聋病因的６０％以上，常染色体隐性遗传是最主要的遗传方式［３］㊂根据是否合并其他系统疾病，耳聋分为非综合征型和综合征型，其中非综合征型约占７０％㊂目前已报道超过１２０个导致非综合征型耳聋的基因，在中国人群中最常见的ＧＪＢ２㊁ＳＬＣ２６Ａ４㊁ＯＴＯＦ㊁ＭＹＯ１５Ａ和ＭＹＯ７Ａ等常染色体隐性遗传耳聋基因已有大量文献报道㊂对早发性重度以上感音神经性听力损失，尽早施行人工耳蜗植入和言语康复训练是最有效的治疗方法［４］㊂人工耳蜗是通过体外设备采集声音信号，经信号处理后无线传输至植入头皮下的信号处理装置，再将电信号传送至植入耳蜗的电极，电极通过放电直接刺激听神经，最终信号传到大脑，从而感知声音㊂人工耳蜗传导的听觉信号绕过耳蜗病变部位，直接刺激患者的螺旋神经节细胞和听神经，帮助患者改善或获得听觉㊂因此，大多数耳聋患者在人工耳蜗植入术后配合规范的听力和言语康复训练可获得不同程度的听力和言语功能的提高㊂但临床上也有部分患者在人工耳蜗植入后康复效果不佳，这不仅与植入年龄㊁言语康复训练等因素有关，还与患者耳聋的病变部位和病理机制有关［５］㊂不同的基因突变导致耳聋的病理机制和病变部位存在差异，因此可能造成人工耳蜗效果的差异㊂通过基因诊断明确患者听觉系统的分子病理学改变，有助于对人工耳蜗植入的预后进行评估，避免无效植入㊂本研究通过二代测序在１例语前极重度非综合征型耳聋患者中发现ＥＳＰＮ基因ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ纯合突变，明确了罕见的剪切位点新突变是该家庭的致聋原因，并对ＥＳＰＮ基因导致耳聋的遗传特点㊁临床表型和人工耳蜗康复效果进行总结分析㊂１㊀对象与方法１ １㊀研究对象㊀本研究家系是来自广西壮族自治区的壮族家系㊂采样小组对先证者及其亲属成员进行了家系调查，收集家系成员临床资料，对先证者进行详细病史资料收集（包括现病史㊁既往史㊁母亲围生期风险和用药史等），进行常规体格检查㊁听力学检查等㊂采集各家庭成员外周静脉血５ｍｌ，提取基因组ＤＮＡ冻存备用㊂本研究获四川大学华西医院伦理委员会批准［批号：２０２１年审（１９０）号］，参与研究的家系成员均签署知情同意书㊂１ ２㊀全基因组检测和数据分析㊀使用华大智造ＤＮＢＳＥＱ⁃Ｔ７测序平台对先证者血液提取到的ＤＮＡ进行全基因组测序，下机原始数据使用ＢＷＡ软件与参考基因组序列（ＧＲＣｈ３８）进行比对，使用基于ＧＡＴＫＨａｐｌｏｔｙｐｅＣａｌｌｅｒ开发的Ｓａｉｌｅｃａｌｌｉｎｇ算法提取突变信息㊂对突变进行质量控制过滤：ｒｅａｄｄｅｐｔｈ＞６，ｇｅｎｏｔｙｐｅｑｕａｌｉｔｉｅｓ＞２０，ａｌｌｅｌｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙ＞１０％㊂使用ＶａｒＳｅｑ软件对突变进行人群频率（ｇｎｏｍＡＤ㊁ｄｂＳＮＰ㊁１０００Ｇｅｎｏｍｅｓ人群数据库）注释，过滤次等位基因频率（ｍｉｎｏｒａｌｌｅｌｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙ，ＭＡＦ）ȡ０ ００５的突变位点；过滤掉ＣｌｉｎＶａｒ数据库注释为Ｂｅｎｉｇｎ的突变㊂筛选耳聋基因编码区和剪切位点区域的突变，对候选突变进行致病性分析㊂１ ３㊀Ｓａｎｇｅｒ测序验证㊀根据二代测序检出的候选致病基因突变，设计验证引物，对家系相关成员进行双向Ｓａｎｇｅｒ测序验证㊂测序数据通过质控后，应用Ｍｕｔａｔｉｏｎ⁃Ｓｕｒｖｅｙｏｒ软件进行序列比对，判读基因型，分析检出突变是否符合家系内听力表型和基因型共分离㊂１ ４㊀人工耳蜗术后听觉与言语康复效果评价㊀应用有意义听觉整合量表（ＭｅａｎｉｎｇｆｕｌＡｕｄｉｔｏｒｙＩｎｔｅｇｒａｔｉｏｎＳｃａｌｅ，ＭＡＩＳ）和有意义使用言语量表（ＭｅａｎｉｎｇｆｕｌＵｓｅｏｆＳｐｅｅｃｈＳｃａｌｅ，ＭＵＳＳ）对患儿／先证者的实际交流环境下的听觉能力与言语能力进行有效评估［６］㊂ＭＡＩＳ总分为４０分，得分越高提示患者听觉能力发展越好㊂ＭＵＳＳ由患儿家长对开放式问题进行详细回答，可通过举例对患儿日常生活中言语行为进行详细描述，评估者根据患儿家长对言语发生行为出现频率的描述进行评分，每个问题的分值为０ ４分，总分为４０分，分数越高提示患儿的言语能力越强㊂２㊀结果２ １㊀患儿病史及临床表现㊀先证者男性，１岁时父母发现患儿听力下降，４岁就诊于当地医院耳鼻咽喉头颈外科门诊，进行纯音测听㊁声导抗㊁听性脑干反应㊁畸变耳声发射等详细听力学评估，以及颞骨ＣＴ扫描检查，结果提示为双侧对称的重度感音神经性耳聋，无内耳畸形，无前庭功能障碍，无其他系统疾病，无头部外伤史㊁耳毒性药物及噪声暴露史，母亲围生期无特殊疾病和药物接触史㊂父母听力正常，非近亲婚配，无耳聋家族史㊂患儿４岁进行了右耳人工耳蜗植入手术，术后无并发症，开机正常，在当地康复机构进行２年言语康复训练㊂２ ２㊀致病基因鉴定结果㊀对先证者进行全基因组测序，下机数据通过质控㊁去重和过滤后，根据遗传方式㊁表型特征㊁ＶＥＰＩｍｐａｃｔ注释等条件进行筛查后得到１个候选基因突变：ＥＳＰＮ基因纯合突变ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ㊂该突变此前未见报道，在ｇｎｏｍＡＤ数据库中未检出㊂２ ３㊀Ｓａｎｇｅｒ测序验证结果㊀结果表明，患儿基因型为ＥＳＰＮ基因ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ纯合突变㊂患儿父母听力正常，均携带ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ杂合突变㊂先证者的纯合突变分别来自于父母，家系内基因型与表型共分离，初步推断ＥＳＰＮ基因ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ纯合突变为患儿耳聋的致病原因㊂家系图及Ｓａｎｇｅｒ测序图谱见图１㊂２ ４㊀突变致病性分析结果㊀先证者检出的ＥＳＰＮ基因ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ是剪接位点突变，通过影响ｍＲＮＡ剪接导致转录过程中相应外显子缺失，从而生成截短蛋白，造成功能缺陷㊂该突变在ｇｎｏｍＡＤ等人群数据库中均未检出，属于极罕见突变；该突变在家系中符合基因型⁃表型共分离，符合常染色体隐性遗传方式㊂总结ＥＳＰＮ基因在ＣｌｉｎＶａｒ和ＤＶＤ数据库已报道的致病性突变［７⁃１９］，本研究发现的截短突变是ＥＳＰＮ基因常染色体隐性遗传方式最常见的突变类型（见图２），ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ导致截短蛋白缺失了重要的功能域（见图３）㊂ＥＳＰＮ基因ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ为致病性突变㊂ⓐ家系图，父母听力正常；ⓑＳａｎｇｅｒ双向测序结果，父母亲均为ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ杂合突变，先证者为ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ纯合突变图１㊀家系图及Ｓａｎｇｅｒ测序图谱㊀ＣｌｉｎＶａｒ和ＤＶＤ数据库收录的致病性和可能致病性突变，以及本研究发现的突变：错义突变９个，框内突变１个，移码突变７个，无义突变５个，剪切突变２个图２㊀ＥＳＰＮ基因常染色体隐性遗传突变类型比例图㊀图示Ｅｓｐｉｎ蛋白结构及突变所在结构域；绿色字体为本研究发现突变，红色字体为常染色体显性遗传突变，黑色字体为常染色体隐性遗传突变图３㊀Ｅｓｐｉｎ蛋白结构及已报道致病性突变所在位置示意图２ ５㊀人工耳蜗术后听觉与言语康复效果评价㊀患儿术后在当地言语康复机构学习２年，术后５年进行康复效果评估㊂患儿父母认为康复效果良好，能够通过人工耳蜗进行日常言语沟通㊂ＭＡＩＳ评分得分３５分（总分４０分），ＭＵＳＳ评分得分３８分（总分４０分），证明其听觉与言语康复效果良好㊂３㊀讨论３ １㊀本研究报道了１例语前重度感音神经性耳聋患儿，通过全基因组测序检出ＥＳＰＮ基因ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ纯合突变，这是通过改变ｍＲＮＡ剪接导致基因功能缺陷的致病性突变，患儿表型符合ＥＳＰＮ基因导致的常染色体隐性遗传非综合征型耳聋典型特征，因此ＥＳＰＮ基因ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ纯合突变是该患儿的致病原因㊂３ ２㊀ＥＳＰＮ基因由１３个外显子组成，编码８５４个氨基酸的Ｅｓｐｉｎ蛋白，是一种肌动蛋白结合蛋白㊂在Ｅｓｐｉｎ的Ｎ端有８个重复的锚蛋白（ａｎｋｙｒｉｎｒｅｐｅａｔｓ），在２个富含脯氨酸的区域（ＰＲ１和ＰＲ２）中间是１个肌动蛋白结合域ｘＡＢ，接着是ＷＨ２结构域，其包含ＡＴＰ或ＧＴＰ共同结合位点，在Ｃ末端有２个肌动蛋白结合位点构成ＡＢＭ模块［２０］㊂Ｅｓｐｉｎ蛋白在内耳毛细胞纤毛中表达，纤毛是内耳毛细胞顶端表面突出的特殊微绒毛，其核心由平行的肌动蛋白丝束密集排列而成［２１］㊂Ｅｓｐｉｎ可交联肌动蛋白丝使立体纤毛的肌动蛋白丝束规律排列，不同浓度的Ｅｓｐｉｎ可以决定蛋白丝延伸的程度，从而决定平行的肌动蛋白丝束的长度［２２］㊂研究发现小鼠中ＥＳＰＮ基因纯合突变会导致毛细胞缺陷从而引起耳聋和前庭功能障碍［２３］㊂３ ３㊀ＥＳＰＮ基因缺陷导致的常染色体隐性遗传耳聋典型表现为学语前发病的重度或极重度感音神经性耳聋，部分患者可合并前庭功能障碍㊂Ｎａｚ等［７］２００４年报道了２个巴基斯坦的语前极重度耳聋合并前庭功能障碍的近亲婚配家系，通过连锁分析，这２个常染色体隐性遗传家系的致病基因均定位于１ｐ３６ ３，并最终鉴定致病基因均为ＥＳＰＮ基因㊂Ｄｏｎａｕｄｙ等［２４］２００６年报道了ＥＳＰＮ基因杂合突变导致的常染色体显性遗传耳聋，报道的４例患者表型差异较大，发病年龄４ ４２岁，听力损失程度为轻度至重度不等，但其基因型表型关联尚缺乏确定性证据㊂３ ４㊀目前对ＥＳＰＮ突变导致耳聋的病例报告较少，在ＣｌｉｎＶａｒ和ＤＶＤ数据库中收录导致非综合征型耳聋的致病性和可能致病性的突变一共２７个，其中２３个导致常染色体隐性遗传耳聋的突变类型以截短突变（包括移码突变㊁无义突变和剪切突变）为主㊂ＣｌｉｎＶａｒ数据库中有一个剪切突变位点（ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ｃ）与本研究发现的突变（ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ）位置一致，都会通过影响剪接导致基因功能缺陷，这也进一步验证了本研究报道突变的致病性㊂３ ５㊀ＥＳＰＮ基因已报道的致病性突变中，以常染色体隐性遗传耳聋为主，只有４个非截短突变（错义突变和框内突变）为常染色体显性遗传，提示两种遗传方式可能是不同突变致病机制造成的㊂导致常染色体显性遗传耳聋的突变主要集中在肌动蛋白结合位点ＡＢＭ模块中，该位置的突变可能使Ｅｓｐｉｎ与肌动蛋白丝交联失败，导致纤毛病变而致病㊂３ ６㊀已报道的常染色体隐性遗传耳聋家系中大部分为近亲婚配［７⁃８］，而本研究中发现的广西家庭为非近亲婚配家庭，但患者检出极罕见突变的纯合子㊂基因突变频率及热点突变具有种族特异性和民族特异性，在不同的地区和民族中，耳聋基因突变谱和优势突变不同，本研究中发现的突变位点在各人群数据库中均未检出，其是否为广西当地民族特异性突变有待进一步研究㊂３ ７㊀对于重度和极重度感觉神经性听力损失的患者，人工耳蜗植入是最有效的治疗方法㊂目前全球有６５万人接受了人工耳蜗植入，但是约有７％患者听觉植入后效果差，有多方面的原因［５］㊂其中遗传因素很重要，除ＧＪＢ２㊁ＳＬＣ２６Ａ４基因突变患者人工耳蜗植入效果明确以外，其他基因突变对人工耳蜗植入效果的报道很少㊂ＥＳＰＮ基因缺陷患者的人工耳蜗植入效果此前未见报道，不能形成术前评估的指导性意见㊂本研究中患者人工耳蜗术后经过系统性言语康复训练，言语康复效果良好，证实ＥＳＰＮ基因ｃ．１９１６⁃１Ｇ＞Ａ纯合突变致耳聋可以进行人工耳蜗手术，为人工耳蜗术前评估提供遗传学参考证据㊂对全国不同区域及民族的耳聋人群进行深入研究，明确各地区各民族耳聋基因的诊断率㊁特定耳聋基因突变的人群频率等特点，能够为遗传性耳聋基因筛查和基因诊断提供更加准确的参考依据，对制定精准的遗传咨询服务和人工耳蜗植入评估具有重要意义㊂参考文献［１］ＣｈａｄｈａＳ，ＫａｍｅｎｏｖＫ，ＣｉｅｚａＡ．Ｔｈｅｗｏｒｌｄｒｅｐｏｒｔｏｎｈｅａｒｉｎｇ，２０２１［Ｊ］．ＢｕｌｌＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎ，２０２１，９９（４）：２４２－２４２Ａ．［２］第二次全国残疾人抽样调查领导小组．２００６年全国第二次残疾人抽样调查主要数据公报［Ｍ］．北京：华夏出版社，２００７：２－３８．［３］ＭｅｅｎａＲ，ＡｙｕｂＭ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓｏｆｈｕｍａｎｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｈｅａｒｉｎｇｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＡｙｕｂＭｅｄＣｏｌｌＡｂｂｏｔｔａｂａｄ，２０１７，２９（４）：６７１－６７６．［４］ＷｉｌｓｏｎＢＳ，ＤｏｒｍａｎＭＦ．Ｃｏｃｈｌｅａｒｉｍｐｌａｎｔｓ：ｃｕｒｒｅｎｔｄｅｓｉｇｎｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ［Ｊ］．ＪＲｅｈａｂｉｌＲｅｓＤｅｖ，２００８，４５（５）：６９５－７３０．［５］周㊀凯，胥㊀亮，黄兰诚，等．人工耳蜗植入术７４例临床分析［Ｊ］．中国临床新医学，２０１９，１２（９）：９５０－９５５．［６］ＺｈｏｎｇＹ，ＸｕＴ，ＤｏｎｇＲ，ｅｔａｌ．ＴｈｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙａｎｄｖａｌｉｄｉｔｙｏｆｔｈｅＩＴ⁃ＭＡＩＳ，ＭＡＩＳａｎｄＭＵＳＳ［Ｊ］．ＩｎｔＪＰｅｄｉａｔｒＯｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ，２０１７，９６：１０６－１１０．［７］ＮａｚＳ，ＧｒｉｆｆｉｔｈＡＪ，ＲｉａｚｕｄｄｉｎＳ，ｅｔａｌ．ＭｕｔａｔｉｏｎｓｏｆＥＳＰＮｃａｕｓｅａｕｔｏ⁃ｓｏｍａｌｒｅｃｅｓｓｉｖｅｄｅａｆｎｅｓｓａｎｄｖｅｓｔｉｂｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＭｅｄＧｅｎｅｔ，２００４，４１（８）：５９１－５９５．［８］ＢｏｕｌｏｕｉｚＲ，ＬｉＹ，ＳｏｕａｌｈｉｎｅＨ，ｅｔａｌ．ＡｎｏｖｅｌｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅＥｓｐｉｎｇｅｎｅｃａｕｓｅｓａｕｔｏｓｏｍａｌｒｅｃｅｓｓｉｖｅｎｏｎｓｙｎｄｒｏｍｉｃｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓｂｕｔｎｏａｐｐａｒｅｎｔｖｅｓｔｉｂｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎａＭｏｒｏｃｃａｎｆａｍｉｌｙ［Ｊ］．ＡｍＪＭｅｄＧｅｎｅｔＡ，２００８，１４６Ａ（２３）：３０８６－３０８９．［９］ＰｌｅｖｏｖａＰ，ＴｖｒｄａＰ，ＰａｐｒｓｋａｒｏｖａＭ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃａｅｔｉｏｌｏｇｙｏｆｎｏｎ⁃ｓｙｎｄｒｏｍｉｃｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓｉｎＭｏｒａｖｉａ⁃Ｓｉｌｅｓｉａ［Ｊ］．Ｍｅｄｉｃｉｎａ（Ｋａｕｎａｓ），２０１８，５４（２）：２８．［１０］ＩｚｕｍｉＹ，ＨａｍａｇｕｃｈｉＡ，ＭｉｕｒａＲ，ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｓｏｍａｌｄｏｍｉｎａｎｔＡｌｐｏｒｔｓｙｎｄｒｏｍｅｄｕｅｔｏａＣＯＬ４Ａ４ｍｕｔａｔｉｏｎｗｉｔｈａｎａｄｄｉｔｉｏｎａｌＥＳＰＮｖａｒｉａｎｔｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｗｈｏｌｅ⁃ｅｘｏｍｅａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＣＥＮＣａｓｅＲｅｐ，２０２０，９（１）：５９－６４．［１１］ＭｏｒｇａｎＡ，ＬｅｎａｒｄｕｚｚｉＳ，ＣａｐｐｅｌｌａｎｉＳ，ｅｔａｌ．ＧｅｎｏｍｉｃｓｔｕｄｉｅｓｉｎａｌａｒｇｅｃｏｈｏｒｔｏｆｈｅａｒｉｎｇｉｍｐａｉｒｅｄＩｔａｌｉａｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｖｅａｌｅｄｓｅｖｅｒａｌｎｅｗａｌｌｅｌｅｓ，ａｒａｒｅｃａｓｅｏｆｕｎｉｐａｒｅｎｔａｌｄｉｓｏｍｙ（ＵＰＤ）ａｎｄｔｈｅｉｍｐｏｒ⁃ｔａｎｃｅｔｏｓｅａｒｃｈｆｏｒｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｖａｒｉａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＧｅｎｅｔ，２０１８，９：６８１．［１２］ＨａｎＪＪ，ＮｇｕｙｅｎＰＤ，ＯｈＤＹ，ｅｔａｌ．Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｕｎｉｑｕｅｍｕｔａ⁃ｔｉｏｎｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｓｅｖｅｒｅｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓｉｎａＶｉｅｔｎａｍｅｓｅｐｅｄｉａｔｒｉｃｐｏｐｕ⁃ｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１９，９（１）：１６０４．［１３］ＺｏｕＳ，ＭｅｉＸ，ＹａｎｇＷ，ｅｔａｌ．Ｗｈｏｌｅ⁃ｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｒａｒｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃａｎｄｃａｎｄｉｄａｔｅｖａｒｉａｎｔｓｉｎｓｐｏｒａｄｉｃＣｈｉｎｅｓｅＨａｎｄｅａｆｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＧｅｎｅｔ，２０２０，９７（２）：３５２－３５６．［１４］Ｓｌｏａｎ⁃ＨｅｇｇｅｎＣＭ，ＢｉｅｒｅｒＡＯ，ＳｈｅａｒｅｒＡＥ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｉｎｇｉｎｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ１１１９ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓ［Ｊ］．ＨｕｍＧｅｎｅｔ，２０１６，１３５（４）：４４１－４５０．［１５］ＮａｚＳ，ＩｍｔｉａｚＡ，ＭｕｊｔａｂａＧ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｃａｕｓｅｓｏｆｍｏｄｅｒａｔｅｔｏｓｅｖｅｒｅｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓｐｏｉｎｔｔｏｍｏｄｉｆｉｅｒｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＧｅｎｅｔ，２０１７，９１（４）：５８９－５９８．［１６］ＡｈｍｅｄＺＭ，ＪａｗｏｒｅｋＴＪ，ＳａｒａｎｇｄｈａｒＧＮ，ｅｔａｌ．ＩｎｆｒａｍｅｄｅｌｅｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎＥＳＰＮｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｅａｆｎｅｓｓ，ｖｅｓｔｉｂｕｌｏｐａｔｈｙａｎｄｖｉｓｉｏｎｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＭｅｄＧｅｎｅｔ，２０１８，５５（７）：４７９－４８８．［１７］Ｓｌｏａｎ⁃ＨｅｇｇｅｎＣＭ，ＢａｂａｎｅｊａｄＭ，ＢｅｈｅｓｈｔｉａｎＭ，ｅｔａｌ．ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｉｎｇｔｈｅｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆａｕｔｏｓｏｍａｌｒｅｃｅｓｓｉｖｅｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓｉｎＩｒａｎ［Ｊ］．ＪＭｅｄＧｅｎｅｔ，２０１５，５２（１２）：８２３－８２９．［１８］ＲｉｃｈａｒｄＥＭ，Ｓａｎｔｏｓ⁃ＣｏｒｔｅｚＲＬＰ，ＦａｒｉｄｉＲ，ｅｔａｌ．ＧｌｏｂａｌｇｅｎｅｔｉｃｉｎｓｉｇｈｔｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｄｂｙｃｏｎｓａｎｇｕｉｎｅｏｕｓＰａｋｉｓｔａｎｉｆａｍｉｌｉｅｓｓｅｇｒｅｇａｔｉｎｇｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓ［Ｊ］．ＨｕｍＭｕｔａｔ，２０１９，４０（１）：５３－７２．［１９］ＷａｎｇＲ，ＨａｎＳ，ＫｈａｎＡ，ｅｔａｌ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｗｅｌｖｅＰａｋｉ⁃ｓｔａｎｉｆａｍｉｌｉｅｓｗｉｔｈｎｏｎｓｙｎｄｒｏｍｉｃｏｒｓｙｎｄｒｏｍｉｃｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓ［Ｊ］．ＧｅｎｅｔＴｅｓｔＭｏｌＢｉｏｍａｒｋｅｒｓ，２０１７，２１（５）：３１６－３２１．［２０］ＢａｒｔｌｅｓＪＲ，ＷｉｅｒｄａＡ，ＺｈｅｎｇＬ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｅｓｐｉｎ，ａｎａｃｔｉｎ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｌｏｃａｌｉｚｅｄｔｏｔｈｅＦ⁃ａｃｔｉｎ⁃ｒｉｃｈｊｕｎｃ⁃ｔｉｏｎａｌｐｌａｑｕｅｓｏｆＳｅｒｔｏｌｉｃｅｌｌｅｃｔｏｐｌａｓｍｉｃｓｐｅｃｉａｌｉｚａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＳｃｉ，１９９６，１０９（Ｐｔ６）：１２２９－１２３９．［２１］ＢａｒｔｌｅｓＪＲ．Ｐａｒａｌｌｅｌａｃｔｉｎｂｕｎｄｌｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｍｕｌｔｉｐｌｅａｃｔｉｎ⁃ｂｕｎｄｌｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０００，１２（１）：７２－７８．［２２］ＬｏｏｍｉｓＰＡ，ＺｈｅｎｇＬ，Ｓｅｋｅｒｋｏｖ Ｇ，ｅｔａｌ．Ｅｓｐｉｎｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｓｃａｕｓｅｔｈｅｅｌｏｎｇａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｖｉｌｌｕｓ⁃ｔｙｐｅｐａｒａｌｌｅｌａｃｔｉｎｂｕｎｄｌｅｓｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００３，１６３（５）：１０４５－１０５５．［２３］ＺｈｅｎｇＬ，Ｓｅｋｅｒｋｏｖ Ｇ，ＶｒａｎｉｃｈＫ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｄｅａｆｊｅｒｋｅｒｍｏｕｓｅｈａｓａｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｇｅｎｅｅｎｃｏｄｉｎｇｔｈｅｅｓｐｉｎａｃｔｉｎ⁃ｂｕｎｄｌｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓｏｆｈａｉｒｃｅｌｌｓｔｅｒｅｏｃｉｌｉａａｎｄｌａｃｋｓｅｓｐｉｎｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０００，１０２（３）：３７７－３８５．［２４］ＤｏｎａｕｄｙＦ，ＺｈｅｎｇＬ，ＦｉｃａｒｅｌｌａＲ，ｅｔａｌ．Ｅｓｐｉｎｇｅｎｅ（ＥＳＰＮ）ｍｕｔａ⁃ｔｉｏｎｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｕｔｏｓｏｍａｌｄｏｍｉｎａｎｔｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓｃａｕｓｅｄｅｆｅｃｔｓｉｎｍｉｃｒｏｖｉｌｌａｒｅｌｏｎｇａｔｉｏｎｏｒｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＭｅｄＧｅｎｅｔ，２００６，４３（２）：１５７－１６１．［收稿日期㊀２０２３－０５－１５］［本文编辑㊀吕文娟㊀余㊀军］本文引用格式刘㊀燕，钟鸣骏，熊文羽，等．ＥＳＰＮ基因罕见纯合突变导致常染色体隐性遗传耳聋的基因诊断及人工耳蜗康复效果评价［Ｊ］．中国临床新医学，２０２３，１６（５）：４３２－４３６．。
第三代试管婴儿的孩子优缺点
第三代试管婴儿的孩子优缺点试管婴儿技术问世至今，已经有了四十多年的历史，技术本身也从第一代发展到了第三代。
第三代试管婴儿的优缺点都有什么呢？是优点更有利于大家，还是缺点危害更大？来看看三代试管婴儿的优缺点，哪一项更明显。
优点第一，能让无法生育的家庭实现拥有自己的宝宝的愿望。
不论是男性原因导致的不育还是女性原因导致的不孕，都有机会助孕成功，获得梦寐以求的宝宝。
哪怕是自然状态下很难再受孕的高龄女性，经过第三代试管婴儿的促排卵治疗，也重新拥有了怀孕的希望。
所以高龄二胎家庭们不要担心，自然尝试不行，还可以来试一试泰国第三代试管婴儿。
第二，三代试管婴儿会使用PGS/PGD技术，对五天囊胚进行移植前的诊断与筛查，这是第三代试管婴儿和前两代最大的不同。
前两代试管婴儿技术，都无法剔除试管家庭培育出的不健康胚胎，也就不能挑选最优质的胚胎移植。
所以第三代试管婴儿技术不但提高了胚胎移植的着床成功率，还能避免遗传疾病，优生优育健康的宝宝。
缺点第一，因为试管婴儿治疗需要更多一些的卵子，而女性每个月的排卵数量有限，所以就需要药物促排。
根据个人体质不同，促排药物会对试管妈妈的身体带来或多或少的刺激，如果是卵巢比较敏感的试管妈妈，会出现卵巢过度刺激综合征。
好在这些症状一般比较轻微，比如腹胀、胸闷等等，过几天即可自行消除。
第二，三代试管婴儿的价格比前两代更高，一次的治疗费用加上生活费用，常常要十几万元。
这对经济条件一般的家庭来说，多多少少有一定的负担，更害怕试管治疗出现失败的结局。
这就需要试管夫妇在选择服务机构和试管医院时擦亮眼睛，仔细对比、考察之后再做决定，避免因上当受骗造成不必要的经济损失。
三代试管医院排名：泰国千禧生殖中心（Millennium）千禧(Millennium)生殖中心是联合泰国医学权威Mahidol玛希隆大学胚胎研究所共同创建的一家全球顶级的生殖健康服务中心。
总部位于泰国曼谷CBD核心区。
千禧(Millennium)生殖中心拥有泰国顶尖生殖专家团队，采用全球领先的第三代试管技术，自有专属国际标准实验室，已成功为上万客户解决生育问题。
“设计婴儿”：完美的未来？
“设计婴儿”：完美的未来？作者：理达来源：《齐鲁周刊》2015年第09期英国即将成为世界上第一个允许“三亲婴儿”的国家——父母有缺陷的部分基因只需用捐赠者的DNA代替便可，后者自动成为第三名家长，婴儿也将告别遗传病。
除了遗传病，仅仅改变下一代眼睛颜色之类的美容性设计也可能会大行其道。
但这种“设计婴儿”的技术是否会造成新的不公平和伦理问题？基因编辑技术对基因突变、安全性和效率等问题准备好了吗？而且会引发出多少令人意想不到的问题？PGD技术“定制婴儿”澳大利亚一对夫妇通过筛选基因的技术诞下“设计婴儿”，满以为儿子“免疫”不会患上癌症，岂料在检查中竟发现儿子带有突变基因，日后有机会转化为癌症，于是向维多利亚省的法院提出诉讼，向当地著名的莫纳什人工受孕医疗中心索偿。
法律界人士估计，若索偿成功，这会是澳大利亚历来最大宗的医疗赔偿。
“定制一个婴儿，6000英镑！”随着英国首家合法“婴儿设计”诊所的一声吆喝，“婴儿设计”的基因技术话题被彻底牵引出，这是生物技术与经济、法律、伦理以及文化的一次持续前沿较量。
这件事表明基因技术之手已伸向人类的婴儿内部，也标志着人类“婴儿设计”合法化的商业旅程开始，而且是扛着“拯救生命”的大旗开始它的合法商业之旅。
对于中国普通百姓而言，提到“基因”二字还是一件很遥远的高科技字眼，“婴儿设计”更是显得陌生而不可思议，但它的确已经现实存在，并且还明码标价。
所谓的“设计婴儿”，其实还是试管婴儿。
目前试管婴儿技术已发展到第三代，而第三代试管婴儿技术就是采用基因筛选技术。
据调查，我国当前每年新生婴儿约2000万，患有遗传性疾病的约有40万，约占2%，“设计婴儿”技术的出现可为父母解决这些难题。
好莱坞1997年的电影《变种异煞》里就作过类似想象：未来人类为求完美，把胚胎交由生物技术掌管。
通过基因工程技术，像秃顶和近视眼这样的身体缺陷都将不复存在。
片中基因主义者歧视他人的基因，甚至命令基因有缺陷的人只能去洗厕所。
基因检测评估结果三级
基因检测评估结果三级为减少出生缺陷的发生，世界卫生组织提出了出生缺陷“三级预防”策略，在孕前、孕期、新生儿早期实施三级预防、干预措施。
2022年，国家卫健委发布《关于印发全国出生缺陷综合防治方案的通知》，明确提出：构建覆盖城乡居民，涵盖婚前、孕前、孕期、新生儿和儿童各阶段的出生缺陷防治体系。
到2022年，唐氏综合征、耳聋、地中海贫血等几种严重出生缺陷得到有效控制。
耳聋是最常见的出生缺陷之一、2022年3月3日，世界卫生组织（WHO）发布了首份《世界听力报告》，听力损失影响着全球超过15亿人。
我国2006年公布的第二次全国残疾人抽样调查的数据指出全国有听力残疾人群2780万，每年还会新增3，5万的先天性耳聋和3万的药物性耳聋患者。
我国新生儿耳聋发病率约为1‰，3‰，遗传因素致聋比例达50%，60%，80%聋儿出生于听力正常的家庭。
《遗传性耳聋基因筛查规范》指出：中国人群耳聋基因致病变异的携带率至少达15%，也就是说每100人就有15人携带耳聋基因致病变异，这些携带耳聋基因致病变异者相互婚配就会有孕育耳聋患儿的风险。
为了减少耳聋的发生，应建立孕前、产前及新生儿三个阶段的遗传性耳聋基因防控体系，以尽早发现遗传性耳聋基因携带者、环境因素致聋易感者及药物性聋易感基因变异携带者，从而实现遗传性耳聋的早发现、早诊断、早干预及早预警。
坚守耳聋防控关口前移遗传性耳聋基因检测一级、二级防控对于正在备孕、已怀孕的夫妻双方，应同时进行遗传性耳聋基因检测，明确是否为同一常染色体隐性遗传耳聋基因致病变异携带者。
若是，则胎儿有25%的可能性同时获得来自父母的致病变异而成为耳聋患者。
这种情况下，需要进行耳聋基因诊断和遗传咨询，在夫妻双方知情同意的前提下，可建议行胚胎植入前诊断或产前诊断。
若不是，受检者孕育聋儿的风险较低，正常备孕进行其他相关产前检查。
适用人群婚检、备孕、产前的夫妻双方样本类型只需2mL静脉血或3个血斑检测意义❖明确夫妻双方耳聋基因致病变异携带情况；❖评估胎儿患耳聋风险，避免聋儿的出生；❖发现药物性耳聋易感基因变异携带者，指导氨基糖甙类药物使用。
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我国遗传性耳聋第三代试管婴儿顺利诞生
2015年1月29日19
点43分，我国首例成功阻断重度遗传性耳聋第三代试管婴儿顺利诞
生。此项研究由中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科耳鼻咽喉研
究所王秋菊教授团队和山东大学附属生殖医院陈子江教授团队联合
攻关完成，同时华大基因等相关机构参与后期检测。
此项研究进行了试管婴儿植入、PGD、产前诊断，并采用最
新一代测序技术在孕前、孕期、新生儿阶段对孕妇及其丈夫、胎儿进
行了检测，确保生育一个健康宝宝。专家表示，这对降低人类遗传负
荷、预防遗传病的发生等，具有重要科学和社会意义。
据了解，此名新生儿父母来自河北农村，均为我国遗传性耳
聋的常见致病基因GJB2携带者，第一胎男婴因重度遗传性耳聋实施
了人工耳蜗植入术，第二胎男婴又被确诊为遗传性耳聋，被迫选择终
止妊娠。这对夫妇强烈渴望拥有一个具有健康听力的宝宝，阻断家族
中的聋哑厄运。
2013年8月，他们慕名来到解放军总医院求诊，该院通过
与山东大学附属生殖医院和华大基因等合力攻关，应用胚胎植入前遗
传学诊断(PGD)联合无创产前单体型分析遗传性耳聋基因技术帮助
他们实现了这一梦想。
研究团队先后对这对夫妇的8枚胚胎进行胚胎植入前的耳
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聋基因诊断，又在胚胎成功着床后应用单体型分析胎儿的基因型。
华大基因在其孕期进行了无创产前染色体非整倍体检测和
无创产前单基因病检测，在胎儿孕19周时对羊水细胞进行了基因检
测，在经历了胚胎未着床、胎儿不稳等曲折过程后，终于迎来这名具
有健康听力新生儿的诞生。随后，华大基因对新生儿进行了新生儿单
基因病检测，经听力筛查完全具备正常听力，实现了聋哑防治从二、
三级防控到一级预防的里程碑式的跨越。
据悉，先天性耳聋是常见的耳鼻喉科遗传病，新生儿的发病
率为1/1000—1/2000。我国每1000名新生儿中就有一位因
耳聋基因缺陷而致的先天性耳聋患者。其中，约50%的新生聋儿与
遗传因素有关，大多为常染色体隐性遗传。常染色体隐性遗传的特点
是：听力正常的人可能是致病基因突变的携带者，但由于没有外在表
现，携带者往往忽视可能发生的风险。
全国有7800万人携带耳聋致病基因。如果两个听力正常的
携带者结婚，生育患儿的概率达25%。孕产前诊断预防耳聋对于降
低遗传出生缺陷具有十分重要的意义。
此项研究，将胚胎植入前基因诊断、早孕无创单倍体分析、
孕期外周血筛查及新生儿听力筛查等多项国际先进技术集成为三级
防控保健体系，变被动治疗为孕前主动综合预防，建立了可复制的孕
前排除遗传性耳聋的技术模式，从根本上实现聋病的“早发
现、早诊断、早干预”，为我国千万耳聋患者后代预防遗传性
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耳聋带来了福音。