香豆素类抗癌机制摘要

摘要：香豆素(coumarin)是一类具有苯并α吡喃酮母核天然产物的总称，通常依据α吡喃酮环上取代基的不同结合，将其分为简单、呋喃、吡喃和其他香豆素类化合物4种。

实验研究发现香豆素类化合物具有抗HIV、抗癌、降压、抗心律失常、抗骨质疏松、镇痛、平喘及抗菌等多种生物活性，具有潜在的药用价值，其中抗肿瘤作用是一个研究热点。

因此,研究开发更多天然植物香豆素成分，寻找有效的先导化合物, 完善香豆素类化合物的提取工艺,合成并筛选出高效低毒的香豆素类化合物及其衍生物已成为当今药物研究与开发工作的重中之重。

关键词：香豆素；抗肿瘤；综述香豆素类化合物在结构上可以看成是顺式邻羟基桂皮酸脱水而形成的内酯类化合物。

自1812年Vauquelin从植物Daphnealpina中首次得到香豆素类化合物瑞香苷（daphnin）[1] ，至今已研究数百种香豆素类化合物。

此类化合物广泛存在于植物界,特别是在伞形科、芸香科、菊科、豆科、茄科等植物中分布广泛。

如蛇床子、独活、白芷、枳壳、前胡、秦皮、茵陈、补骨脂、续随子等中药均含有这类成分。

其生物学活性的多样性,为国内外学者研究一直所重视。

本文就其抗肿瘤作用做一综述。

1简单香豆素类（simple coumarins）简单香豆素类是只在香豆素苯环一侧有取代基，取代基取代位置主要为C-7位、C-6位或C-8位，C-7位总为含氧基。

这类香豆素广泛存在于伞形科植物中的伞形花内酯（skimmetin），秦皮中的七叶内酯(aesculetin)、茵陈中的滨蒿内酯（escoparone），蛇床子中的蛇床子素、独活中的当归内酯（angelica lactone）、瑞香中的瑞香素（daphnetin），蛇床子中的蛇床子素(osthole)，秦皮中的秦皮苷(fraxin,又名白蜡素苷、白蜡树苷)、秦皮素(fraxetin,又名秦皮亭、白蜡素、白蜡树内酯)和橙皮中的橙皮油素(auraptene)以及东莨菪素（scopoletine）等[1] 。

日本学者Fijioka等[2] 体外实验研究表明,蛇床子素对胃腺癌细胞MK-1,人宫颈癌传代细胞Hela和B16F10细胞均有明显的抑制作用,其ED50分别为82.7,53.0,61.3μg·mL-1 。

周则卫等[3] 研究报道,蛇床子素体外对培养的人肺腺癌A549和肝癌Bel-7402细胞的抑制活性较明显，体内蛇床子素对小鼠肝癌H22实体瘤也有明显的抑制活性,且抑瘤率在62%～73%之间。

周俊等[4] 通过建立BALB/C裸鼠的人肺腺癌和肺鳞癌模型,给予Osthole 1.5μg/(g·d),结果显示Osthole对肺鳞癌的抑瘤率为69. 5%,对肺腺癌的抑瘤率为50. 0%,对DR-70也有显著降低作用,且对肺鳞癌的抑制作用较为明显。

张庆林等[5] 报道蛇床子中提取物3个香豆素类活性成分欧芹属素乙(imperatorin),爱得尔庭(edultin),9-异丁酰氧基-O-乙酰基哥伦比亚苷元(3’-iso-butyryloxy-O-acetyl columbianetin)。

体外实验均对耐药的肿瘤细胞KBV2000具有明显的逆转活性。

且含量10.0μg·mL-1 时化合物edultin的活性最强,对VCR 的逆转因子达8.27；其次为10.0μg·mL-1 的化合物3’-iso-butyryloxy-O-acetyl columbianetin；对VCR的逆转因子为5.45，效果最差的是10.0μg·mL-1 的化合物imperatorin,对VCR的逆转因子为2.78。

效应与计量呈明显的相关性。

有报道，秦皮甲素(aesculin)、秦皮乙素(aesculetin)对肿瘤细胞也有一定的抑制作用和免疫调节作用，Chu等[6] 分别以浓度和时间为变量研究了秦皮乙素对白血病患者HL-60早幼粒细胞的抑制作用,结果表明秦皮乙素(aesculetin)可通过加快细胞色素C中的胞质迁移从而引起白血病细胞的凋亡。

Wang等[7] 利用免疫印迹分析研究了秦皮乙素(aesculetin)对白血病细胞HL-60 G1期调控因子的影响,结果表明秦皮乙素通过诱导G1期细胞周期阻滞从而抑制白血病细胞HL-60的增殖。

还有报道，中药丁公藤（obtuseleaf erycibe stem）中的东莨菪素（scopoletine）体外实验对鼻咽癌9KB的ED50为100μg·mL-1 [8] 。

香豆素类化合物伞形花内酯刘寄奴酸酯、滨蒿内酯、牛防风素、蛇床素、马栗树皮苷、环氧酸橙皮油素、酸橙皮油素等对人胃癌细胞株BGC细胞、人白血病细胞株HL-60细胞、人肝癌细胞株BEL-7402细胞的生长与人表皮癌细胞系A432细胞株、人乳腺癌细胞系BCAP细胞株、人膀胱癌细胞系E-J 细胞株的增殖均有不同程度的抑制作用，且呈浓度-效应关系[9-12] 。

WeberUS等对一些具有抗肿瘤作用的香豆素类化合物的体内代谢产物7-羟基香豆素（伞形花内酯skimmetin）类化合物也进行了研究。

经药理研究发现两者对胃癌细胞、结肠癌细胞(Caco-2)、肝细胞瘤(HepG2)及原始淋巴细胞(CCRF CEM)的扩增都有抑制作用,且抑制作用与药物浓度有关,香豆素类化合物的IC50为1.59～3.57 mM,其代谢产物7-羟基香豆素类化合物的IC50为0.68～2.69 mM[13] 。

另有报道瑞香素通过其细胞毒性、诱导肿瘤细胞分化等途径发挥抗肿瘤作用[14] 。

2呋喃香豆素类(furocoumarins) 香豆素类成分如7位羟基与6位或8位取代基-异戊烯基环合形成呋喃环，同时降解失去3个碳原子，即属呋喃香豆素类。

如存在于补骨脂中的补骨脂内酯( psoralen)，牛尾独活(Heracleum hemsleyanum)中的佛手柑内酯( bergapten)，中药白芷素植物中的比克白芷素(imperatorin)、脱水比克白芷素、紫花前胡(Peucedanum decursivum)中的紫花前胡苷(nodakenin)及其苷元(nodakenetin)，云前胡(Peucedanum rubricaule)中的石防风素(deltoin)，当归中的当归素(angelicone)、花椒毒内酯（xanthotoxin），牛尾独活中的虎耳草素(pimpinellin)、异佛手柑内酯(isobergapten) ,茴芹内酯（Pimpinellin）均属角型吠喃香豆素类。

独活中的哥伦比亚内酯(columbianadin)，旱前胡(Ligusticum daucoides)中的旱前胡甲素(daucoidin A)、旱前胡乙素(daucoidin B)等。

Misty Prince等（2006）[15] 研究报道呋喃香豆素对小鼠乳腺中7,12-二甲基苯并蒽DNA 加合物的形成较简单香豆素有强的抑制作用，从而抑制乳腺癌的发生。

赵益业等[16] 报道补骨脂素能使MCF-7/ADR细胞对ADR的IC50值降低,细胞内ADR浓度升高，通过逆转MDR从而提高化疗效果。

蔡宇等等[17] 报道补骨脂素在非细胞毒性剂量下能使MCF-7/ADR细胞Bcl-2表达降低, 从而抑制MCF-7多药耐药细胞株Bcl-2基因蛋白表达，呈剂量依赖性。

韩建勋等[18] 8-甲氧基补骨脂素( 8-MOP)通过增强细胞P16和nm23-H 1蛋白表达可调节MEC-1细胞部分基因的表达，从而影响细胞相关的生物学特性。

Masafumi Miyazaki等(2005)[19] 报道8-甲氧基补骨脂素可以通过抑制细胞色素P-450 的代谢活性，而阻止由N-亚硝基吗啉引起的肺腺瘤细胞的变性。

Yuba Raj Pokharel等（2006）[20] 报道枳壳中的异欧前胡素可通过增强谷胱甘肽转硫酶活性以抑制细胞色素P-448，进而抑制肝内强致癌物黄曲霉毒素B1（AFB1）毒性，起到很好的保肝效果，减少肝癌的发病率。

Heather E. Kleiner等（2001）[21] 报道通过口服异虎耳草素（isopimpinellin异茴香内酯），对7,12-二甲基苯并蒽所引起的皮肤瘤具有明显抑制效果。

另有报道，前胡内酯(Imperatonin)、佛手柑内酯(Bergapten)和氧化前胡素对艾氏癌、肉瘤37、180、45和黑色素瘤、瓦克氏肉瘤-256均有抑制作用,且对艾氏瘤和肉瘤45抑制作用最大[22]。

杨秀伟等报道[9-12] 前胡素、二氢山芹醇当归酸酯（columbianadin哥伦比亚内酯）、花椒毒素、虎耳草素、异虎耳草素、欧前胡素、香柑内酯、去甲基呋喃皮纳灵、前胡素和二氢山芹醇当归酸酯等对人胃癌细胞株BGC细胞、人白血病细胞株HL-60细胞、人肝癌细胞株BEL-7402细胞的生长与人表皮癌细胞系A432细胞株、人乳腺癌细胞系BCAP细胞株、人膀胱癌细胞系E-J细胞株的增殖均有不同程度的抑制作用，且呈浓度-效应关系。

3吡喃香豆素类(pyranocoumarins) 与呋喃香豆素类相似，7位经基与6位或8位取代基-异戊烯基缩合形成吡喃环，即属吡喃香豆素类。

如紫花前胡素( decursin) ,紫花前胡醇(1-decursidinol) ,紫花前胡香豆素I，花椒内酯（xanthyletin），狭缝芹中的狭缝芹素(suksdorfin)[23] ,白花前胡(Peucedanum praeruptorum)中的北美芹素((pteryxin)、白花前胡丙素[(+)praeruptorin C]、白花前胡苷II(praerosideII)等。

Fong等[24]报道, Pra-C可以逆转肿瘤细胞的多药耐药性，并在10～30 mg·L-1 浓度时可促使HL-60肿瘤细胞凋亡,且凋亡程度随Pra-C 浓度增加而增加。

Pra-C除了可以诱导肿瘤细胞凋亡外,还。

另有报道Pra-C不但在逆转耐药株KB-Vl肿瘤细胞对阿霉素、紫杉醇、嘌呤霉素、长春碱等药物的耐药性时作用明显,还可以增加阿霉素等药物在肿瘤细胞中的积聚, 并通过下调肿瘤细胞P-糖蛋白的表达和减少细胞内ATP来抑制肿瘤细胞增殖[25] 。

4其他香豆素类(other coumarins) 从植物中发现的天然香豆素类成分，还有些化合物的结构不能归属于上述3种类型，主要包括在a-吡喃酮环上有取代基的香豆素类，香豆素二聚体、香豆素三聚体类，如从续随子中得到的双七叶内酯( bisaesculetin)是香豆素二聚体，茵陈中的茵陈素(capillarin)，白花丹中的白花丹精（plumbagin），它们也不属于上述3种类型。

蒋幼凡等[26] 报道茵陈素通过抑制DNA合成，将细胞阻滞于G0/G1期，从而抑制肺癌细胞的增殖，并呈剂量依赖性，以160ug/mL抑制作用最明显，抑制率达52.4%。