脑缺血炎症反应与星形胶质细胞的关系_颜因
脑缺血再灌注损伤机制
（十一）热休克蛋白表达紊乱
热休克蛋白是在多种应激原的作用下生成的分子 量为7-200KD的蛋白大家族，但研究的较多的是 HSP70，有报道称CA1区神经细胞能表达大量的 Hsp70mRNA，而脑缺血再灌注后CA1神经细胞 Hsp70表达受到严重抑制。此外，Hsp70基因表达 发生变化并不只出现在预处理之后，许多其它基 因的表达水平也相继发生变化。 目前相继有证据发现脑缺血后HSP60 、HSP10、 HSP40、HSC70 、hsc70, hsp90, hsp105和 trkB均可 被诱导产生。
脑缺血再灌注损伤机制
定义
脑缺血一定时间恢复血液 供应后，其功能不但未能恢 复，却出现了更加严重的脑 机能障碍，称之为脑缺血再 灌注损伤
脑缺血再灌注后
急性局灶性脑缺血引起的缺血中心区 以细胞坏死为主；脑缺血后5-7分钟内， 细胞能量耗竭，细胞坏死。 半暗带区域于再灌注数天后出现了迟 发性神经元死亡 。
㈥一氧化氮（NO）
NO是一氧化氮合酶(NOS)催化下生成的起维持和调节血管 张力的一种自由基，其广泛分布于神经组织。 NO脑保护方面的机制有：①作用于血管平滑肌，活化鸟 氨酸环化酶产生GMP，钙依赖性钾通道开放，产生舒张血 管作用，抑制粘附分子发挥抗血小板凝聚和白细胞粘附功 能，使脑血流得以维持和改善。②通过巯基亚硝酸化及 NMDA受体变构作用，限制EAA的细胞毒性作用。③在一 定条件下消除OH，中断自由基的链式反应。 NO毒性方面的机制有：①与超氧阴离子形成过氧化亚硝 酸(ONOO-)，灭活线粒体MnSOD，促进大量自由基生成， 介导氧化损伤。②抑制甘油酰-3-磷酸脱氢酶、肌酸激酶、 顺乌头酸酶、NADPH-辅酶Q和琥珀酸氧化还原酶等，减 弱氧化磷酸化过程从而阻止能量合成。还可抑制核糖核酸 还原酶，引发碱基脱氨导致DNA损伤，继之活化PARS， 使细胞能量耗竭而死亡。③介导细胞凋亡。
天麻干预脑缺血后星形胶质细胞损伤的作用机制研究
天麻干预脑缺血后星形胶质细胞损伤的作用机制研究顾卫卫;曹磊磊;施盈盈;朱慧【期刊名称】《中西医结合心脑血管病杂志》【年(卷),期】2022(20)13【摘要】目的探讨天麻对脑缺血后星形胶质细胞损伤是否具有直接保护作用及Cathepsin B-Caspase信号通路与天麻保护细胞的作用有无关联。
方法建立动物缺血性脑中风模型,缺血再灌注28 d,随机分为假手术组、模型组、天麻低剂量(50 mg/kg)组、天麻中剂量(100 mg/kg)组、天麻高剂量(150 mg/kg)组,天麻各剂量组每天给予不同剂量的天麻,假手术组给予同体积的溶剂,28 d后观察各组大鼠行为学、神经症状以及脑梗死体积。
通过培养原代大鼠大脑皮层星形胶质细胞,然后进行氧糖剥夺再灌注(OGD/R),建立体外的细胞模型,缺氧缺糖再灌注导致的星形胶质细胞损伤,使用乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒检测,采用蛋白免疫印迹法(Western Blot)检测星胶标志蛋白胶质纤维酸性蛋白(GFAP)及凋亡蛋白Cathepsin B、Caspase-3表达。
结果天麻低、中、高剂量组脑梗死体积较模型组明显缩小(P<0.01)。
Western Blot检测结果显示:缺血再灌注后,大鼠的皮层缺血区星形胶质细胞标志蛋白GFAP表达下调(P<0.01),通路相关蛋白Cathepsin B、Caspase-3表达上调(P<0.01)。
给予天麻干预之后,与模型组相比,天麻各剂量组GFAP表达升高,且缺血区Cathepsin B、Caspase-3表达明显降低(P<0.05或P<0.01)。
LDH检测结果显示:随着天麻(0.1μmol/L、1μmol/L、10μmol/L)给药剂量的增加,星形胶质细胞得以不同程度的保护(P<0.05或P<0.01)。
体外Western Blot检测结果显示:天麻(0.1μmol/L、1μmol/L、10μmol/L)可有效地降低OGD/R处理的星形胶质细胞中或Cathepsin B、Caspase-3的表达(P<0.05或P<0.01)。
山楂叶总黄酮对大鼠艮l生脑缺血时星形胶质细胞GFAP表达的影响
中枢神经系统主要由神经元和神经胶质细胞组成， 其 中星形胶质细胞数量最多 ， 约 占胶质细胞总数 的７ ０ ％。 它不 仅对神经元起支持、 保护和营养作用 ， 更能促进神经元的生 长， 提 高神经元兴奋活性 。 但当慢性脑缺血时 ， 星形 胶质细 胞过度反应性增生， 可产生多种细胞 因子和炎性介质， 并可 通过释放细胞毒性物质和炎症介质发挥神经毒性作用 ， 抑
承
德
医
学
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学 பைடு நூலகம்
报
ＶＯ １ ． ３ Ｏ Ｎｏ ． ６ ２ ０ １ ３
山楂叶总黄酮对大鼠 ｌ 生 脑缺 血时星形胶质细胞Ｇ Ｆ Ａ Ｐ 表达的影响
封献敬 ， 曹娴掷 ， 檀荣方 ， 许 丽 ， 武世超 ， 吴晓光 （ １ ． 承德医学院临床医学系２ ０ １ ｌ 级， 河北承德 ０ ６ ７ ０ ０ ０ ； ２ ． 指导老师）
博士 德 生物科 技 有限公 司 。 １ ． ３ 动 物模 型制 备 及给 药 模型 组 、 Ⅱ＇ ＨＬ组 均 采 用结 扎
于假手术组（ Ｐ＜０ ． ０ １ ） ； 与模型组比较 ， Ｔ Ｆ ＨＬ组大鼠Ｇ Ｆ Ａ Ｐ 的表达明显降低， 差异具有统计学意义（ 尸＜０ ． ０ ５ ） 。 见附表。 附 表 各组 大鼠 星 形胶质 细胞 Ｇ Ｆ Ａ Ｐ 的表 达（ 叉± ｓ ）
与假 手术 组比较 ： ＜０ ． Ｏ １ ， 与模 型组 比较 ： ＜０ ． ０ ５
藏药治疗脑缺血疾病的研究进展
.综述.藏约治疗脑缺血疾病的研究进展王倩'，杨建鑫'，刘贵琴2,李向阳‘,3(1.青海大学医学院，青海西宁810001；2.青海大学生态环境工程学院，青海西宁810016；3.三江源生态与高原农牧业国家重点实验室，青海西宁810016)摘要:脑缺血疾病是危害人类健康的主要疾病之一，其发生机制包括能量代谢障碍、代谢性酸中毒、Ca2+超载、兴奋性氨基酸分泌、自由基生成增多、炎症反应、细胞凋亡及细胞自噬等。
藏药性质特殊，且藏药方剂成分复杂、炮制工艺和服用方法独特,使藏药对脑缺血疾病有着巨大的治疗潜力o本文就脑缺血疾病的发病机制及单味藏药和藏药方剂治疗脑缺血疾病的研究现状予以综述，以期为脑缺血疾病的病理研究提供理论依据，同时为藏药的临床应用提供参考。
关键词：脑缺血损伤；发病机制；藏药中图分类号:R743文献标识码:A文章编号：2095-5375(2021)02-0097-007doi：10.13506/ki.jpr.2021.02.008Research progress of Tibetan medicine on cerebral ischemic diseasesWANG Qian1,YANG Jianxin1,LIU Guiqin2,LI Xiangyang13(1.Medical College,Qinghai University,Xining810001,China;2.College of Eco—Environmental Engineering,Qinghai University,Xining810016,China;3.State Key Laboratory of Sanjiangyuan Ecology and Plateau Agriculture and Animal Husbandry,Xining810016,China)Abstract：Cerebral ischemic disease is one of the main diseases that endanger human health.The pathogenesis of cerebral ischemic injury includes energy metabolism disorders,metabolic acidosis,Ca2+overload,excitatory amino acid secretion,increased free radical production,inflammatory response,apoptosis and autophagy.The characteristics of Tibetan medicine are special,and the composition of Tibetan medicine is complex,the processing technology and the method of taking it are unique, making Tibetan medicine have great therapeutic potential for cerebral ischemic diseases.This article re-viewd the pathogenesis of cerebral ischemic disease and the research progress of Tibetan medicine in the treatment of cerebral ischemic disease,providing a theoretical basis for the treatment of cerebral ischemic disease by Tibetan medicine.Key words：Cerebral ischemic injury; Pathogenesis;Tibetan medicine脑卒中被认为是继缺血性心脏病之后第二常见死亡原因，也是造成成人长期残疾的主要神经性疾病。
pla2家族及其在中枢神经系统炎症反应中的作用
PLA2家族及其在中枢神经系统炎症反应中的作用摘要：PLA2是一类超家族磷脂水解酶，能够选择性地催化膜磷脂甘油部分的Sn-2位点发生水解，使其酯键断裂。
这类酶因其在保持膜磷脂的稳定性及产生各类脂质介质中发挥重要作用而受到广泛关注。
目前已经发现的PLA2有20多种，广泛存于在哺乳动物细胞，蛇毒和蜂毒中。
尽管PLA2家族的共性是将磷脂质水解释放脂肪酸，但根据编码基因的多样性它们又受到不同机制的调节。
最近几年研究较多的PLA2有cPLA2, iPLA2和sPLA2-IIA。
在中枢神经系统中，这几种酶主要分布在神经元和胶质细胞中。
尽管它们在调节神经细胞功能中的生理机制还没有被完全阐明，越来越多的研究表明，它们参与到多种神经退行性病变的氧化应激和炎症反应过程，并在多个信号转导途径发挥重要作用[1]。
关键词：PLA2；炎症反应；中枢神经系统sPLA2亚家族sPLA2亚家族的特点是对Ca2+高度敏感性；酶水解活性没有特异性；分子量小，大约在14～19kD,含有6～8个位置相对保守的二硫键及1～2个额外的二硫键，活性中心需要有亲和催化二联体His-Asp结构存在；这是酶种类最多的一类磷脂酶亚家族，迄今已经发现了约16个亚型的sPLA2在哺乳动物体内有表达，随着对sPLA2研究的深入，新的sPLA2亚家族成员也越来越多地被发现；sPLA2广泛参与体液及细胞脂质代谢的信号途径，与恶性肿瘤、细胞衰老、炎症、动脉粥样硬化、免疫系统功能障碍有密切关系，因此，sPLA2对人体生理功能和病理过程的调节作用显得更为重要[2]。
目前已经成功克隆的sPLA2亚型有IA-B，IIA-F，III，V，IX，X，XIA-B，XII，XIII和XIV。
sPLA2与丝氨酸蛋白酶经典催化三联体的不同之处在于丝氨酸蛋白酶结构中都含有Ser羟基，而sPLA2有一个水分子取代了Ser羟基，具亲核作用，sPLA2的作用底物进入疏水通道后，磷脂的两条疏水尾可以与通道壁形成的疏水键，这种键和较为稳定，而头端则到达催化中心；Ca2+在整个催化过程中起扮演了重要的辅助因子的角色；残基Asp在Ca2+结合域的分子口袋构成中必不可少[3,4]。
实验性脑缺血后主要炎症相关信号的传递和作用关系
［ 要］ 本 文对 参 与 炎症 的细 胞 （ 性 粒 细 胞 、 巴细 胞 、 核 细 胞 、 噬 细胞 、 摘 中 淋 单 巨 内皮 细 胞 、 管 平 滑 肌 细 胞 、 质 细 胞 ）主 要产 血 胶 、
物 炎 症 因子 （Ｉ １ Ｉ 、 Ｉ『 、Ｌ ６ ＴＮＦ ａ Ｉ ＡＭ一 ） 细 胞 外 基 质 （ Ｃ 等 在 脑 缺 血 后 相 互 协 调 、 、Ｃ １及 Ｅ Ｍ） 相互 作 用 的过 程 进 行 综 述 。
ｐ ａ ｅ ｎ ｏ ｈ ｌ ｌ ａ ｃ ｌ ｒｓ ｏ ｈ ｍｕ ｃｅ ｃ ｌ ｎ ｌ ｌ ｅｌ ） ｘ ｒ ｃ ｌｕａ ｔｉ ｖ ｎ ｎ ｕ ｏ ｓａ ｄ ａｓ ｈ ｉ ｒ ｄ ｃ ｓ Ｉ － ，Ｉ ｈ ｇ ，ｅ ｄ ｔ ｅｉ ，ｖ ｓ ｕ ａ ｍｏ ｔ ｓ ｌ ｅｌ ａ ｄ ｇｉ ｌ ，ｅ ｔ ａ ｅｌ ｌ ｒｍａ ｒ ｅ ｅ ｅ ｒ ｎ ｎ ｌｏ ｔ ｅｒｐ ｏ ｕ ｔ （ Ｌ １ Ｌ一 ａ ｓ ａｃ ｓ ｘ ６ ，ＴＮＦ ａ ＣＡＭ－ ，Ｅ － ，Ｉ １ ＣＭ ） ｉ ｔ ｒ ｃ ｅ ｕ ｉ ｇ ｉｅ ｅ ｃ ｓ ｒ ｋ ． ｎ ｅ ａ ｔ ｄ ｄ ｒｎ ｓ ｈ ｍｉ ｔ ｏ ｅ
ｐ ｒｍｅ ｔ ｆ Ａｃ ｐ ｎ ｔｒ ｎ ａ ｔｏ ａ ｉ ｅｅＭ ｅ ｃｎ ，Ｐｅ ｉ ｇＵｎ ｏ ｅ ｃ ｌ ｌｅ ｅＨｏ ｐ ｔｌ ａ ｔ ｎ ｕ ｕ ｃｕ ｅａ ｄ Ｔｒ ｄｉｉｎ ｌ ｏ Ｃｈｎ ｓ ｄｉｉ ｅ ｋｎ ｉｎＭ ｄｉａ ｌｇ ｓ ｉａ ，Ｃｈｎ ｓ ａ ｍｙｏ Ｍ ｅ ｉ Ｃｏ ｉ ｅｅ Ａｃ ｄｅ ｆ ｄ —
应 的激 活 ， 症 因 子 释放 增 多 、 质 金 属 蛋 白 酶 （ 炎 基 ＭＭＰｓ 表 达 增 ）
纤 维网。 １２ 小 胶 质 细 胞 和 巨 噬 细 胞 ． 小 胶 质 细 胞 是 脑 组 织 固有 的细
反应性星形胶质细胞活化的作用研究
反应性星形胶质细胞活化的作用研究中文摘要：目的脊髓损伤后反应性胶质细胞活化增殖形成致密胶质瘢痕影响轴突的再生和神经功能的恢复。
线粒体融合蛋白2（Mfn2）亦被称为增值抑制基因蛋白，许多研究证实其抑制细胞增殖。
本实验通过建立体外星形胶质细胞机械划伤模型和大鼠脊髓损伤模型来探讨Mfn2在反应性星形胶质细胞活化中的作用。
方法第一部分：实验分为机械划伤0h组、机械划伤6h组、机械划伤12h组、机械划伤24h 组和机械划伤48h组；在划伤24h纯化的星形胶质细胞分为Adv-GFP-Mfn2组、Adv-GFP 组和对照组。
免疫荧光检测划伤后GFAP的表达变化；Western-blot检测GFAP、Ras-Raf1-ERK1/2、PCNA、CyclinD1及Mfn2等蛋白的变化情况。
第二部分：清洁级成年雌性SD大鼠(250-300g),随机分成4个组(n=10):假手术组(Sham组,n=24),脊髓损伤治疗对照组(Adv-GFP组,n=24),脊髓损伤实验组(Adv-Mfn2-GFP组,n=24),损伤对照组（SCI组,n=24）。
于术后3天取材（n=10），通过Western-Blot、免疫荧光和免疫组化等技术检测重组腺病毒能否成功转染SCI模型脊髓组织内并稳定表达目的基因Mfn2，以及高表达Mfn2对反应性胶质细胞活化的影响。
结果第一部分：星形胶质细胞在机械划伤刺激后GFAP表达持续上升；而Mfn2的表达减少，于划伤后24小时表达最低；Ras-Raf1-ERK1/2通路蛋白、CyclinD1及PCNA表达增高，于划伤后24h达到高峰。
Adv-Mfn2-GFP组高表达Mfn2，但GFAP、Ras-Raf1-ERK1/2、PCNA 及CyclinD1蛋白表达较Adv-GFP组及对照组显著下降。
第二部分：携带目的基因的重组腺病毒成功转染大鼠脊髓；通过Western Blot、免疫荧光和免疫组化技术证实转染Adv-Mfn2-GFP后损伤局部能稳定表达Mfn2；Mfn2的高表达可以显著减少GFAP和CSPGs的表达水平。
运动训练对脑缺血的保护作用及其机制的研究进展
17运动训练对脑缺血的保护作用及其机制的研究进展潘蓓蓓（浙江大学医学院附属第二医院，浙江 杭州 ３１０００９）摘 要：脑缺血是具有严重破坏性的急性脑血管疾病，可引发免疫炎症反应，导致神经功能损伤，本研究采用动物实验证实和临床患者实验验证两种方法，深入探讨运动训练对动物脑缺血的保护、脑卒中患者的保护作用，运动训练可减轻脑缺血患者神经功能障碍，具有良好的社会效益。
关键词：运动训练；脑缺血；患者；保护作用中图分类号：Ｒ７４３．３ 文献标识码：Ａ作者简介：潘蓓蓓，浙江大学医学院附属第二医院。
缺血性中风是导致死亡和残疾的主要原因之一。
临床上已证实，运动训练对缺血性中风具有保护作用[1]。
运动训练对动物及脑卒中患者均有保护作用。
其机制可能是减少炎症因子的表达、防止钙离子超载、促进代谢、促进神经再生、增加脑血流和加固脑血管、减缓缺血后星形胶质细胞功能障碍等，从而发挥保护神经元、减轻神经损伤等作用，进一步改善和提高患者的生活质量。
1 运动训练对脑缺血的保护作用1.1 运动训练对动物脑缺血的保护作用动物实验证实，缺血性中风后运动训练可增加实验动物的存活率、减轻神经损伤和血脑屏障功能障碍、促进血管的完整性，并且能提高脑损伤功能恢复、增加神经营养因子、促进神经元再生，并在一定程度上有助于促进海马区功能恢复，提高学习认知能力、增加存活率[2]。
1.2 运动训练对脑卒中患者的保护作用大量研究表明，运动训练能维持缺血后海马区细胞的数量，减少神经元凋亡，增强神经可塑性，并可保持微血管系统的完整性，减少血脑屏障通透性，促进血管生成以及减轻脑缺血诱发的组织损伤[3]。
另外，运动亦显著激活了抗氧化防御系统，促进能量代谢来保护机体免受损伤。
临床试验发现，运动训练能缓解动脉血压异常，减少肥胖，改善葡萄糖和脂质代谢紊乱，并减少异常的血液流变特性[4]。
2 运动训练对脑缺血的保护作用机制2.1 减少炎症因子表达缺血性中风会引发炎症，继而引起神经损伤，从而加重白细胞入侵、微血管损伤。
缺血性脑卒中的病理机制研究进展及中医药防治
缺血性脑卒中的病理机制研究进展及中医药防治一、本文概述缺血性脑卒中，也称为脑梗塞或脑血栓形成，是由于脑部血管阻塞导致血液供应不足，使大脑组织缺氧、缺糖而发生的坏死。
这是一种高发病率、高死亡率、高致残率的神经系统疾病，对全球公共卫生构成严重威胁。
近年来，随着人口老龄化和生活方式的变化，缺血性脑卒中的发病率逐年上升，因此对其病理机制的研究及防治策略的探索显得尤为重要。
本文首先概述了缺血性脑卒中的病理机制研究进展，包括血管损伤、炎症反应、氧化应激、细胞凋亡等多个方面的深入研究，揭示了缺血性脑卒中的复杂性和多样性。
本文也重点介绍了中医药在缺血性脑卒中防治中的应用及研究进展，包括中药复方、单味中药、中药有效成分等多个方面的探讨，为中医药在缺血性脑卒中的临床应用提供了理论依据。
通过本文的阐述，我们期望能够为读者提供一个全面、深入的缺血性脑卒中病理机制及中医药防治的研究进展概览，以期推动缺血性脑卒中的防治研究取得更大的突破，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。
二、缺血性脑卒中的病理机制缺血性脑卒中，也称为脑梗死，是由于脑部血管阻塞导致脑部血液供应不足，使得局部脑组织缺氧、坏死，最终引发神经功能障碍的一种常见脑血管疾病。
其病理机制复杂且多样化，涉及多个生物学过程和分子机制。
缺血性脑卒中的核心病理过程是脑缺血后引发的能量代谢障碍和兴奋性氨基酸毒性。
当脑部血管受阻，脑部组织无法获得足够的氧气和葡萄糖，导致能量代谢障碍，神经元无法维持正常功能。
同时，谷氨酸等兴奋性氨基酸在缺血条件下大量释放，过度刺激神经元，引发细胞毒性，导致神经元死亡。
缺血性脑卒中还涉及炎症反应和氧化应激过程。
脑缺血后，脑部组织发生炎症反应，大量炎症细胞浸润，释放炎症因子，加重脑组织损伤。
同时，氧化应激反应也是缺血性脑卒中的重要病理机制之一。
在缺血条件下，脑部组织产生大量活性氧自由基，引发氧化应激反应，导致细胞膜、蛋白质和DNA等生物大分子损伤。
缺血性脑卒中还与细胞凋亡、自噬等生物学过程密切相关。
水通道蛋白AQP4调节星形胶质细胞功能和在脑缺血损伤中的研究进展
水通道蛋白AQP4调节星形胶质细胞功能和在脑缺血损伤中的研究进展程雪;罗玉敏;吉训明【期刊名称】《中国脑血管病杂志》【年(卷),期】2016(013)009【总页数】5页(P497-501)【关键词】脑缺血;损伤;水通道蛋白AQP4;星形胶质细胞;综述【作者】程雪;罗玉敏;吉训明【作者单位】100053北京,首都医科大学宣武医院脑血管病研究室脑血管转化医学北京市重点实验室;100053北京,首都医科大学宣武医院脑血管病研究室脑血管转化医学北京市重点实验室;100053北京,首都医科大学宣武医院脑血管病研究室脑血管转化医学北京市重点实验室【正文语种】中文缺血性脑损伤大约占卒中死亡的85%[1]，急性或慢性的脑血管阻塞使脑血流量减少，造成神经细胞、胶质细胞及联系纤维发生变性、坏死或功能丧失。
缺血性脑损伤的病理生理有复杂的生物分子反应和血流动力学改变过程，特征包括水肿和炎性反应。
水通道蛋白家族(aquaporins,AQP) 是特殊的水通道蛋白，在细胞膜广泛表达，负责水和其他小分子的运输。
目前，至少13种AQP蛋白在哺乳动物体内被发现[2]。
研究证实，在中枢神经系统中有3种水通道蛋白(AQP1、AQP4、AQP9)[2]。
AQP4是脑内最丰富的水通道蛋白，其高度集中在星形胶质细胞的足末，与血管和神经突触相联系[3]。
笔者将AQP4在缺血性脑损伤病理生理过程中的研究进展综述如下。
Preston和Agre等[4]在分离纯化红细胞膜上的Rh多肽时，发现了一个分子量为28 000的疏水性跨膜蛋白，称为形成通道的整合膜蛋白28(channel-forming inte-gralmembrane protein,CHIP28)。
之后他们将其正式命名为AQP1。
迄今为止，在哺乳动物组织中至少已经发现13种水通道蛋白亚型(AQP 0～AQP 12)，AQP 4由Hasegawa等[5]在大鼠的肺中克隆出，后来在大鼠脑中发现了AQP4延长氨基端的同源体以及分离出了AQP4蛋白的cDNA[6]。
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颜因1,2综述,罗勇1,2审校[摘要]脑缺血后星形胶质细胞作为中枢神经系统第一个受损的细胞,出现肥大、增殖,并合成表达多种炎症介质,启动免疫级联反应。星形胶质细胞产生的炎症介质共同作用于中枢神经系统,损伤和保护脑组织机制并存。了解星形胶质细胞及其表达的炎症介质,对寻找减轻脑缺血后炎症反应损伤的新途径具有重要意义。[关键词]脑缺血;星形胶质细胞;炎症介质;炎症反应;综述
RelationshipBetweenCerebralIschemia2inducedInflammationandAstroglia(review)YANYin,LUOYong.TheDepartmentof
Neurology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,ChinaAbstract:Astrogliaisthefirstcelltypeinthecentralnervoussystemtoencounterinsultafterbrainischemia.Thenischemiastimulateshypertrophicandproliferativechangesinastrogliaandinducesitproduceinflammatoryfactorsinvolvedintheinitiationofimmunologiccascade.Theexpressionofthesecytokineswhichinteractinthecentralnervoussystemcanbothdamageandprotectthebraintissue.Therefore,itisimportanttostudyastrogliaandcytokinesinordertofindanewwaytoreduceinflammationinsultsaf2terbrainischemia.Keywords:cerebralischemia;astroglia;inflammatoryfactor;inflammatoryreaction;review[中图分类号]R743.3[文献标识码]A[文章编号]100629771(2006)1020867204[本文著录格式] 颜因,罗勇.脑缺血炎症反应与星形胶质细胞的关系[J].中国康复理论与实践,2006,12(10):867—870.
脑缺血是危害人类健康的常见病、多发病。近年来的研究发现,脑缺血损伤后脑组织局部离子浓度失衡及细胞产物的堆积,刺激脑内细胞产生细胞因子介导的炎症反应涉及脑水肿和继发性脑损伤的进展。特别是脑缺血急性期,缺血本身对脑组织的损伤也许要次于伴随而来的炎症反应对脑组织的损伤[1]。在中枢神经系统中,星形胶质细胞(astroglia)是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞。Yu等指出,星形胶质细胞参与构成血脑屏障,成为遭受缺血打击后第一个受损脑细胞,而且脑缺血后星形胶质细胞表达免疫介质早于巨噬细胞和反应性小胶质细胞,脑缺血后星形胶质细胞可能启动了免疫级联反应,释放细胞因子,影响其他神经细胞的继发反应[2],因此,该细胞在脑缺血后炎症反应中的重要作用日益受到重视。现将各种实验性脑缺血后星形胶质细胞的反应变化及对神经元存活的影响作一综述,以期对脑缺血病理机制有更加全面的认识。1星形胶质细胞的功能传统观点认为,星形胶质细胞的功能包括对神经元起支持作用、受到创伤刺激时分裂并形成胶质瘢痕、参与物质运输和血脑屏障的形成[3]。近20年的研究发现,星形胶质细胞不再是传统的“惰性细胞”,而且具有桥接神经元和血管内皮细胞、网络其他星形胶质细胞的功能;星形胶质细胞胞膜和胞浆具有多种离子通道、受体、神经活性氨基酸高亲和载体、酶类,因此能维持内环境的平衡,重摄和代谢谷氨酸,调控细胞外谷氨酸浓度,抵抗谷氨酸堆积产生的毒性作用,从而保护神经元并产生各种调节信号,合成神经营养介质和抗氧化损伤[224];星形胶作者单位:1.重庆医科大学附属第一医院神经内科,重庆市400016;2.重庆市神经病学重点实验室,重庆市400016。作者简介:颜因(19782),女,四川德阳市人,住院医师,硕士研究生,主要研究方向:脑缺血与星形胶质细胞。质细胞也是脑内的抗原呈递细胞(antigen2presentingcells),具有多种免疫功能。星形胶质细胞具有的这些不可忽视的重要功能使其在中枢神经系统正常和异常情况下都扮演了至关重要的角色。2脑缺血后星形胶质细胞的激活大量离体实验和在体实验显示,星形胶质细胞可因缺血受到损伤,而且在中枢神经系统的缺血性损伤中具有重要作用。星形胶质细胞作为中枢神经系统缺血后第一个受损细胞,脑缺血几秒钟后即开始肥大,随着缺血的连续刺激,出现形态学和生物化学的改变,随后出现细胞增殖[2,5],在梗死灶、梗死灶周
围以及远隔脑区出现大量反应性星形胶质细胞(reactiveastro2cyte)。反应性星形胶质细胞是在形态上呈星状、具特有的胶原
纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein,GFAP)和波形蛋白(vimentin)免疫反应性、线粒体数量、酶活性和无酶的抗氧化活
性均增加的星形胶质细胞[5,6]。出现反应性星形胶质细胞后,
会发生明显的星形胶质细胞死亡,而且垂死的星形胶质细胞会杀死邻近的细胞[7]。脑缺血后星形胶质细胞的存活影响神经元的存活和突触的再塑,因此,星形胶质细胞的存活对最终的临床结果和康复有非常重要的意义。2.1在体模型2.1.1全脑缺血 Sugawara等通过SD大鼠双侧颈总动脉闭塞和低血压制造全脑缺血3min、5min、10min,然后观察神经元和星形胶质细胞的形态学和存活能力变化,发现经缺血5
min或10min处理后,在海马的CA1亚区,神经元在第3天延迟性死亡,而星形胶质细胞逐渐减少,存活的为反应性星形胶质细胞[8],提示反应性星形胶质细胞可能对神经元的存活生长
有重要意义。不完全性脑缺血模型显示,大鼠短暂性前脑缺血30min,
在缺血后4h反应性星形胶质细胞开始大量增加,直到缺血后
・768・中国康复理论与实践2006年10月第12卷第10期ChinJRehabilTheoryPractice,Oct.2006,Vol.12,No.10© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net2个月仍可在海马区观察到反应性星形胶质细胞,但在缺血后6个月反应性星形胶质细胞检测不到;同时发现,在反应性星形胶质细胞高密度区神经元缺乏,在缺血后2个月,反应性星形胶质细胞高密度区可观察到神经元的碎片,至缺血后6个月消失,而此时反应性星形胶质细胞也检测不到。以上现象表明,反应性星形胶质细胞具有吞噬神经元碎片和组织修复作用[9]。2.1.2局灶性脑缺血 Trendelenburg等指出,局灶性脑缺血后星形胶质细胞大量增殖,围绕受损脑组织形成的胶质瘢痕对脑组织再生的失败扮演了关键角色,但胶质瘢痕对脑组织也有保护甚至再生作用[10]。Sun等研究了单侧前脑缺血,发现缺血后2～3d,反应性星形胶质细胞出现在梗死灶周围,延迟性星形胶质细胞的死亡出现在缺血后4d～4周,星形胶质细胞死亡区域同时有高密度噬曙红神经元[11],提示反应性星形胶质细胞和神经元选择性死亡密切相关。2.2细胞模型 Gabryel等通过培养的乳鼠星形胶质细胞缺血模型发现,白细胞介素1β(interleukin21β,IL21β)、肿瘤坏死因子α(tumornecroticfactor2α,TNF2α)可诱导星形胶质细胞出现肥大增殖,而缺血后星形胶质细胞表达IL21β、TNF2α、IL22也增多,用免疫抑制剂如环孢素A(cyclosporinA)、FK506、雷帕霉素(rapamycin)能抑制星形胶质细胞表达这些前炎症因子,减少它们对神经元的毒性作用[12]。3脑缺血后星形胶质细胞表达的炎症介质在中枢神经系统,星形胶质细胞作为特化的免疫细胞,能诱导小胶质细胞分化、增殖,增强小胶质细胞和巨噬细胞的吞噬能力,将外来抗原传递给大的组织相容性复合物(majorhis2tocompatibilitycomplex,MHC)结合,激发T细胞产生细胞免疫,对趋化因子发生反应和吞噬外源颗粒,产生多种细胞因子,特别是炎性因子,参与炎性反应[3]。脑缺血后,星形胶质细胞受到缺血刺激,诱导产生大量炎症介质,包括转录因子NF2κB、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)、白介素(interleukins,IL)、干扰素(interferons,IFN)等。这些炎症介质功能多样,有的具有趋化作用,介导中性粒细胞向内皮细胞滚动、黏附、渗透,外周炎性细胞向缺血脑组织移动、增殖、浸润,造成脑水肿和急性炎症形成。在急性炎症期间和后期脑组织修复过程中,这些炎症介质既具有神经毒性作用,也可预防神经元的迟发性死亡,促进神经生长及神经修复。单个细胞因子对脑缺血的影响很难定义,大多数细胞因子具有多种功能并且对不同的细胞发挥特有的作用。此外,许多细胞因子相互作用,形成复杂的“细胞因子网络”,共同调控细胞功能。3.1转录因子NF2κB NF2κB是一种重要的转录因子,属于Rel蛋白家族成员,广泛存在于包括星形胶质细胞在内的许多真核细胞中,调控许多基因的表达编码蛋白,对免疫和炎症反应非常重要。NF2κB可以上调多种细胞因子的表达,这些因子又可进一步激活NF2κB,形成正反馈机制不断扩增,加重炎症反应,因此许多学者认为NF2κB是炎症反应的中心环节。星形胶质细胞产生和释放的谷氨酸、神经营养因子、前炎症因子等都能激活NF2κB。3.1.1在体模型 Gabriel等观测到,大鼠短暂局灶性脑缺血后24h,缺血半暗带样区神经元NF2κBp65表达上调,但其NF2κB结合活性无明显改变;脑缺血后4～15d,反应性胶质细胞表达NF2κBp65明显增加,缺血区以小胶质细胞、巨噬细胞为主,而缺血区周围以活化的星形胶质细胞为主,并隔开了缺血区和正常组织[13]。也有报道显示,脑缺血后5d,NF2κB结合活性增强。这些观察结果提示,局灶性脑缺血后,包括星形胶质细胞在内的反应性胶质细胞大量表达NF2κB,而NF2κBp65的重新合成引起反应性胶质细胞内NF2κB活性的延迟。3.1.2离体模型 细胞因子(如TNF2α、IL21β等)能激活胶质