星形胶质细胞的研究_张敬军

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中国药理 学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2006 Jul;22(7):788 ～ 91
星形胶质细胞的研究
张敬军
(泰山医学院附属医院神经 内科 , 山东 泰安 271000)
中国图书分类号 :R-05;R 322.81;R329.2;R329.24;R 341; R 74 文献标识码 :A 文章编号 :1001 -1978(2006)07 -0788 -04 摘要 :近年来星 形胶 质细 胞应 用研 究是 神经 科学 研 究的 热 点 , 该文综述了星形胶质 细胞的 形态 、调节 机制 、功 能 、与 疾 病的联系等 , 星形胶质细胞在神经系统的生长及修复中 起重 要作用 。
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中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2006 Jul;22(7)
兴奋性及突触传导的调节 。 3.7 抗氧化作用 研究证实氧自由基能诱导神经 元坏死或凋亡 , 参与神 经元变性疾病 的发生发展 。 AS比神经元含有更多的维生素 E、超氧化物歧化酶 (SOD)和谷胱甘肽 , 比神经元具有更大清除自由基 的能力 , 可释放谷胱甘肽而提供半胱氨酸 [ 16] , AS分 泌物可显著防护活性氧 tbOOH对 PC12神经元细胞 的氧化损伤 , 研究发现随年龄增长 , AS对氧化损伤 敏感性增加 , 清除 H2 O2 能力下降 。 3.8 其它 AS是血脑屏障 (BBB)的重要组成成份 之一 , BBB是 CNS和血液的分界面 , 它限制血循环 中某些物质进入 CNS, 维持神经系统内环境的稳定 。 在神经系统发育时期 , AS有引导神经元向一定部位 迁移的 作 用 。 AS在 CNS免 疫 调 节 中 起 重 要 作 用 [ 17] , 实验表明 AS可增加巨噬细胞和小胶质细胞 吞噬髓磷脂 , 诱导小胶质细胞分化 。 AS细胞表面的 MHCII和 B7分子 , 提呈抗原给 CD4+、CD8+T细胞 , 促进 T细胞增殖 。 活化的星形胶质 细胞表达具有 向特异的 T细胞亚群递呈脂质抗原的能力 , 从而提 示 AS可能参与 T细胞非肽 抗原的递 呈过程 。 AS 还能产生许多趋化因子和细胞因子 , 从而参与神经 疾病的免疫防御 [ 18] 。研究发现脑缺血时 AS分泌胶 质细胞源性神经营养因子 , 阻止 BBB通透性增加及 跨膜电阻的下降 , 从而发挥保护作用 [ 19] 。 4 星形胶质细胞与疾病 4.1 脑血管病 缺 血性脑损伤可诱导 AS细胞增 生 、肥大 , 通过支持 、隔离 、营养和清洁作用 , 分泌许 多细胞因子 , 上调多种蛋白质合成 , 对神经元生存及 营养修复起重要作用 。 另一方面 , 活化的 AS还原 型辅酶活 性 增高 , iNOS功 能活 性 增强 , 产 生 大量 NO, 影响 DNA修饰 , 导 致神 经元 凋亡 和 坏死 [ 20] 。 脑缺血诱导星形胶质细 胞凋亡程度不清 [ 21] 。 研究 发现 AS衍生的环氧廿烷三烯酸酶有扩张脑血管及 调节脑血流的作用 。 GFAP缺如条件下小鼠对脑缺 血损伤具有更高的敏感性 , GFAP在缺血性脑损伤 发生发展过程中具有重要作用 [ 22] 。 4.2 癫痫 局部神经元同步化放电是癫痫发病重 要机制 。研究表明在神经元间 、神经元与星形胶质 细胞间均存在缝隙连接 , 在培养的星形胶质细胞中 , 给予 4-氨基吡啶 孵浴后 , 诱 发出 胶质 细胞痫 样放 电 , 给予缝隙连接阻滞剂后 , 痫样放电明显减少 [ 23] 。 在癫痫发生部位 , 有反应性 AS增生[ 24] , AS正常功 能受损 , 如 不能保持 细胞外隙 正常 K+浓度 , 导致 K+异常堆积 , 结果引起癫痫发作 。若摄取谷氨酸减 少 , 而摄取 GABA增加 , 使 GABA水平下降 , 不能正
递第二信使 Ca2 +、IP3 、cAMP给神经元 。 AS由 K+ 通道吸收神经元兴奋时释放到外隙的 K+后 , 通过 间隙连接快速扩散 , 从而使兴奋神经元周围的 K+ 不会 明显 升 高 。 AS通 过 释 放 柠 檬 酸 , 结 合 胞 外 Mg2 +及 Ca2 + , 从而调节离 子浓度和 神经元的 兴奋 性。 3.4 营养修复作用 AS能合成和分泌 20多种细 胞因子 , 分为可扩散的神经营养因子和非扩散的神 经元支持物质 , 可扩散的神经营养因子具有长期营 养支持神经元作用 , 神经营养因子如神经生长因子 (NGF)、碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF)、纤维粘 连蛋白 、层粘连蛋白及其它 [ 5] , 对神经元的生存 、发 育 、再生和分化均有重要作用[ 9 ～ 11] 。 培养的多巴胺 能神经元前 9 d不依赖 AS可生存 , 但在 10 d后 , 则 需 AS的 营养支 持 , 否则就 快速死 亡 。 AS分 泌的 bFGF提高纹状体 GABA能神经元轴突生长可能是 通过启动立早基因 c-fos表达 。 AS释放的生长因子 还可拮抗小胶质细胞对神经元的毒性 。 AS营养因 子作用于神经元的机制有了新的进展 , 研究发现 AS Thy-1(一种糖蛋白 )结合到神经元的位点诱导神经 元轴突生长 。 非扩散神经元支持分子只有短期刺激 轴突生长 。 3.5 诱导神经干细胞再生 通过逆转录病毒转染
收稿日期 :2006 -02 -03, 修回日期 :2006 -03 -18 基金项目 :山东省自然科学基金资助项目 (NoY2000C23);山 东省高
等学校省级中青年学术骨干基金资助项目 作者简介 :张敬军 (1963 -), 男 , 博士 , 教授 , 研 究方向 :脑血管 病 、癫
痫及帕 金森 病诊 治 , Tel:0538-6238090, E-mail:JJzhang@
质内胶质较少 。 AS的突起伸展充填在神经元胞体 及突起之间 , 起支持和分隔神经元等作用 。 有些突 起末端形成脚板附在毛细血管壁上或附在脑和脊髓 表面形成胶质界膜 。最近研究发现这种分类过于简 单局限 , 影响确定新的星形胶质细胞成员 、数量及功 能等 [ 7] 。 AS不论在形态 、受体分布及胞质活性物含 量等方面都存在明显的异质性 , AS有单极 、不规则 、 环形 、楔形 、半球形和梭形 6 种形态 , 且 AS的形态 及功能存在时空差异 。 最新研究认为 , 在发育脑中 , 星形胶质细胞来源于神经干细胞 [ 8] 。 2 胶质纤维酸性蛋白 2.1 GFAP是星形胶质细胞的特征性标记物 星 形胶质细胞是 CNS的主要成份之一 , 具有对各种损 害产生强烈反应的特性 。 GFAP是星形胶质细胞的 骨架蛋白 。胚胎神经发育早期星形胶质细胞前体的 中间丝一般以波形蛋白为主 , 在星形胶质细胞成熟 时波形蛋白的表达水平降低 , 而 GFAP表达增加并 贯穿一生 , 因此 , GFAP被公认为星形胶质细胞的特 征性标记物[ 3] 。 生理情况下脑内少有表达 , 在病理 状态下出现反应性上调 , 其上调机制尚未完全阐明 。 AS在 CNS中始终伴随着神经元的整个发 育过程 。 AS在正常 CNS生理发育及病理过程中具有重要作 用。 2.2 GFAP基因及转录调控 人类 GFAPcDNA克 隆的 核 苷 酸 序 列 推 导 出 GFAP的 氨 基 酸 序 列 。 Brenner等将人和小鼠的 GFAP全 长基因克隆并测 序 。 研究发现人 、大鼠和小鼠的 GFAP在基因编码 区有高度同源性 , 不同种属间 GFAP同源性达 90% ～ 95%, 但 在 3′端 非 翻 译 区 同 源 性 较 低 。 人 类 GFAP基因定位于第 17号染色体 , 包括至少 22个合 成基因簇 , 而 GFAP基因属于其中一部分 。 GFAP基 因正性调控区位于 -250 bp～ -80 bp和 -1 980 bp ～ -1 500 bp, 负 性 调 控 区 位 于 -650 bp ～ -360 bp。研究发现人类 GFAP基因启动子在正性 调控区内存在针对环 -磷酸腺苷 (cAMP)的反应性结 合蛋白 、NF-1、Sp-1、Ap-1 及 Ap-2等 转录因子 的结 合部位 。 这些转录因子受各种刺激后产生一些蛋白 质 , 介导由生长因子 、激素及抗原诱发的基因调控变 化 。 目前对调控 GFAP启动子序列尚未阐明 , 几种
中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2006 Jul;22(7)
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顺式作用蛋白具有特异性结合到 GFAP启动子上并 增强胶质细胞特异性表达的性质 , 可利用这些蛋白 将 GFAP启动子连接到感兴趣的其它基因 , 用于神 经发育 、脑损伤和胶质细胞肿瘤发生及治疗等方面 的研究应用 [ 4] 。 2.3 GFAP的磷 酸化 GFAPmRNA长 度为 3.4 kb, 标准形式为 GFAP-α, GFAP-β 和 GFAP-γ。 目前 对 GFAPmRNA各种形式的功能与作用尚未阐明 。 蛋白质在苏氨酸 、丝氨酸或酪氨酸残基上发生磷酸 化是一种翻译后修饰 , 可使蛋白质构象及功能发生 迅速而可逆改变 。 GFAP不以单一形 式静止存在 , 而是处于不断聚合与解聚的动态变化之中 。研究认 为 GFAP磷酸化对其从细丝解聚到可溶形式非常重 要 , 这种解聚可能有助于细胞质分裂相胞质成分平 均分配 到两个 子细 胞 。 GFAP中 央杆 状区高 度保 守 , 而氨基与羧基端具有可变的氨基酸序列 。 氨基 端片段的多变性提 示该片段 参与 GFAP的调节功 能 , 已知发生磷酸化的 4 个氨基酸残基都位于该片 段内 。 GFAP氨基未端区域的苏氨酸和丝氨酸残基 可作为细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶 cdc2、蛋白激 酶 C和 cAMP依赖激酶等多种蛋白激酶磷酸化的底 物 。各种蛋白激酶在 GFAP聚合时发挥作用 , 针对 不同残基部位依次激活可能对 GFAP的聚合和解聚 过程非常关键 。 目前尚未确定哪一种蛋白激酶及那 个磷酸化位点对 GFAP聚合和解聚最为关键 , 其机 制待进一步研究 。 3 星形胶质细胞的生物学功能 3.1 支持和隔离作用 AS遍布整个 CNS, 同它们 周围的结构紧密接触并保持一定间隙 。 AS及其突 起有益于胶质分隔 。 维持了血管 、神经元胞体 、轴突 和突触结构的稳定 。 3.2 摄取和灭活神经递质 在 CNS, AS拥有多种 神经活性氨基酸的高亲和载体 , 在突触间隙的谷氨 酸和 GABA被 AS相应的高亲和载体转运至 AS内 , 在 AS内谷氨酰胺合成酶作用下 , 合成谷氨酰胺 , 再 转运给神经元 , 作为 制造谷氨酸和 GABA的原料 。 AS灭活谷氨酸 , 限制了谷氨酸对神经元的兴奋毒作 用 。 AS还能摄取和灭活单胺类递质 (如去甲肾上腺 素 、多巴胺和 5-羟色胺 )。 3.3 调节离子浓度和传递第二信使 [ 1] AS拥有丰 富的间隙连接及多种离子通道 , 调节神经元内外离 子浓度及 pH值等 , 特别是调节神经元外 K+浓度 , 以维持内环境的稳定性 。 间隙连接把 AS和神经元 组成三维网状结构 , 使 AS与神经元可相互直接传 递信息 。 AS间隙连接可缓冲神经元外隙的 K+和传