培美曲塞在肺癌治疗中的新进展

培美曲塞在肺癌治疗中的新进展 当含舘双药方案成为晚期非小细胞肺癌标准治疗的同时，化疗药物对非小细胞肺癌的疗效也 迅速进入平台期。寻找新药的途径可从两方面考虑：其一，另辟蹊径，不再纠缠于细胞毒性 药物，而是根据肿瘤的生物学特点开发出靶向治疗药物如贝伐单抗、西妥皆单抗、吉非替尼 和厄洛替尼等：其二，顺着细胞毒药物研究的传统方法研制出毒性更小的药物，以提髙患者 的生活质屋。培美曲塞（pcmetrexed, Alimta,力比泰）是一种多靶点抗代谢的细胞毒药物， 与多西紫杉醇等药物相比毒副反应更轻，作为叶酸拮抗剂，可以抑制胸昔酸合成酶（TS）、 二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酸核糖核昔甲酰基转移酶（GARFT）等叶酸依赖性酶，通 过F扰胸腺喘咙核昔和嚓吟核苜的生物合成，从而达到抗肿瘤的目的。2004年2月5日FDA 首先批准培美曲塞作为“孤儿药''与顺钳联用治疗一种少见的肿瘤——恶性胸膜间皮瘤。同年

8月，FDA批准英用于非小细胞肺癌的二线治疗。2008年9月培美曲塞被批准与顺钳联用， 作为晚期非

小细胞肺癌的一线化疗，但不建议用于鳞癌。本文将培美曲塞在肺癌中的治疗进 展作一综述。

非小细胞肺癌 1.二线化疗

Hanna等（Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV,）将571例既往接受过含钳化疗的非小细 胞肺癌

患者，随机分为两组,一组接受多西紫杉醇75mg/m2,期一组接受培美曲塞500mg/m2, 均为3周方案，两组的有效率分别为％和％,中位无进展生存期均为个月，中位生存期分别 为个月和个月：一年生存率两组相同，均为％。与培美曲塞相比，多西紫杉醇的血液学毒性 和脱发更严重：【II〜IV度中性粒细胞减少的比例分别为％和％（P=）,发热性中性粒细胞减 少分别为％和％（P=）,中性粒细胞减少合并感染则分别为％和％（P=）,接受多西紫杉醇化 疗的患者脱发也更加常见（％，P=）。上述研究表明，培美曲塞在非小细胞肺癌二线治疗中， 疗效与多四紫杉醇相当，但毒副反应更轻。因此FDA依此研究结果于2004年批准培美曲塞 用于非小细胞肺癌的二线治疗。

由于在确泄培美曲塞的最大耐受剂量时，没有常规补充维生素B12和叶酸，而在恶性胸膜 间皮瘤的III期研究中发现补充这些药物能有效的减少培美曲塞的毒副反应，因此有研究专门 探讨在此基础上增大培美曲塞的剂量能否获得更好的疗效。2008年发表了两篇相关的研究, 在Cullen等的III期研究中（Cullen MH, Zatloukal P, SorensonS,）,将患者随机分为培美曲 塞500mg/m2组（288例）和

900mg/m2组（291例）,两组的中位生存期（个月个月）、无 进展生存期（个月个月）和有效率（％）

均无统计学差异:但更高剂量组的住院比例更高（％）, 输血的比例也更髙（％）。在日本的II期随机对照研究中（OhcY, IchinoseY, Nakagawa K,）, 216例患者入组，培美曲塞高剂量组1000mg/m2,与标准剂量500mg/m2相比，高剂量组的 中位生存期（个月个月），无进展生存期（个月个月）和有效率（％）也无统计学的差异， 虽然毒副反应均可耐受，但高剂量剂量组更多见。因此鉴于目前的证据，更高剂量的培美曲 塞并不能提高疗效，反而增加毒副反应，标准剂量仍然推荐为500mg/m2。

培美曲塞除作为单药外，有研究探讨其与靶向药物联用在非小细胞肺癌二线化疗的作用。 培美曲塞+贝伐单抗的II期研究（Adjei AA, Mandrekar SJ, Dy GK,）显示有效率为％,中 位生存期为个月，【II〜IV度的疲乏为13%,气促为10%, J（IL栓为10%,中性粒细胞减少19%o 培美曲塞+四妥巷单抗的II

期临床研究显示有效率为％，主要的毒副反应为皮疹和感染（Jalal S, Waterhouse D, Edelman MJ,）。

目前正在开展的非小细胞肺癌二线治疗的III期临床研究有培美曲塞与厄洛替尼的“头对头“ 研究，ZD6474+培美曲塞对培美曲塞的研究（ZEAL） （DcB, Arrieta M, Gottfried FH, ）» 2•—线治疗

培美曲塞在非小细胞肺癌二线治疗的成功鼓舞临床研究向一线治疗推进，一项一线治疗的II 期研究（Clarke SJ, Abratt R, Goedhals L,）表明单药有效率为16%〜23%,中位生存期为〜 个月，1年生

存率为25%〜32%：而且即使在老年患者，培美曲塞的耐受性都很好。培美曲 塞联用钳类的双药方案在II期研究中有效率更高，毒副反应轻，耐受性好。在一项入组人数 达1725例的非劣性大型III期随机

对照研究中（Scagliotti GV, Parikh P, vonPawelJ,,将Illb 或IV期未接受化疗的非小细胞肺癌想者随机分为两组，863例给予吉西他滨（1250mg/m2, 第1天,第8天）+顺钳（75mg/m2,第1天），862例给予培美曲塞（500mg/m2,第1天） +顺钳（75mg/m2,第1天）,每3周为1个周期,最多6个周期化疗；吉西他滨+顺钳与培 美曲塞+顺钳两组的中位生存期都为个月，无进展生存期为个月个月，1年生存率为％,有 效率为％°培美曲塞+顺钳的疗效不逊色于吉西他滨+顺钳，但培美曲塞+顺钳组的血液学毒 性如III〜IV度中性粒细胞减少％、贫血（％）和血小板减少（诙）更低，而脱发也更加少见 （%），虽然严重恶心的患者更多（％）,但呕吐等毒副反应无统讣学差异。在这个大型临床 研究中引人注意的是病理类型与疗效有关，腺癌和大细胞癌患者接受培美曲塞+顺钳的疗效 更好，中位生存期分別为个月个月和个月个月；而鳞癌的想者正好相反，接受吉西他滨+顺 钳的疗效更佳，中位生存期为个月个月。这是第一项显示非小细胞肺癌生存期与病理类型有 关的前瞻性1【【期临床研究。依据此研究结果FDA批准培美曲塞与顺钳作为非小细胞肺癌的 一线化疗，但不建议用于鳞癌。

JCO 于 2009 年 7 月发表的一篇挪威的m期研究（423 例 XGronberg BH, Bremnes RM, Flotten O.）同样表明培美曲塞+卡钳在一线晚期非小细胞肺癌中的疗效与吉西他滨+卡钳相当，Ifll 液学毒性

更低，不过此研究未显示病理类型与疗效有关。

在培美曲塞+卡钳+贝伐单抗化疗后未进展的患者予培美曲塞+贝伐单抗维持治疗的I［期研 究中，入组50例患者，有效率为55%,中位生存期个月，III〜IV度毒副反应：贫血为6%, 血小板减少为8%,中性

粒细胞减少为4%,血栓为6%（Patel JD, Hensing TA, RademakerA,。 目前正在进行III期研究将进一步确左其与贝伐单抗联用在一线和维持治疗中的价值。

培美曲塞+奥沙利钳+贝伐单抗的II期研究中显示，其在一线治疗中有一定的疗效和可接受 的毒副反应。 3.维持治疗 当晚期非小细胞肺癌想者接受4〜6个周期化疗后，增加周期数并不能增加疗效。由于肿瘤 很快又岀现进展，使用低毒、有效的药物维持治疗能否延长无进展生存期和总生存期？ 2009 年 10 月 Lancet 发表的一项研究中（Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, etal. 2009）,将 接受4个周期含钳双药化疗后无进展的Illb〜IV期非小细胞肺癌患者，按照2 ： 1的比例随机 分为培美曲塞组（5OOmg/m2,第1天，每3周）或安慰剂组，共663例患者入组。研究发 现与安慰剂相比，培美曲塞能延长无进展生存期（个月个月）和总生存期（个月个月）。在 非鳞癌的患者中更加显著，无进展生存期和总生存期分别为个月个月，个月个月：而在鳞癌 患者中两者无差异。培美曲塞维持治疗的耐受性好，无药物相关性死L, III-IV度中性粒细 胞减少、贫血和乏力分别为3%, 3%和5%。目前正在进行非鳞癌NSCLC培美曲塞+顺钳化 疗4周期后无进展的患者行培美曲塞维持化疗的III期临床研究。 Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised^ double-blind, phase 3 study. 4•同期化放疗和辅助化疗 同期化放疗期间，许多化疗药物因为毒副反应太大，化疗剂量常常不能达到全疑，这可能是 III期患者同期化放疗后出现远处转移的重要原因。在I期研究中，培美曲塞+卡钳或顺钳都 能在同期化放疗期间全星给予。在CALGB30407的II期临床试验中（Govindan R, Bogart J, Wang LX,,将不可切除II【期非小细胞肺癌患者随机分为两组，一组接受培美曲塞+卡钳与同 期放疗，放化疗结束后接受4个周期培美曲塞巩固化疗：另一组接受同样化疗方案，并在同 期化放疗期间再接受西妥昔单抗治疗，初步疗效显示两组中位生存期分别为个月个月，增加 四妥昔单抗未显示疗效更佳。基于培美曲塞+卡钳同期放疗的初步疗效高于目前足叶乙貳+ 顺钳同期化放疗的标准治疗，而且毒副反应耐受性好，疗效值得在III期临床试验中进一步验 证。目前开始的PROCLAIM研究（VokesEE, Senan S, Treat JA,将不可切除的HI期非小 细胞患者随机接受培美曲塞+顺钳同期放疗，并接受培美曲塞巩固化疗4个周期，对照组为 足叶乙貳+顺钳同期化放疗，化放疗结束后3〜5周后接受含钳双药化疗2个周期，此研究 的结果非常值得期待。

•注：足叶乙昔（依托泊昔）适应症：主要用于治疗小细胞肺癌，恶性淋巴瘤，恶性 生殖细胞瘤，白血病，对神经母细胞瘤，横纹肌肉瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌，胃 癌和食管癌等有一定疗效。

目前正在进行的研究还有培美曲塞+顺钳在早期非小细胞肺癌完全切除术后辅助化疗的n 期临床研究（Bindert , Chemaissani A, Fischer JR,,而 EORTC08051 将探讨培美曲塞在 辅助与新辅助化疗中的价值。

EORTC 08051 trial: A randomised phase II study of pemetrexed and cisplatin as either induction or adjuvant chemotherapy in stage IB-II NSCLC. This study closed in 2008 because of poor recruitment and reported no added benefit of neoadjuvant chemotherapy compared to adjuvant treatment