表皮下大疱病的诊断

表皮下大疱病的诊断 表皮下大疱病的诊断 （一）前言 近几年由于科学技术的不断进步，使表皮下大疱病的分类更细更明确，用普通病理和一般的免疫荧光技术已不能满足要求，还要用更先进的方法来对这一组大疱病进行诊断与分型。现分述如下： （二）表皮下大疱病的类型 1、全身性类天疱疮（generalized pemphigoid） 大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid BP) 小疱性类天疱疮（vesicular pemphigoid） 多型性类天疱疮（polymorphous pemphigoid) 儿童性类天疱疮（childhood pemphigoid) 红皮病性类天疱疮（erythrodermic bullous pemphigoid） 2、限局性类天疱疮（locatized pemphigoid） 限局性胫前类天疱疮（locatized pretibial pemphigoid) 结节性类天疱疮（nodular pemphigoid） 增殖性类天疱疮（pemphigoid vegetans） 发汗不良性类天疱疮（dyshidrosifor pemphigoid） 3、瘢痕性和/或粘膜性类天疱疮（cicatricial pemphigoid CP） 良性粘膜性类天疱疮（benign mucous membrane pemphigoid） 限局性瘢痕性类天疱疮（localized scarring pemphigoid) Brunsting-Perry型类天疱疮（Brunsting-Perry type of pemphigoid） Eberharting型类天疱疮（Eberharting type of pemphigoid) 限局型口腔类天疱疮（localized oral pemphigoid）又称（desquamative gingivitis） 4、妊娠疱疹（herpes gestationis HG） 5、获得性大疱性表皮松解症（epidermolysis bullous acquisita EBA） 6、线状IgA大疱性皮病（linear IgA bullous dermatosis LABD） （1）成人型线状IgA大疱性皮病（linear IgA bullous dermatosis of adults） （2）儿童型线状IgA大疱性皮病（linear IgA bullous dermatosis of childhood）又称儿童良性慢性大疱性皮病（benign chronic bullous dermatosis of childhood BCBDC） （3）粘膜linear IgA病（mucosal linear IgA disease） ①眼linear IgA病 ②口腔linear IgA 病 ③多粘膜受累linear IgA 病 7、疱疹样皮炎（dermatitis herpetiformis DH）(duhring 1884) 8、系统性红斑狼疮大疱病（bullous systemic lupus erythematosus BSLE） 9、类天疱性扁平台藓（lichen planus pemphigoides,LPP） （三）BMZ中的抗原成分（BMZ示意图1） 1、BPAG1分子量230kD）），编码基因位于6p112~p12。它与表皮基底细胞内侧网蛋白（plectin）都位于半桥粒内板，在基底细胞内。 2、BPAG2分子量180kD，为跨膜蛋白，编码基因COL17A1位于10q24.3, 小部分位 于半桥粒外板。大部分位于跨出基底细胞膜穿入透明板直至致密板，在基底细胞外，并参与锚丝（anchoring filaments）的组成，现命名为17型胶原（type XVII collagen）。 其功能：其细胞外部分与半桥粒上的另一个跨膜蛋白一整合素a6β4共同使基底细 胞粘附在致密板上。 （1）BPAG2在细胞外首先与来自血清中的抗体结合，因此在BP的发病中起更重要的作用。 （2）其基因突变则引起泛发性萎缩性良性大疱性表皮松解症（GABEB） （3）BPAG2细胞外胶原区段120kD是线状IgA大疱性皮病的自身抗原97kD的前驱物,因此BPAG2是BP、妊娠疱疹、线状IgA大疱性皮病的自身抗原。其抗原表位在氨基端,CP 的自身抗原表位在BPAG2的近羧基端。 3，网蛋白（plectin）分子量为300kD，在基底细胞内形成二聚体。它与BPAG1共同位于半桥粒内板,其功能是将基底细胞通过半桥粒连接基底膜,,稳定半桥粒内板。 4，整合素a6β4（a6β4 integrin）。 组成：a6β4为异二聚体、由a6β4两个亚单位组成。a6分子量为130kD，编码基因ITGA6，位于Chr.2。β4的分子量为205kD,基因位于17q11-qter.。它通过β4亚单位的尾部在半桥粒外板与网蛋白相连，并与网蛋白、BPAG1及角蛋白中间丝构成网络，a6β4胞外区与板层素5连接与BPAG2共同形成透明板，并与致密板连接使基底细胞稳定的连结在致密板上。此外它传递信号调节表皮角质形成细胞的分化，增殖与迁移。 BPAG2、α6β4示意图3 5，板层素5（laminin 5），分子量为400kD。它是由3条多肽链a3、β3及γ2组成，位于透明板，是锚丝组成部分，a3分子量为200kD，由LAMA3基因编码，位于18q11.2。β3分子量为140kD，由LAMB3基因编码，位于1q32。γ2分子量为155kD，由LAMC2基因编码，位于1q25-1q31。它的一端与半桥粒的整合素a6β4连接，另一端与真皮内锚纤维中的VII型胶原相连。它与BPAG2、IV型胶原α6β4整合素共同组成表、真皮的完整，因此它对表、真皮的连接起重要作用。板层素5结构示意图4 6，VII型胶原（type VII collagen） 它是由3条前a链组成的三个结构域组成,其中心为三螺旋胶原结构域（145 kD）并插入一个非胶原域,一个大的氨基端非胶原域（NC1）分子量为145kD,一个小羧基端非胶原域（NC2）, IIV型胶原的分子量为290kD。其编码基因COL7A1位于3p21、1，由118个外显子组成，其全长320kb。见图5，其N端与致密板的IV型胶原和锚丝中的板层素5相连，EBA的自身抗体与它的羧基端发生反应。它是EBA的自身抗原，COL7A1基因突变引起营养不良性大疱性表皮松解症,及其变型（Bart, syndrome and transient bullous dermolysis of the newborn）。 EBA的VII型胶原结构图5 7，角蛋白5、角蛋白14（K5、K14） 它构成角质形成细胞的骨架，它终止于半桥粒或桥粒。K5分子量为70 kD，，K14分子量为40kD。 表1抗原分子量及其相关疱病 __________________________________________________________________________________ 蛋白分子量相关疾病基因位点BPAG1 230kD BP CP PNP HG 6p12-p11 Plectin 300kD BP PNP EBS 8q24 BPAG2 180kD BP HG CP LPP JEB 10q24.3 α6 130kD JEB 口腔CP Chr2 β4 205kD JEB 眼CP 17q11-qter Laminin5 α 3 145kD JEB CP 18q11,2 β 3 140kD JEB 1q32 γ 2 105kD JEB 1q25-1q31 Laminin6 α 3 145kD CP 18q11-2 β 1 220kD 7q31-1—q31-3 γ1 210kD 1q31 ——————————————————————————————————————————————（四）各类型的诊断标准 1大疱性类天疱疮的诊断标准表2 BP临床表现见图6；BP腹部大疱和血疱见图7；BP腹部水疱及糜烂结痂见图8；BP 的红斑及水疱见图9；BP表皮下水疱（组织学）见图10；IV型胶原抗体检测BP水疱在透明板内见图11；BP的DIF检测IgG和C3沉积在BMZ见图12；盐列IIF检测IgG沉积在表皮侧见图13；盐列皮损周围正常皮作DIF检查：IgG沉积在表、真皮两侧见图14； 2、其它类型 如小疱性，结节性等主要皮损形态上的特殊性，其病理除表现增生外，也有表皮下裂隙。DIF、IIF、EM、IEM、Iblot等均与BP相同。 3、瘢痕性和/或粘膜性类天疱疮（CP） （1）瘢痕性类天疱疮（粘膜性）表3 CP有几个临床表现型,研究发现与其靶抗原有关 例如：CP口腔损害严重,也有皮损及其它粘膜损害的患者,这种亚型的血循环有对β4（integrin）亚单位的IgG自身抗体,也有对板层素5和6的α3链的IgG自身抗体。眼CP：临床表现有4个阶段，1，慢性结膜炎、睑板上皮下纤维化，2，穹窿缩短，3，睑球粘连，4，眼表面角化、睑缘粘连。CP的眼结膜炎图15与CP的皮肤水疱、糜烂结痂图16；CP （组织学）表皮下水疱图17。用IV型胶原抗体检查口腔上皮下水疱在基板上透明板内，见图18； CP盐列IIF检查循环IgG抗体沉积在表皮侧图19； 用CP皮损周正常皮盐列作DIF检查IgG沉积在真皮側图20； CP粘膜损害周围正常粘膜盐列进行DIF，线状IgG沉积在上皮和粘膜下两侧均有沉积图21 CP的靶抗原表4 ————————————————BPAG1（230kD） BPAG2（180kD） α3链板层素5、6（145 kD） β4整合素亚单位（205kD） α6整合素亚单位（130 kD） ———————————————— （2）Brunsting Perry 型类天疱疮（慢性限局性类天疱疮）表5 Brunsting Perry CP临床表现图22、23，其组织学表皮下水疱图