终-新型口服抗凝药的研究进展
直接口服抗凝药与食物的相互作用研究进展
《血管与腔内血管外科杂志》2021年4月第7卷第3期Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.7, No.3, Apr 2021直接口服抗凝药与食物的相互作用研究进展王茹璇1, 2都丽萍1郑月宏31中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院药剂科，北京 1007302中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京 1000503中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血管外科，北京 100730摘要：食物可以通过影响药物的药代动力学和药效学进而影响患者口服药物的疗效。
虽然与传统口服抗凝药华法林相比，直接口服抗凝药（DOACs）靶点单一且药物-食物相互作用较少。
但是为了保证药物的疗效，降低不良反应发生率，食物对药物的影响仍不可忽视。
本文通过综述DOACs，包括Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和贝曲沙班及直接凝血酶抑制剂达比加群酯与食物的相互作用，以期引起临床医师和药师的重视。
关键词：直接口服抗凝药；药物-食物相互作用；Xa因子抑制剂；凝血酶抑制剂中图分类号：R543 文献标志码：A doi: 10.19418/ki.issn2096-0646.2021.03.17Progress of direct oral anticoagulants and food interactionsWang Ruxuan1, 2 Du Liping1 Zheng Y uehong31 Department of Pharmacy, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College, Peking Union MedicalCollege Hospital, Beijing 100730, China2 Institute of Materia Medical, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China3 Department of Vascular Surgery, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College, Peking UnionMedical College Hospital, Beijing 100730, ChinaAbstract: Food can influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs and then affect the efficacy of oral drugs. Compared with the traditional oral anticoagulant warfarin, the DOACs (direct oral anticoagulants) have a single target and fewer drug-food interactions. In order to ensure the efficacy of the drugs and reduce the incidence of adverse reactions, the drug-food interactions should not be ignored. This article reviews the interactions of DOACs, including factor Xa inhibitors rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban, and direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate, with food, to attract the attention of clinicians and pharmacists.Key words: direct oral anticoagulants; drug-food interaction; factor Xa inhibitor; thrombin inhibitor静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞，会严重影响患者的生活质量[1]。
新型抗凝药物在静脉血栓性疾病中的应用及进展
为肝肾双通道代谢 ，故轻 中度肝肾功能损害患者 也可
以安全使用 。
１ ． ４ 依度沙班
临床 应用 达 比加群酯 的预 防剂 量为 １ ５ ０ ｍｇ ／ 次，
２ 次／ ｄ，ＲＥ． Ｍ ＯＤＥＬ［ 、 ＲＥ— Ｍ ＯＢＩ ＬＩ ＺＥｔ 。 】 、 ＲＥ—
ＮＯ Ｖ Ａ Ｔ Ｅ ［ 和Ｒ Ｅ ． ＮＯ Ｖ Ａ Ｔ Ｅ Ｉ Ｉ ｔ 研 究 ，均 为 达 比加 群 酯
抗凝作 用 。达 比加 群不仅可 以与凝血酶 的纤维蛋 白特 利伐沙班等 新型 口服抗凝 药物受到越 来越 多骨科 医生
异性结 合 ，阻止 纤维蛋 白原裂 解为纤维 蛋 白，还可 以 的关注和使用 。 抑制凝 血 因子Ｉ Ｉ Ｉ 、 Ｖ、Ⅶ 、 Ｘ、 Ⅺ及凝 血酶诱 导的血 临床 应 用 利 伐 沙 班 的 预 防剂 量 为 １ ０ ｍｇ ／ 次， 小板 聚集 ，故抗 凝作用强 ，半衰 期为 ｌ ２ ～１ ７ ｈ ，８ ０ ％ １ 次／ ｄ ，利伐沙班 预防全髋关节和膝关节置换 术后Ｖ Ｔ Ｅ 经 肾脏 排 泄 ［ ３ ］ 。 的Ｒ Ｅ Ｃ Ｏ Ｒ Ｄ １ ～４ 四项研究是一系列随机 、双盲 、多 中
点 ，新 型抗凝 药物被进一 步研 发 ，本 文探讨 以下几种 ！ 委员会主任委员，中国高血压联盟理事，中国老年保
；健协会专家成员，中西医结合心血管病杂志主编。曾
承担 国家９ ５ 及市科委 等多项 重要科研 课题 。有１ ２ 项研
１ 新型抗凝药 物介绍
１ ． １利伐沙班
；究获北京市级及卫生局级科技成果奖。
新型抗凝药物在Ｖ Ｔ Ｅ中的应用及进展 。
一 任 师 心 贞 医 导 。 师 历 管 院 张 。 任 室 干 维 博 北 主 部 君 士 京 任 保 ， 研 教 安 ， 健 授 究 贞 北 、 生 医 京 老 、 主 导 院 安 年
房颤治疗新型抗凝药物进展
为满足临床需要：针对 AF 卒中预防
临床已证实 AF + 卒中危险因素
Yes
是否有 Warfarin适应症?
No
AVERROES: Apixaban
RELY: Dabigatran ROCKET: Rivaroxaban ARISTOTLE: Apixaban ENGAGE: Edoxaban
AVERROES 设计
Re-LY ROCKETAF
Rivaroxaban 20 (15*) QD 14,266
ARISTO TLE
Apixaban 5 (2.5*) BID 18,206
ENGAGE AF-TIMI 48
Edoxaban 60*, 30* QD >21,000
Drug Dose (mg) Freq N
Dabigatran 150, 110 BID 18,113
年中风率 (%)
0 1 2 3 4 5 6
1.9 2.8 4.0 5.9 8.5 12.5 18.2
20
CHA2DS2-VASc 积分与年中风率 15.2 9.8 9.6
中风率 %
15 10 5 0
6.7 4.0 2.2 3.2 0 1.3
0 1 2 3 4 5
6.7
6
7
8
9
CHA2DS2-VASc 积分
Design
CHADS2 AF criteria % VKA naive
PROBE
≥1 AF < 6 mths 50%
2x blind
≥2 AF (>1 in <30d) 38%
2x blind
≥1 AF or AFl <12 mths 43%
口服抗凝药联合抗血小板药物在冠心病治疗中的应用进展
27 Journal of China Prescription Drug Vol.19 No.1·综述·临床上联合应用口服抗凝药和抗血小板药物的抗栓治疗方案并不少见，主要是应用于冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease， CAD）同时合并心房颤动有高危血栓风险需要口服抗凝药物的患者、心脏机械瓣膜置换术后的患者、深静脉血栓形成的患者，尤其是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）术中术后患者需要联合应用口服抗凝药物和抗血小板药物[1]。
除此之外，对于中高危的慢性冠状动脉综合征（chronic coronary syndrome， CCS）且没有高出血风险的患者，2019年欧洲心脏病协会（European society of cardiology， ESC）也更新推荐了抗血小板药物联用口服抗凝药物的方案，治疗范围进一步扩大[2]。
目前冠心病和心房颤动的临床治疗尤其是心脏导管介入方面日新月异，新型口服抗凝药物（novel oral anticoagulants，NOACs）和抗血小板药物也越来越多地应用于临床，联合抗栓治疗的方案及观念也随之不断更新，近期的国内外指南推荐发生了革命性的改变。
ESC发布的《2014年ESC/EACTS心肌血运重建指南》、《2017年ESC/EACTS冠心病双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）指南》、《2019年ESC慢性冠状动脉综合征诊断和管理指南》、《2020 ESC非持续性ST 段抬高型急性冠脉综合征患者的管理指南》，美国胸科医师学会（American college of chest physicians，ACCP）发布的《2018心房颤动抗栓治疗指南及专家组报告》，以及美国心脏协会（American heart association，AHA）、美国心脏病学会（American college of cardiology，ACC）、心律协会（heart rhythm society，HRS）发布的《2019年美国心房颤动管理指南更新》中，对于口服抗凝药物联合抗血小板药物的三联和双联以及新型口服抗凝药物的联合抗栓方案都做了相应的推荐和更新[3-6]。
抗凝新药利伐沙班临床研究进展
抗凝新药利伐沙班临床研究进展
陈怡琳;施仲伟
【期刊名称】《心血管病学进展》
【年(卷),期】2009(30)5
【摘要】现有抗凝药物因出血、频繁监测等原因致使临床使用受限,作为Ⅹa因子直接抑制剂,小分子口服药物利伐沙班具有明确的药代动力学及药效动力学改变,目前正在临床试验阶段,且有望能够取代传统抗凝药物.
【总页数】4页(P810-813)
【作者】陈怡琳;施仲伟
【作者单位】上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科,上海,200025;上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科,上海,200025
【正文语种】中文
【中图分类】R973.2
【相关文献】
1.抗凝血药利伐沙班合成研究进展 [J], 谭祖磊;
2.新型口服抗凝剂利伐沙班在心房颤动抗凝治疗中的研究进展 [J], 郭欣;夏瑞丰;卜颖;陈永旭
3.利伐沙班在急性冠脉综合征抗凝治疗中的研究进展 [J], 沈治利
4.利伐沙班在房颤患者抗凝治疗中的应用研究进展 [J], 张萍;张虹
5.利伐沙班在肿瘤相关静脉血栓栓塞抗凝治疗中的研究进展 [J], 张茹;王刚;吕金燕;姜佳宁;陈雯婷;金倩晨
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抗凝药物新进展
抗凝药物新进展作者:李为民目前应用的华法林是维生素K拮抗剂的代表，为最常用的抗凝血药，是40年来唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，尽管华法林疗效确切，但也存在缺陷，其治疗窗窄、起效慢、需较频繁的监测来调整剂量以及与多种食物和药物间产生相互作用，在适当的治疗剂量也可能并发显著性出血而使其在临床应用中受到限制。
近年来研制的新型抗凝血药物将因更好的疗效，更大的安全性，使用更方便将给患者带来更多利益。
凝血酶(凝血因子Ⅱa)在凝血反应中起核心作用，Xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇处，二者都是抗凝药物的主要作用靶点。
新型抗凝药物的主要是针对凝血酶(凝血因子Ⅱa)和Xa因子的抑制剂。
一、凝血酶抑制剂目前，间接凝血酶抑制剂（肝素和低分子肝素）在临床中应用还比较广泛，主要用于急性冠脉综合征的抗凝治疗，在安全性方面，普通肝素由于分子量大，干扰血小板功能，可能会导致出血风险增加。
低分子量肝素抗凝活性可预测，对血小板影响小，安全性优于普通肝素。
间接凝血酶抑制剂可导致凝血酶不可逆性灭活，半衰期长，其作用受多种因素影响，且可产生药物间相互作用。
直接凝血酶抑制剂与凝血酶可逆性结合，且结合速度很快，半衰期短，作用不受患者年龄、性别和肾功能影响，无药物间相互作用。
随着人们对直接凝血酶抑制剂的认识不断深入，其临床应用逐渐增多，主要用于预防缺血性卒中，同时也可用于预防其他动脉栓塞性疾病、PCI 后预防再发缺血。
该类药物对正常凝血功能影响小，出血风险较小，安全性较高。
静脉使用的直接凝血酶抑制剂比伐卢定( Bivalirudin)是2000年12月FDA批准上市的直接凝血酶抑制剂，是一合成的含20个氨基酸的多肽的凝血酶直接的、特异的、可逆性抑制剂。
它可与游离型或与结合型凝血酶催化位点和底物识别位点发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性。
在2008年的ACC 会议中公布的ISAR-REACT3临床研究对比了比伐卢定和肝素作为PCI辅助抗凝药物时的临床效果，研究结果表明在肌钙蛋白阴性的患者PCI术前接受600 mg 氯吡格雷治疗后术中应用比伐卢定和肝素进行辅助抗凝治疗时，在减少死亡、心肌梗死及急诊靶血管血运重建等主要终点事件方面，比伐卢定并不优于肝素；但是严重出血事件和轻微出血事件的发生率伐卢定比肝素明显减少，两组患者输血和血小板减少症的发生率相似。
抗凝类药物研究进展
抗凝类药物研究进展作者：黄爱容来源：《健康周刊》2018年第08期【摘要】随着人口老龄化程度和生活水平的提高，高血脂症、动脉粥样硬化及由之演变而来的心血管疾病的发病率和死亡率也呈上升趋势。
抗凝类药物主要是针对凝血级联反应中的凝血因子而发挥抗凝作用，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。
目前，临床上抗凝血类药物较多，包括肝素、华法林、比伐芦定、水蛭素和利伐沙班等。
本文就臨床上常用的抗凝类药物进行总结分析，为临床用药提供参考。
【关键词】抗凝；血液凝固；FXa；凝血酶抗凝类药物主要是针对凝血级联反应中的凝血因子而发挥抗凝作用，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。
血栓性疾病是一类严重危害人类生命健康的疾病，其发病率和致死率位于各类疾病之首。
随着人口老龄化程度和生活水平的提高，高血脂症、动脉粥样硬化及由之演变而来的心血管疾病的发病率和死亡率也呈上升趋势。
血栓性疾病的形成是由于血液流动过程中在血管或心脏内膜表面形成的血栓引发的血管腔狭窄、闭塞，从而造成体内主要脏器缺血和梗塞，而引发各种心血管疾病。
1 机体凝血过程血液凝固是血液由流动状态变为凝胶状态的过程。
凝血过程中血液内一系列凝血因子相继被酶解激活的过程，通常被称为“瀑布学说”[1]。
凝血过程包括三个部分：凝血酶原激活物形成、凝血酶形成和纤维蛋白形成。
根据凝血酶原激活物形成启动途径和参与因子的不同，可将凝血过程分为内源性凝血和外源性凝血两条途径。
这两条凝血途径在FⅩa处汇合，形成凝血共同通路[2]。
接下来在凝血酶原酶复合物的作用下，凝血酶原被催化生成凝血酶，此为凝血过程的第二步。
凝血酶进而使可溶性的纤维蛋白原转化为不溶性的纤维蛋白，纤维蛋白单体相互交织成网，将红细胞、血小板、血浆蛋白及白细胞等网络在内，最终形成血凝块。
2 临床常见的抗凝类药物传统的抗凝类药物主要有：普通肝素、低分子量肝素和维生素K阻滞剂等。
肝素于1916年发现，其作为体外抗凝剂得以广泛应用。
新型口服抗凝药达比加群酯治疗老年非瓣膜性房颤患者的疗效和安全性研究
新型口服抗凝药达比加群酯治疗老年非瓣膜性房颤患者的疗效和安全性研究吴宣【摘要】目的分析探讨新型口服抗凝药达比加群酯治疗老年非瓣膜性房颤的临床疗效和安全性.方法随机从我院2016年5月～2017年10月收治的老年非瓣膜性房颤患者中抽取80例进行分析,依据其治疗方式分组,其中40例接受华法林治疗(对照组),另40例接受达比加群酯治疗(研究组),观察比较治疗状况.结果研究组出血率为2.50％、卒中率为2.50％、血栓栓塞率为2.50％低于对照组的20.00％、17.50％、17.50％,差异有统计学意义(P<0.05).研究组不良反应总发生率为5.00％低于对照组27.50％,差异有统计学意义(P<0.05).治疗前凝血指标组间比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后,研究组PLT、FIB、PT、抗凝血酶Ⅲ高于对照组,INR 低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),APTT比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论分析后得知,新型口服抗凝药达比加群酯治疗老年非瓣膜性房颤,其疗效与华法林一致,但安全性更高,值得推广.【期刊名称】《中国医药科学》【年(卷),期】2019(009)012【总页数】4页(P35-37,59)【关键词】非瓣膜性房颤;抗凝药;华法林;达比加群酯【作者】吴宣【作者单位】武汉市第七医院心内科,湖北武汉 430071【正文语种】中文【中图分类】R541.75非瓣膜性房颤为引发缺血性脑卒中疾病的主要原因之一，可让缺血性脑卒中发病危险性加大4 ～ 5 倍左右[1]，不仅患者需承受较大负担，且社会负担也有所加重。
大量研究表明，抗凝治疗房颤疾病可显著降低卒中危险性。
且目前医学界已认可抗凝治疗为房颤疾病治疗核心方法。
早期抗凝代表药物为华法林，虽有一定疗效，但其失效时间、见效时间长，治疗窗口窄等，加以患者缺乏此方面认知，导致临床应用存在局限性。
达比加群酯为口服新型抗凝药物，也陆续有研究指出此药物的应用优势[2]。
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2 Hours
Resistance 24
Resistance = 63%
12
0
<= -30 (-20,-10] (0,10] (20,30] (40,50] >60 (-30,-20] (-10,0] (10,20] (30,40] (50,60]
Aggregation (%)
5 Days
Resistance
N=10,800
• Aspirin • Other antiplatelet therapy
Randomiz•eC1l:i1nical heart failure or LV EF <40% Double b•linRdenal dysfunction (CrCl <60 mL/min)
• No revascularization for ACS event
Slide by C. Michael Gibson, M.S., M.D.
N Engl J Med 2011; 365:699-708
APPRAISE 2: Primary Outcome
CV Death, MI, Ischemic Stroke
Apixaban
279 (7.5%)
Placebo
）术后需服用抗血小板药物
• 比较了华法林联合氯吡格雷（二联治疗）与华法林联合氯
吡格雷、阿司匹林（三联治疗）的安全性；
• 主要终点为PCI术后1年内任何出血事件（分别按TIMI标准
、GUSTO标准和BARC标准评定），次要终点为死亡、心肌梗 死、靶血管血运重建、卒中、支架血栓。
Lancet, 2013, 381:1107-1115
口服抗凝药物的临床应用
——当AF遇上STENT 蒋萍
一般情况
口服抗凝药
维生素K拮抗剂
新型口服抗凝药
华法林
达比加群 利伐沙班 阿哌沙班
ACS
房颤＋PCI
房颤
ATLAS
PIONEER
ROCKET-AF
DVT/PE EINSTEIN
问题
• 既往口服抗凝剂的患者抗凝的策略？ • ACS抗凝的策略？ • 房颤＋PCI患者抗凝的策略？ • DVT、PE抗凝的策略？
293 (7.9%)
HR 0.95; 95% CI 0.80-1.11; p=0.509
Slide by C. Michael Gibson, M.S., M.D.
N Engl J Med 2011; 365:699-708
APPRAISE 2: Bleeding
TIMI major
TIMI major or minor
15
10
HR 0.80 P=0.0003
5
HR 0.77 P=0.0001
Clopidogrel
12.1 (781)
9.9 (643)
Prasugrel
HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004 NNT= 46
0 0 30 60 90
Slide by C. Michael Gibson, M.S., M.D.
Thrombin Generation in ACS
• Maximum thrombin levels are higher in samples from patients with ACS, initiation phase of
thrombin generation shorter
300
Acute Coronary
ITT= 13,608
LTFU = 14 (0.1%)
180
270
360
450
Days Wiviott SD et al. NEJM 2007;357:2001-2015
Positive Feedback Loop: Thrombin Begets Platelet Activation Which Begets Thrombin
Thrombin Generation
“Amplification” “Burst”
“Activation”
Slide by C. Michael Gibson, M.S., M.D.
Platelet Activation
ACS: Platelet Resistance to Clopidogrel Declines Over Time
Slide by C. Michael Gibson, M.S., M.D.
N Engl J Med 2011; 365:699-708
= 15%
14 Resistance
0
<= -30 (-20,-10] (0,10] (20,30] (40,50] >60 (-30,-20] (-10,0] (10,20] (30,40] (50,60]
Aggregation (%)
Gurbel et al. Circulation. 2003;107: 2908-2913
Oldgren J.. Eur Heart J. 2011, 32: 2781-2789.
APPRAISE-R2iskTFarcitoarsl • Age ≥65 years
• Diabetes mellitus
Recent (≤7days) Acute Coronary Syndrome • Prior MI within 5 years (STEMI or NS•TEC-eAreCbSro) vascular disease At Least 2 Additiona• lPReirsipkh-Feraacltvoarsscular di1%
11
% of Patients
0
<= -10
(0,10]
(20,30]
(40,50]
>60
(-10,0]
(10,20]
(30,40]
(50,60]
Aggregation (%)
Slide by C. Michael Gibson, M.S., M.D.
24 Hours
20 Resistance
Resistance = 31%
10
0
<= -30 (-20,-10] (0,10] (20,30] (40,50]
>60
(-30,-20] (-10,0] (10,20] (30,40] (50,60]
Aggregation (%)
30 Days
28
Resistance
Projected evAepnitxraabtea:n8%5 m/ ygeaBr,IDmedian f/u 1.25 years Event driveCnrC: l9<3480 pmal/tmieinnt2s.5wmitghBthIDe primary outcomePlacebo
• 80% power to detect a 20% risk reduction at a one-sided α of 0.005
Persistent Elevation of Thrombin Generation in Post-ACS Patients
F 1.2 nmol/L
Slide by C. Michael Gibson, M.S., M.D.
Merlini et al. Circ 1994;90:61-68
Meta Analysis of Warfarin in ACS: Efficacy
Recurrent MI
Slide by C. Michael Gibson, M.S., M.D.
Rothberg et al., Ann Int Med 2005;143:241-250
思考
• ACS的抗凝治疗是有效的。 • 停用了静脉抗凝药物后，还需要加用口服抗凝药吗？ • 选用那种口服抗凝药？
250
Syndromes n=28
Thrombin (nM)
200
Coronary
Artery
150
Disease
n=25
100
Control
50
0
0
200
400
600
800
1000
1200
Time (seconds)
Slide by C. Michael Gibson, M.S., M.D.
Adapted from Brummel-Ziedins K, et al. J Thromb Haem 2008;6: 104–110
WOEST研究
• What is the Optimal antiplatElet and anticoagu-
lant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing (WOEST)
• 服用抗凝药物的冠心病患者行经皮冠状动脉介入治疗（PCI
ISTH major ISTH major or clinically relevant non-major GUSTO severe Intracranial
Apixaban N=3705
1.3 2.2 2.7
3.2
1.0 0.3
Placebo N=3687
0.5 0.8
1.1
1.2
0.3 0.1
p-value 0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.001 0.030
Fatal bleeding: Apixaban = 5 vs. Placebo = 0
ISTH major bleeding = bleeding leading to death, occurring in a critical location, or associated with a ≥2 g/dL drop in hemoglobin or transfusion of 2 or more units of PRBC.