抗凝药物的研究进展及现状
介入科溶栓抗凝药物知识
并发症预防与处理
并发症预防
严格控制药物剂量和使用时间，密切观察患者凝血功能变化，及时处理出血、过敏等不良反应。
并发症处理
如出现出血并发症，应立即停止溶栓抗凝治疗，给予止血药物或输血等治疗措施；如出现过敏反应， 应给予抗过敏药物等治疗。同时，需密切监测患者生命体征变化，及时处理其他可能出现的并发症。
低分子肝素
由普通肝素解聚而成，具有注射吸收好、半衰期长、生物利用度髙、出血副作用 少、无需实验室监测等优点。
华法林
作用机制
通过抑制维生素K在肝内转化，从而抑制凝血因子的合成，发挥抗凝作用。
适应症
适用于需长期持续抗凝的患者，能防止血栓的形成及发展，用于治疗血栓栓塞性疾病；治疗手术后或创伤后的静 脉血栓形成，并可作心肌梗死的辅助用药；对曾有血栓栓塞病患者及有术后血栓并发症危险者，可予预防性用药。
指导患者正确用药
患者应严格按照医嘱用药，不得随意增减剂量或停药。同时，应告知患者用药期间可能出现的异 常情况及其应对措施。
提醒患者定期复查
患者应定期到医院复查凝血功能等相关指标，以便及时调整治疗方案。此外，还应提醒患者注意 观察自身症状变化，如有异常应及时就医。
06 溶栓抗凝药物研究展望
新型药物研发进展
注意事项
使用前应详细询问患者过敏史，对组织型纤溶酶原激活剂过敏者禁用。同时，使用过程中 需密切监测患者的凝血功能，防止出血并发症的发生。
03 常用抗凝药物介绍
肝素类药物
普通肝素
通过激活抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）而发挥抗凝作用，主要用于血栓栓塞性疾病、心肌梗 死、心血管手术、心脏导管检查、体外循环、血液透析等。
感谢您的观看
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靶向溶栓药物
狼疮抗凝物质治疗及护理
抗凝物质种类繁多，研究难度大
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抗凝物质与疾病关系复杂，研究难度大
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抗凝物质作用机制复杂，研究难度大
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抗凝物质与药物相互作用复杂，研究难度大
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谢谢
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保持良好的生活习惯，避免吸烟、饮酒等不良习惯
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保持良好的心理状态，避免焦虑、抑郁等负面情绪
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定期进行身体检查，及时发现并处理并发症
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狼疮抗凝物质研究进展
抗凝物质研究现状
抗凝物质种类：主要包括抗凝血酶、肝素、抗凝血酶原等
抗凝物质作用机制：通过抑制凝血因子的活性，阻止血栓形成
抗凝物质研究进展：新型抗凝物质的发现、抗凝物质作用机制的研究、抗凝物质与疾病关系的研究等
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检测目的：评估狼疮抗凝物质的存在和活性
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检测结果：根据检测结果判断抗凝物质的类型和程度
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检测注意事项：注意检测结果的准确性和可靠性，避免误诊和漏诊
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狼疮抗凝物质治疗
抗凝治疗方案
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抗凝药物的选择：根据患者病情和个体差异选择合适的抗凝药物
抗凝药物的使用时间：根据患者的病情和个体差异确定合适的使用周期
抗凝药物选择
抗凝治疗效果
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狼疮抗凝物质护理
护理原则
保持良好的生活习惯，避免过度劳累和压力
定期进行身体检查，监测病情变化
遵医嘱使用抗凝药物，避免自行调整用药量
保持良好的心理状态，积极面对疾病和治疗
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护理措施
定期监测：定期监测患者的凝血功能、血小板计数等指标，以便及时调整治疗方案。
抗凝药物的使用剂量：根据患者的体重、年龄、肝肾功能等因素确定合适的使用剂量
甲磺酸萘莫司他抗凝在连续性肾脏替代治疗的应用进展PPT课件
研究目的和意义
通过对比分析不同抗凝方案在CRRT中的效果， 为临床选择更合适的抗凝药物提供参考依据。
同时，该研究对于推动新型抗凝药物在肾脏替代治疗 领域的应用和发展具有重要意义。
研究甲磺酸萘莫司他在CRRT中的应用进展，旨 在探讨其抗凝效果、安全性及对患者预后的影 响。
肝功能异常
长期大量使用甲磺酸萘莫司他可能会对患者的肝功能产生一定影响，表现为转氨酶升高等。因此，在治疗过 程中应密切监测患者的肝功能指标。
影响因素分析
患者因素
患者的年龄、性别、病情严重程度、合 并症等都可能影响甲磺酸萘莫司他的抗 凝效果和不良反应发生率。例如，老年 患者和肝肾功能不全患者的药物代谢和 排泄能力较弱，更易出现不良反应。
不同抗凝策略比较
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普通肝素抗凝
作为传统抗凝剂，普通肝素在 CRRT中应用广泛，但出血风险 较高。
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低分子肝素抗凝
相较于普通肝素，低分子肝素抗 凝效果更佳，出血风险降低，但 价格较高。
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甲磺酸萘莫司他抗 凝
新型抗凝剂，具有高效、安全的 抗凝效果，且不影响凝血功能， 逐渐受到临床关注。
甲磺酸萘莫司他适用人群及禁忌症
甲磺酸萘莫司他在国外的连续性肾脏替代治疗（CRRT）中已得到广泛应用， 多项研究表明其可有效降低患者凝血功能，减少滤器更换频率，提高治疗效果 。
国内研究
近年来，国内学者也逐渐关注到甲磺酸萘莫司他在CRRT中的应用价值，并开展 了一系列临床研究，证实了其抗凝效果及安全性。
典型案例分析
案例一
某重症患者因急性肾衰竭接受CRRT治疗，使用甲磺酸萘莫司他作为抗凝剂后，凝血功能明显改善，滤器使用寿 命延长，最终成功脱离危险。
新型抗凝药物的使用进展 ppt课件
口服 IIa 抑制剂 2004
口服Xa 抑制剂
2008
1980s 1940s
1930s 抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全
3
抗凝药物概述
目前临床常用抗凝药物
项目
注射用抗凝药物
口服抗凝药物
代表药物
低分子 肝素
磺达 肝癸钠
华法林钠
达比加群
依度沙班
阿哌沙班
利伐沙班
作用靶点
II、X
X
II、VII、IX、 X、蛋白C、 蛋白S
新型口服抗凝药物进展
1
主要内容
抗凝药物概述
传统口服抗凝药物 （华法林） 新型口服抗凝药物 （NOAC）
NOAC vs 华法林
达比加群 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班
NOAC在房颤患者中的指南推荐 NOAC的潜在局限性
2
抗凝药物概述
抗凝药物的发展历程：
静脉间接Xa 抑制剂
VKA 普通肝素 低分子肝素 2002
2015年1月份，依度沙班（Edoxaban）获得FDA批准在美国上 市，适用于降低非瓣膜性心房颤动患者的中风和全身性栓塞的风 险。
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NOAC vs 华法林
4种NOACs vs 华法林的荟萃分析
将4种NOAC vs 华法林的大型III期临床研究纳入进行荟萃分析，探索其预
防房颤卒中的有效性及安全性
达比加群 dabigatran (Pradaxa® )
利伐沙班 rivaroxaban (Xarelto® )
阿哌沙班 apixaban (Eliquis® ) 依度沙班 edoxaban (Savaysa® )
抗凝血蛋白药物的研究进展
文章编号:100021735(2003)022*******抗凝血蛋白药物的研究进展李旭霞, 李庆伟(辽宁师范大学生命科学学院,辽宁大连 116029)摘 要:除了血液中的抗凝因子外,自然界中还存在大量具有抗凝活性的生物大分子,如水蛭素、蚯蚓纤溶酶等.基础研究证实这些抗凝剂的作用一般是通过三方面得以实现:一是抑制凝血酶及凝血酶活化因子活性;二是水解血纤维蛋白或纤溶酶原;三是抑制血小板凝聚.由于这些活性物质具有高效的抗凝、溶栓作用,它们极有可能发展成治疗血栓性疾病的药物.关键词:抗凝剂;凝血酶;血纤维蛋白;纤溶酶中图分类号:R973.2 文献标识码:A抗凝因子和纤维蛋白溶解系统可以通过抑制凝血因子活性或者水解纤维蛋白来控制凝血平衡,维持血液粘度并且防止因凝血过度对机体造成危害.这两个系统功能障碍可以导致中风、心肌梗死以及外周动脉阻塞性等严重危害人体健康的疾病.尽管有肝素、口服香豆素、链激酶和尿激酶等药物多年应用的历史,但是这些药物自身存在的毒副作用一直是临床治疗中无法解决的问题.随着医药基础研究的不断推进,人们对参与凝血过程的多种酶、活性因子以及相关受体的认识逐渐深入.近年来,开发研制疗效更好、毒副作用更低的抗凝血、溶栓和抗血小板药物的研究工作备受科研人员的关注.迄今为止,除了血液中存在抗凝因子外,人们已经从多种生物组织、体液中提取到各种各样的抗凝血蛋白和溶栓酶,如水蛭素、蚯蚓纤溶酶、蛇毒抗凝血纤溶酶等,其中部分已经开发成抗凝和溶栓类药物.虽然自然界中抗凝物质药效良好并且毒副作用小,但是由于原料缺乏,大量开发势必影响环境资源的保护,因此利用现代先进生物技术获得具有高效抗凝及溶栓作用、价格低廉的生物大分子成药已经成为目前该领域研究热点.笔者概括说明了凝血、抗凝和纤溶系统相互间的关系,着重阐述了抗凝因子的类型、分子结构和作用机理,并且展望了今后抗凝、溶栓药物研究开发的前景.1 凝血、抗凝与纤维蛋白溶解1.1 凝血因子和凝血途径凝血因子是直接参与凝血的物质,迄今为止发现的凝血因子共有14种,包括纤维蛋白原(因子Ⅰ)、凝血酶原(因子Ⅱ)、组织凝血激素(因子Ⅲ)、Ca 2+(因子Ⅳ)、前加速素(因子Ⅴ)、前转变素(因子Ⅶ)、抗血友病因子(因子Ⅷ)、血浆凝血激酶(因子Ⅸ)、S tuart 2Prower 因子(因子Ⅹ)、血浆凝血激酶前质(因子Ⅺ)、接触因子(因子Ⅻ)、纤维蛋白稳定因子(因子Ⅷ)、前激肽释放酶和高分子量激肽原.这些因子中除Ca 2+外,其余均为蛋白质.因子Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ,Ⅺ,Ⅻ和前激肽释放酶都是内切蛋白酶,在血液中以酶原形式存在,当外界刺激因素产生时,这些无活性的酶原被激活,从而引起凝血.血液凝固的过程基本上是一系列蛋白质有限水解的过程,它分为三个阶段:因子Ⅹ激活成Ⅹa ;因子Ⅱ(凝血酶原)激活成Ⅱa (凝血酶);因子Ⅰ(纤维蛋白原)转变成为Ⅰa (纤维蛋白).因子Ⅹ激活可以通过两种激活途径共同完成:内源性和外源性激活途径.完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子Ⅹ激活从而发生凝血的途径,称为内源性激活途径;而依靠血管外组织释放因子Ⅲ来参与因子Ⅹ激活的途径,称为外源性激活途径.一般来说,通过外源性途径凝血比通过内源性途径凝血速度更快[1].1.2 抗凝系统的作用凝血过程是一个级联放大的瀑布效应,加之本身的正反馈作用,可以把最初生成的酶活性增强至百倍.如此高的激活速度会对机体构成危险,就是说,此过程一旦启动,全身血液就会凝固.此外,慢性异常血凝也会导致心肌梗死、脑血栓等严重疾病.因此,机体内的凝血作用必须保持适度.事实上,血浆及血管内皮和其他组织中存在着许多抗凝物质,它们通过抑制或灭活凝血因子的活性达到抵御血液凝固的目的.血浆中最重要的抗凝血物质是抗凝血酶Ⅲ和肝素,它们的作收稿日期:2003201208基金项目:辽宁省科技攻关项目(002057)作者简介:李旭霞(19692),女,辽宁大连人,大连大学医学院讲师,辽宁师范大学在读硕士研究生.李庆伟(19552),男,辽宁大连人,辽宁师范大学教授,博士,博士生导师.第26卷第2期2003年6月 辽宁师范大学学报(自然科学版)Journal of Liaoning N ormal University (Natural Science Edition ) V ol.26 N o.2June 2003用约占血浆全部抗凝血酶活性的75%.抗凝血酶Ⅲ是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,而凝血因子Ⅱa 、Ⅶ、Ⅹa 、Ⅸa 、Ⅻa 的活性中心均含有丝氨酸残基,都属于丝氨酸蛋白酶.抗凝血酶Ⅲ分子上的精氨酸残基,可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合,“封闭”了这些酶的活性中心而使之失活.此外,血浆中还有其他抗凝血蛋白,如蛋白质C 是通过灭活凝血因子Ⅴ和Ⅷ、限制因子Ⅹa 与血小板结合等机制起到抗凝血作用;蛋白S 是通过激活蛋白质C 进行抗凝[2].1.3 纤维蛋白的溶解血液中除了有抗凝系统之外还存在纤溶系统.所谓纤溶系统,是指能将血液凝固产生的纤维蛋白重新溶解的系统,由纤溶酶原、纤溶酶和纤溶酶原激活剂组成.纤溶系统对于防止血栓形成和保持血流通畅具有重要意义.纤维蛋白溶解过程分为两个阶段,即纤维蛋白酶原激活和纤维蛋白溶解.纤溶酶原激活剂主要有血管激活物、组织激活物和激肽释放酶三类,它们的作用是水解纤溶酶原,使之成为纤溶酶.纤溶酶则是血浆中最活跃的蛋白酶,它具有水解多种蛋白质,如凝血酶、因子Ⅴ、纤维蛋白原和纤维蛋白等,但其主要作用是水解纤维蛋白原和纤维蛋白,防止血管内出现血栓[3](见附图).附图 血液凝固、抗凝与纤溶注:11实线为凝血途径;21虚线为抗凝血、纤溶途径2 抗凝剂的种类、分子结构和作用方式除了血浆中的抗凝血物质以外,自然界中还存在大量抗凝、溶栓效应的活性物质.尽管这些抗凝剂的来源、分子性质和结构差别很大,但它们的抗凝血作用方式是一致的,这些方式表现为三个方面,即抑制凝血因子活性、溶解纤维蛋白以及阻碍血小板的凝聚.2.1 凝血酶及其相关凝血因子抑制剂在凝血反应过程中凝血酶不仅将纤维蛋白原转化成纤维蛋白凝块,而且调节了血液凝固因子的活性,刺激血小板反应.凝血酶直接影响了血管内皮细胞的止血功能,并调节了血细胞的非止血功能.因而,凝血酶抑制剂是调节血液凝固以及调节各种复杂的凝血酶功能的有效工具[4,5].以凝血酶以及激活凝血酶原的凝血因子为底物的抑制剂,作用方式与抗凝血酶Ⅲ类似,都是通过封闭凝血因子活性位点从而抑制该因子的活性.目前已发现的抑制凝血因子活性的抗凝蛋白有水蛭素、壁虱抗凝肽.2.1.1 水蛭素(hirudin ,H V ) 水蛭素是从吸血动物水蛭的唾液腺分泌液中获取的一种具有抗凝血作用的蛋白质,是目前发现的、最有效的凝血酶抑制剂.天然水蛭素是由65或66个氨基酸组成的单链多肽,其N 末端富含半胱氨酸,半胱氨酸之间相互作用形成3个二硫键,使N 2端结合紧密;C 2末端含有多个酸性氨基酸.水蛭素的N 末端能封阻凝血酶与纤维蛋白原专一性作用的阴离子结合位点R ,而C 末端有6个酸性氨基酸,它们可以与带正电的凝血酶识别位点形成许多离子键.N 末端和C 末端两个功能区域以协同的方式结合到凝血酶上,在凝血酶的活性部位形成一个帽子,阻止凝血酶与底物的结合[6].从发现水蛭素至今,共有3种异构体被纯化并命名:H V 21,H V 22,H V 23.其中从口部提取的H V 22具有高效活性,而从头部提取的H V 21活性是H V 22的22%,从身体其他部位提取的H V 23几乎没有抗凝活性.由于水蛭素的稳定性高,在极端的pH 和热条件下均能保持活性,加之抗凝作用强烈,因此水蛭素在临床医学上有着广泛的应用前景[7,8].近期研究证实,水蛭唾液腺分泌蛋白中还有一些在结构上或者功能上与水蛭素有很大差别的抗凝蛋白,例如Therostasin ,这是一种从Theromyzon tessulatum 中新发现的与H V 结构不同但作用相似的凝血酶抑制剂[9].赵荣乐等人从盐源山蛭和蚌蛙蛭的头部也分离出了抗凝血蛋白,但其抗凝血机制和分子结构还有待进一步的生物化学和分子生物学研究加以证实[10,11].2.1.2 壁虱抗凝肽(tick anticoagulant peptide ,T AP ) 壁虱抗凝肽是从非洲钝缘蜱属壁虱中分离的强效X a 因子抑制剂,其分子大小、结构类似于高效的凝血酶抑制剂水蛭素.它是一个由60个氨基酸组成的单链酸性肽,含有6个半胱氨酸残基,但是在T AP 的N 末端拥有与X a 因子相互作用的关键基团:Asn 2Arg 2leu.T AP 是一种慢速但结合紧密的、有高效选择性的X a 因子抑制剂,它通过与X a 因子的结合来阻止凝血激酶复合物的形成,从而抑制了凝血酶原的激活.对X a 因子潜在188 辽宁师范大学学报(自然科学版)第26卷的和特异性的抑制作用表明T AP 能有效地治疗和预防血管闭塞疾病,可能成为预防血栓形成的有效药物[12,13].2.2 以纤溶酶或纤维蛋白作为底物的抗凝剂天然抗凝血蛋白中种类最多的是以纤溶酶原和血纤维蛋白作为底物的抗凝剂.这类抗凝剂以蛋白酶为主,其分布广泛,从细菌到哺乳动物中都有发现.2.2.1 蚓激酶 蚓激酶即蚯蚓纤溶酶,是一组从蚯蚓体内分离出的具有抗凝血作用的蛋白酶.自80年代初日本M ihara H 等首次发现粉正蚓水提物中有直接溶解纤维蛋白以及激活纤溶酶原的活性物质以来,至今已经从不同种类蚯蚓体内提纯出多种具有抗凝活性的蛋白组分[14].研究发现蚓激酶是一类复杂的蛋白酶,其复杂性表现在组分多样性、结构多样性、酶学特性多样性几方面.同一种蚯蚓体内能分离出至少两种以上具有抗凝活性但是分子量和生化特征不相同的蛋白酶.例如在粉正蚓、赤子胜爱蚓体内均分离出多种纤溶酶组分[15～17].这些蛋白酶不仅分子结构、分子量上不同,而且对底物作用方式和作用位点也有很大差别.粉正蚓的纤溶酶中有的可以水解碱性氨基酸,有的可以水解酸性氨基酸;赤子胜爱蚓纯化的组分中有的可以直接水解纤维蛋白,也有的以纤溶酶原作为水解底物.尽管如此,复杂的蚓激酶仍然具有一些可寻的共性,这些共性表现在以下三个方面:11对凝血过程的影响上,所有的蚓激酶都表现为仅对血液凝固后期阶段起作用,而对凝血因子Ⅴ,Ⅶ,Ⅷ,Ⅸ,Ⅻ无显著的影响;21分子结构上,蚓激酶在分子量、氨基酸组成上有很大的差别,但是它们的N 2末端氨基酸序列显示出蚓激酶与胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶具有一定的相似性,加之其水解底物方式也与这两种酶相似,提示蚓激酶可能属于丝氨酸蛋白酶类[18,19].31稳定性,蚓激酶在pH4～10的范围内都很稳定,同时也是一类热稳定性非常好的蛋白水解酶,50℃以下可以长久保持活性[20].通过对蚓激酶药理学研究证实蚓激酶是一类具有强烈溶栓、抑制血栓形成的蛋白酶,其毒副作用很小,是一种极具开发价值的溶栓药物.2.2.2 蛇毒纤溶酶 蛇毒是含有多种生物活性蛋白质的混合物,其中包含有能够直接溶解纤维蛋白或纤维蛋白酶原的蛋白酶,对于这类酶的研究不仅有助于阐明蛇伤中毒患者的血液变化病理机制,而且也为其应用开发提供理论基础.蛇毒纤溶酶的分布非常广泛,迄今为止在所有的响尾蛇蛇毒中都分离出了具有纤溶作用的组分.此外在蝰蛇科、眼镜蛇科以及游蛇科的多种蛇毒中纯化出纤溶酶[21～23].尽管这些纤溶酶的分子量、等电点及酶学特性各不相同,但是它们对纤维蛋白原和纤维蛋白都有溶解活性.按照蛋白酶对底物作用特异性可以将蛇毒纤溶酶分为两大类:一类为单链锌金属蛋白酶,另一类为丝氨酸蛋白酶.蛇毒纤溶酶主要作用于纤维蛋白酶或纤维蛋白的α2链和β2链,能够专一或优先裂解α2链者称为α2纤维蛋白原酶,均为锌金属原酶,主要存在于蝮亚科的蝮属、响尾蛇属、烙铁头属和矛头蝮属蛇毒中;能专一或优先裂解β-链者称为β-纤维蛋白酶,多为丝氨酸蛋白酶.除了某些带有出血活性的蛇毒纤溶酶具有较为广泛作用底物之外,大部分蛇毒纤溶酶的底物特异性比血纤溶酶更为专一.而且蛇毒纤溶酶比血纤溶酶拥有更高的热稳定性,如从Viperu lebetina 蛇毒中纯化出的纤溶酶,在pH4～11的范围内95℃加热20min ,其活性完全不受影响.这些特性均显示出蛇毒纤溶酶作为一种强溶栓剂的潜在价值[24].此外在蛇毒中还分离出另外一类具有活化作用的抗凝血蛋白,它们可以通过激活纤溶酶原或蛋白质C 来抵御血液凝固.这类蛋白质属于丝氨酸蛋白酶家族,与其他蛇毒丝氨酸蛋白酶有很大序列相似性.蛇毒丝氨酸蛋白酶序列相似性说明这些蛇毒丝氨酸蛋白酶可能来源于共同祖先,最后分化成的一个多基因家族[25,26].2.2.3 纳豆激酶(natto kinase ,NK ) 纳豆激酶是从枯草杆菌属中的纳豆杆菌中提纯出的一种具有纤溶活性的丝氨酸蛋白酶,这种酶的分子量为27.3K D ,是由274个氨基酸组成的一条多肽链.蛋白质的活性中心的催化部位是由Asp32,His64和Ser221组成,底物结合部位由Ser125,Leu126和G ly127组成.纳豆激酶溶栓活性表现在两方面,一是直接溶解纤维蛋白,其二是促进血管内皮细胞产生t 2PA 激活纤溶酶原间接溶解纤维蛋白.由细菌产生的类似纤溶酶还有芽孢杆菌分泌的纤溶酶、粪链球菌中提纯出的一种中性金属内肽酶.这些酶能够直接裂解纤维蛋白,对它们的研究有助于开发微生物来源的新型溶栓药物[27].2.3 抑制血小板凝聚的抗凝剂血小板对于血液凝固有重要的促进作用,其功能表现在以下两个方面,一是在创伤发生后迅速粘附于创伤处并聚集成团形成松软的止血栓子,血小板的粘附主要由血小板膜糖蛋白I ,v onwillebrand 因子和内皮下组织中的胶原纤维参与,而血小板凝聚则由血小板释放ADP 和52羟色胺等活性物质协助完成.血小板的另外一种作用是促进血液凝固,在血液凝固过程中从因子Ⅺ的活化到凝血酶原激活物的形成一系列反应均在磷脂胶粒上进行,这种磷脂胶粒是由血小板提供的富含丝氨酸磷脂脂蛋白,对凝血因子和Ca 2+有较强的亲和力,为凝血酶原的激活提供了极为有利的条件,促进血液进一步凝固.基于血小板凝聚在血液凝固中所起到的作用,抑制血小板凝聚成为抗凝血研究的重要部分.目前从水蛭、蛇毒中提纯出的抗凝血蛋白酶也具有抑制血小板凝聚作用,只是这种作用相对于抑制凝血酶作用来说相对较弱而被忽视[28,29].第2期李旭霞等: 抗凝血蛋白药物的研究进展189 3 新型抗凝血药物的研制与开发我国传统中医在治疗溶栓、抗凝方面已有近千年的历史,但是蛋白质分子溶栓剂和抗凝剂的临床应用仅有四十余年.回顾溶栓蛋白酶药物发展大致经历了三代,第一代溶血栓药出现于70年代,以链激酶和尿激酶为代表.这类溶血栓药物的副作用较明显,主要会引起再出血,并且它们在循环系统中存留时间短暂,因此需要大剂量注射达到药效;第二代溶血栓药物即组织型纤溶酶原激活剂和单链尿激酶.组织型纤溶酶原激活剂与纤维蛋白特异性结合后发挥作用,单链尿激酶有较强的催化作用和组织型纤溶酶原激活剂的协同作用.尽管这两种酶有良好的溶栓性,但是它们在血循环中存留时间同样很短,仍然克服不了出血性副作用.第三代溶栓药物是导向溶栓药,其基本原理是使用与血栓成分纤维蛋白或血小板有高特异性的单抗为载体连接组织型纤溶酶原激活剂或尿激酶使溶栓性药物在血栓处富集,也可以通过磁性化合物为载体使溶栓药在血栓处富集,从而减少用药量.抗凝血药物一直以肝素为主.虽然肝素在体内外都有抗凝作用,但是应用肝素易伴随发生出血和血小板减少,使肝素在临床应用中受到了一定的限制[30].无论是修饰的组织型纤溶酶原激活剂还是尿激酶或者是低分子量肝素,由于无法克服的出血性副作用导致它们临床药用价值的降低.开发和研制新型的抗凝剂、溶栓剂已经成为现代药学的研究重点.尽管自然界中存在大量抗凝、溶栓活性的大分子活性物质,但由于提纯工艺难以工业化,大量提纯不利于资源保护等种种原因,获得天然的抗凝剂仍旧非常困难.现代的分子生物学技术成为解决这一问题的很好媒介,该技术不但可以从分子层次上阐明蛋白质作用机制,而且能够让珍稀的蛋白质资源成为价廉物美的普通产品.自1986年Harvey 等通过该技术成功的表达出有活性的水蛭素后,很多国家开始了天然抗凝血蛋白人工重组的研究,到目前为止已经从水蛭、蚯蚓、蛇毒、蝙蝠等生物体内克隆出很多抗凝血蛋白和溶栓蛋白的cDNA ,其中很多重组蛋白也成功的表达[31～37].随着DNA 重组技术的不断完善,相信在不久的将来会有更多重组抗凝血蛋白问世.参考文献:[1] 周爱儒.生物化学与分子生物学[M].北京:人民卫生出版社,2001.[2] 冯周琴.实用血检病学[M].郑州:河南科学技术出版社,1995.[3] SIDE LM ANN J J ,G RAM J ,J ESPERSE N J ,et 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in the following three aspects :the inhibition of thrombin and thrombin activators ;the hydrolization of fibrinogen or plas 2minogen ;the inhibition of platelet aggregations.Because these active substances possess highly efficient anticoagu 2lation and thrombolysis ,they are much likely to develop into drugs against thrombosis.The review summarizes the recent studies on the variety of anticoagulant proteins for the reference of counterparts concerned.K ey words :anticoagulant ;thrombin ;fibrin ;plasmin本刊进入的国际权威检索系统简介(四)德国《数学文摘》(Zbl )德国《数学文摘》(Zbl )是由德国科学技术信息公司(FIZ )编辑出版的月刊,每年收入世界130多个国家的学术期刊文章.目前,德国《数学文摘》收入的中国高校学报为60余家,《辽宁师范大学学报》(自然科学版)自2000年5月成为Zbl 的指定收录期刊,并于2001年3月成为首次进入Zbl 刊源表的22种中国期刊之一.第2期李旭霞等: 抗凝血蛋白药物的研究进展191。
急性心肌梗死溶栓和抗凝治疗的现状及存在的问题
・综 述・急性心肌梗死溶栓和抗凝治疗的现状及存在的问题邵 忠① 张 炎① 王树春② 近年来急性心肌梗死(AM I)的治疗有了很大进展,但在目前治疗中仍存在许多问题。
下面简要介绍AM I溶栓和抗血小板、抗凝治疗的现状及存在的问题。
1 溶栓问题1980年溶栓治疗发展的初期主张首选冠状动脉内注射给药,将溶栓药直接注入被堵塞的冠状动脉,与血栓接触而使之溶解,其冠脉再通率较静脉给药高。
近年则认为冠脉给药比较费时,不利于争取最早的灌注,加之不是所有的医院都具备这样的条件,也不能普遍使用,因此倾向于首选极早静脉给药治疗[1]。
AM I应尽快溶栓,这已无争议。
从溶栓时间上看,1小时为黄金时间,2小时为最佳时间,6小时为规定溶栓治疗时间窗,6～12小时为延迟溶栓,超过12小时溶栓弊大于利。
如能在起病6小时内溶栓,可降低病死率30%,若在起病1～2小时内溶栓,则可降低病死率50%。
所以,应积极缩短患者入院后至开始溶栓的时间,患者一旦送入医院,应立即开始治疗,并提倡入院前溶栓。
据最近的GU STO21报道[2],尽早溶栓的疗效是肯定的,但能在起病后2小时内溶栓的仅占总例数的27%,入院后能在1小时内溶栓者仅占40%。
所以,目前溶栓时间的延误是严重的,急待改进。
溶栓制剂及其剂量目前还有争议。
链激酶(SK)国外应用较广,有研究一次用300万U和150万U比较,前者的相关梗死血管开通率为8116%,后者为6013%,P<0105[3]。
此后,T heisis 等随机研究,指出大剂量组无更多的出血并发症,300万U的SK用1小时滴完,看来是安全的[4]。
尿激酶(U K),此药目前我国应用最多最广,我国“八五”攻关课题用U K溶栓应用212万U kg和310万U kg,两组的开通率分别为6713%和6718%,4周病死率和出血并发症两组也均相似。
现在看来,这两种剂量可能均属一般剂量,差别不大。
国外用药剂量尚未标准化,认为可用2U的U K相当于1U的SK来换算。
凝血因子Ⅹ a 抑制剂的临床应用研究进展
凝血因子Ⅹ a 抑制剂的临床应用研究进展摘要：近年来，随着血栓栓塞性疾病的发病率及死亡率的上升，新型口服抗凝药对于预防和治疗血栓栓塞性疾病具有重要的临床意义和应用价值。
新型口服抗凝药包括凝血因子Ⅹa抑制剂和直接凝血酶抑制剂，前者主要为利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲沙班，后者代表药物为达比加群酯，在治疗血栓栓塞性疾病过程中具有无需频繁调整剂量、无需常规监测凝血功能、出血率低等优点。
本文对近年来国内外发表的凝血因子Ⅹa抑制剂治疗血栓栓塞性疾病研究进展的相关文献进行综述，为临床规范化使用凝血因子Ⅹa抑制剂提供参考。
关键词：凝血因子Ⅹa抑制剂；临床应用；研究进展血栓栓塞性疾病是临床上十分常见的疾病，涉及全身各个器官，常引起心肌梗死、脑梗死和肺栓塞等严重后果。
血栓栓塞是血栓从形成部位脱落，在随血液流动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和器官缺血、缺氧、坏死及瘀血、水肿的病理过程，抗凝治疗主要是防止血管内血栓形成及进一步发展。
抗凝药凝血因子Ⅹa抑制剂作为临床上常用的防治血栓性疾病的药物，在治疗过程中存在肝肾毒性、药物蓄积、易出血或抗凝不足发生血栓栓塞等安全性问题[1]。
因此，科学合理地使用口服抗凝药治疗血栓栓塞性疾病越来越重要。
作者通过查阅近年来国内外发表的相关文献，对近期凝血因子Ⅹa抑制剂临床治疗研究相关进展作一综述，以期为临床规范化使用凝血因子Ⅹa抑制剂提供参考。
1.利伐沙班ROCKET AF试验[2]是一项多中心、随机、双盲临床试验，旨在比较利伐沙班(20 mg/d)与剂量调整的华法林在非瓣膜性心房颤动患者中对预防卒中和全身栓塞的效果。
该研究共入选了14264例高风险的非瓣膜性心房颤动患者，随机分为利伐沙班组(利伐沙班剂量20 mg/d，肌酐清除率30～49 ml/min者剂量调整为15 mg/d)与华法林组(目标INR 2.0～3.0，据此调整用药剂量)。
结果表明，在入选的14264例高风险的非瓣膜性心房颤动患者中，利伐沙班的效果不劣于华法林，在严重出血方面两者无显著性差异，但利伐他班颅内出血和致死性出血发生率低于华法林。
丝素蛋白作为抗凝血材料的研究与进展
混膜， 研究了共混膜表面性质对材料抗凝血性能的影
ｐ
响。共混膜表面自由能的极性部分 γｓ 和极化稳定能 Ｉｓｗ 都比纯丝素膜或 ｓ － 羧甲基还原角蛋白高， 当含 ５０％ ｓ － 羧甲基还原角蛋白时， 其值达到最高。从血栓生成量
ｐ
看出， 共混膜的抗凝血性变化趋势与 γｓ 和 Ｉｓｗ 相同， 同 样在含 ５０％ ｓ － 羧甲基还原角蛋白时抗凝血活性出
程忠玲， 邵建明．丝素蛋白作为抗凝血材料的研究与进展［Ｊ ］．中国组织工程研究与临床康复， ２００７， １１（１８）：３６２１－３６２４ ［ｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ／ｚｇｌｃｋｆ／ｅｊｏｕｒｎａｌ／ｕｐｆｉｌｅｓ ／０７－１８／１８ｋ－３６２１（ｐｓ ）．ｐｄｆ］
容 性 ［２ ］ 。 同 时 丝 素 蛋 白 还 具 有 良 好 的 透 氧 、透
承德石油高等专科 学校化工系， 河北省 承德市 ０６７０００
程忠玲★， 女 ， １９６９ 年生， 山东省荣成市 人， 汉族， ２００４ 年北 京理工大学毕业， 硕 士， 副教授， 主要从 事抗凝血药物和材 料的研究。 ｃｚｌ１９６９．ｓ ｔｕｄｅ ｎｔ＠ ｓ ｉｎａ ．ｃｏｍ
酸、丝氨酸等 １８ 种氨基酸。将丝素蛋白用于人 １ 共混改性的丝素蛋白材料
ｐｒｏｆｅ ｓ ｓ ｏｒ， Ｄｅ ｐａ ｒｔｍｅ ｎｔ
ｏｆ
Ｃｈｅ ｍｉｃａ ｌ
Ｅｎｇｉｎｅ ｅ ｒｉｎｇ， Ｃｈｅ ｎｇｄｅ
Ｐ ｅ ｔｒｏｌｅ ｕｍ Ｃｏｌｌｅ ｇｅ ，
Ｃｈｅｎｇｄｅ ０６７０００，
Ｈｅ ｂｅ ｉ Ｐ ｒｏｖｉｎｃｅ ， Ｃｈｉｎａ
ｃｚｌ１９６９．
ｓ ｔｕｄｅ ｎｔ＠ｓ ｉｎａ ．ｃｏｍ
５ ｍｉｎ 内， 血液就自动凝结， 而在添加了硫酸化丝素粉 的试管中的血液， 即使经过 ２ ｈ 以上， 也不产生凝固反 应， 从而说明了硫酸化丝素蛋白可以使血液的凝固时间 延长， 但较肝磷脂的活性低。
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第一三共抗凝药edoxaban新适应症III期临床试验成
功
9月1日，日本Daiichi Sankyo公布了在8292例患者种进行的
Hokusai-VTE研究结果，在治疗和预防静脉血栓栓塞上，edoxaban（每
日1次口服FXa抑制剂）与华法林相比呈非劣效性，而且edoxaban
的出血风险显著降低（7.9% vs 12.8%）。依度沙班(Edoxaban)最早于
2011年4月22日获准在日本上市，适应症为接受全膝关节置换术
(TKA)、全髋关节置换术(THA)、髋关节骨折手术(HFS)患者并发静脉
血栓栓塞(VTE)，商品名为Lixiana@。推荐剂量为成人每天一次口服
30mg。知识产权为物质专利
WO03000657/WO03000680/WO03016302[优先权日：2011-06-20(JP)];
中国专利1CN1826333[优先权日：2011-06-20(JP)；中国专利
2CN1894238[优先权日：2011-06-20(JP)]。此次为新适应症临床试验。
——《链接全文》