抗凝治疗及研究新进展

抗凝治疗及研究新进展
近年来对于心房颤动（AF，房颤）和静脉血栓栓塞等的预防和治疗都是热点话题，特别是新型口服抗凝药（NOAC）的广泛应用给临床医生和患者提供了更多、更优的选择。

2018年ESC上公布了关于抗凝治疗的临床试验结果，现简略介绍如下。

一、心肌血运重建指南抗栓治疗部分更新要点
抗栓治疗作为心肌血运重建围术期的基本治疗策略，对于急性冠脉综合征（ACS）患者减少心血管事件风险、改善近远期预后具有重要意义。

2018欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科学会（EACTS）公布的《心肌血运重建指南》关于抗栓抗凝首次提出对于非瓣膜性房颤患者同时接受抗凝和抗血小板治疗时，新型口服抗凝药（NOAC）优于维生素K拮抗剂（VKA）（Ⅱa）。

二、有关抗凝的临床试验研究结果
2018年ESC上公布了17项最新的临床试验研究结果，有关抗凝的研究如下：
1、MARINER研究：因心力衰竭、呼吸功能不全、卒中和传染性/炎症性疾病而住院的患者在出院后仍有静脉血栓栓塞（VTE）的风险，但出院后延长血栓预防策略的作用仍存在争议。

MARINER研究是一项大型国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估患者出院后口服利伐沙班预防VTE的安全性和有效性。

该研究于2014年6月至2018年1月共在全球36个国家671个中心纳入了12024名VTE风险升高的患者，入组患者随机分为两组，从出院时开始分别接受45天的利伐沙班（10 mg，每日一次）或安慰剂治疗，主要效益终点为症状性静脉血栓栓塞症或因静脉血栓栓塞症死亡的复合终点。

研究结果表明，利伐沙班组主要终点事件发生率较安慰剂组更低（0.83％vs1.10％），但差异无统计学意义；次要终点非致死性静脉血栓栓塞症在利伐沙班组和安慰剂组的发生率分别为0.18％和0.42％，差异有统计学意义；在安全性方面，与安慰剂组相比，利伐沙班组未显著增加大出血风险。

综上，从统计学的角度来说，MARINER研究的结果是阴性的，但在慢性疾病和重症疾病患者的抗凝治疗方面，由于既往研究结果并不一致，MARINER研究做了积极的探索。

研究者认为，未来的研究应更准确地识别血栓形成机制引起的死亡，并关注风险最高且可能从预防性抗凝治疗中获益的患者。

2、COMMANDER HF研究：是一项在窦性心律的冠心病（CAD）心衰患者中，评价利伐沙班抗凝治疗的研究。

本研究为国际多中心随机、双盲、安慰剂对照研究，5022例LVEF≤40％的冠心病、慢性心衰、BNP水平升高且无房颤病史的患者在心衰恶化住院后随机分为两组，分别接受每日两次的利伐沙班2.5 mg或安慰剂治疗，主要疗效终点为全因死亡、心肌梗死或卒中，关键安全性终点为致命性出血或关键部位的潜在致残性出血。

研究结果显示，利伐沙班组和安慰剂组主要疗效终点事件的发生率分别为25％和26.2％，两组的全因死亡率无显著差异；关键安全性终点方面，利伐沙班组为0.7％，安慰剂组为0.9％。

虽然两组的致命性出血发生率相似，但利伐沙班组关键部位的出血事件较少。

虽然两组的主要疗效终点是中性的，但研究人员分析了复合终点的各个组成部分，发现利伐沙班组卒中的发生率明显较低。

尽管利伐沙班组心肌梗死的发生率也较低，但没有达到统计学意义。

COMMANDER HF是目前在窦性心律心衰患者中进行的最大规模的研究，结果令人失望，抗凝并不能使心衰患者临床获益。

这说明目前在窦性心律的冠心病心衰患者，使用华法林还是NOAC并不重要，重要的是心衰的规范化药物或器械治疗。

但该研究也带来一些启示，如本研究是在冠心病患者进行的，结果也是在抗血小板药物治疗的基础上得到的，出血
率的增加与此相关。

而且低剂量利伐沙班未能改善心血管结局的潜在原因可能是，在这一特定人群中，全部死亡中有相当大比例为心衰死亡，而非动脉粥样硬化血栓形成事件导致的死亡。

更高剂量的利伐沙班能否带来更有好的结果，目前还不清楚，值得期待。

三、有关抗凝的临床试验更新进展
1、COMPASS Trial 研究：观察了接受利伐沙班抗凝治疗的27365例、诊断为冠心病（CAD）/外周动脉疾病（PDA）的患者，分析出血发生后新诊断肿瘤的比例、出血与新诊断肿瘤的相关性。

结果发现：⑴7.8％的消化道肿瘤在消化道出血后被发现，是新诊断消化系肿瘤但不伴消化道出血的12.9倍；⑵13.4％的泌尿系肿瘤在泌尿道出血后被发现，是新诊断泌尿系肿瘤但不伴泌尿道出血的83.4倍；⑶消化道、泌尿道出血是相应癌症诊断的有力预测因子，并且超过75％的此类癌症诊断发生在出血事件的6个月以内。

该项研究提示在抗栓治疗期间如发生消化道或泌尿道出血，不能简单得归咎于药物的副作用，仅仅是停药、换药、止血等处理，而是要进一步寻找病因。

研究的亚组证实出血事件是潜在消化道或泌尿生殖道癌症的首发症状，很多罹患癌症的病人因为服用利伐沙班表现出了本不会发生的出血事件，所以随访过程中接受相关检查，使潜在癌症被诊断。

该研究不仅
将对血管疾病患者抗血栓用药指南修订产生影响，也将为长期药物抗凝患者的高风险癌症筛查提供有力线索和证据。

2、CABANA Trial 研究：共入选2204阵发性或持续性房颤患者，平均随访4年，比较了导管消融与抗心律失常药物在新发或未经治疗房颤患者中的疗效。

结果显示：⑴导管消融可显著降低房性心律失常复发的相对风险；⑵导管消融对减少房颤复发具有优势，但在降低房扑或房速复发方面，两组没有区别；⑶明确了导管消融是一种有效的节律控制手段，可作为改善房颤患者症状的重要策略；但其在全因死亡等硬终点事件中尚无明确优势，不应过分夸大其在临床实践中的作用。

鉴于两组均在指南指导下规范抗凝，且未显示两种策略降低卒中风险的差异，因此，临床上成功的导管消融尚不能取代抗凝治疗。

但研究同时也指出导管消融是房颤患者的安全、有效治疗方法，证实了导管消融的有效性，并支持目前的治疗原则即一种药物治疗后，有症状的房颤患者可以进行导管消融的观点。

虽然2018年ESC上公布的关于抗凝治疗的前瞻性注册研究大多数为阴性结果，但给与我们更多的启示，同样也带来了更多值得思考的问题，更多相关研究有待进行。