新型抗凝药物研究进展
ChineseJournalofNewDrugs2011，20（6）514中国新药杂志2011
年第20卷第6
期［作者简介］汪燕，男，医学博士，副主任医师，主要从事心血管病临床及药理研究。联系电话：（010）84205137，13552639894，E-mail：wyanzzz@163．com。·综述·
新型抗凝药物研究进展
汪燕
（卫生部中日友好医院心血管病中心，北京100029）
［摘要］抗凝药物被广泛用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。传统抗凝药如肝素、低分子肝素、华法
林由于存在某些缺点，临床应用受到限制。理想的抗凝药物应具备高效、安全、口服给药等特征。针对凝血
过程中的关键环节成功研发了诸多新型抗凝药物，以Xa因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班以及直接凝血酶
抑制剂达比加琼脂为代表的新型抗凝药物在新近的临床研究中被证明不劣于传统抗凝药，文中对这些新型
抗凝药的研究进展进行综述。
［关键词］抗凝药物；Xa因子抑制剂；凝血酶抑制剂；肝素
［中图分类号］R973．2［文献标志码］A［文章编号］1003－3734（2011）06－0514－04
Advancesintheresearchofnewanticoagulants
WANGYan
（TheCenterofCardiovascularDisease，China-JapanFriendshipHospital，Beijing100029，China）
［Abstract］Anticoagulantshavebeenwidelyusedinthepreventionandtreatmentofthromboembolicdisor-
ders．However，thesetraditionaldrugs，suchasunfractionatedheparin，lowmolecularweightheparinsandwarfa-
rin，havesomedrawbacks，whichlimittheiruseintheclinicalsetting．The“ideal”anticoagulantshouldhave
somepotentialbenefitsincludinghighefficacy，safetyandcouldbeorallyadministered．Anumberofnewanticoag-
ulantshavebeensuccessfullydevelopedaccordingtothekeystepsinthecoagulationcascade．Amongthesenew
anticoagulants，factorXainhibitorsanddirectthrombininhibitorssuchasrivaroxaban，apixabananddabigatran
etexilatehavebeenprovedtobenotinferiortothetraditionaldrugsaccordingtothecurrentclinicalstudies．The
goodprospectofanticoagulanttherapyisathand，anditwilltakethemanagementofthromboembolicdisorderstoa
newera．
［Keywords］anticoagulant；factorXainhibitors；thrombininhibitors；heparins
抗凝药物被广泛用于血栓栓塞性疾病的预防和
治疗，如脑卒中、房颤（AF）、急性冠脉综合征
（ACS）、弥散性血管内凝血、肺栓塞（PE）、风心病换
瓣术后、外科手术后静脉血栓栓塞症（VTE）、肿瘤、
长期卧床患者、血液透析等。这些疾病均需要应用
抗凝药物来防治血栓栓塞形成和/或复发。目前常
用的抗凝剂包括肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）和华法林（warfarin）。它们预防和治疗血栓栓塞性
疾病的效果已被众多的临床试验所证明而广泛用于
临床实践。然而，这些药物或多或少具有明显的缺
点，如药效学或药动学存在不可预测性，容易导致出
血；需要实验室监测以调整剂量（如肝素、华法林）；
肝素诱导的血小板减少症及骨质疏松症；非胃肠道
给药（如肝素、低分子肝素）等等。这些缺点限制了
上述药物的临床应用，因此研发新的抗凝药物，既能
更有效抗凝，又能克服现有药物的缺点一直是该领
域的重点和难点。近年来随着对凝血的潜在分子机ChineseJournalofNewDrugs2011，20（6）515中国新药杂志2011年第20卷第6期制的更多了解、重组DNA技术的进步、药物化学合
成技术的提高等，已经加速了抗凝新药的研究步伐，
诞生了一些抗凝新药。凝血酶直接抑制剂（direct
thrombininhibitor，DTI）和Xa因子（FXa）抑制剂是
其中最具希望和代表性的抗凝新药，成为近年来研
究的热点。
1已有抗凝剂的优点与缺点
1．1肝素（UFH）UFH广泛应用于防治血栓栓塞
性疾病、弥漫性血管内凝血的早期治疗及体外抗凝。
主要通过催化抗凝血酶（AT）和/或肝素辅因子Ⅱ起
作用。静脉注射可即刻发挥抗凝作用是它的最大优
点。但它是一种间接的非选择性凝血因子抑制剂，
药效学活性无法预测，主要不良反应是出血，多由过
量所致，轻者皮肤黏膜出血，重者可致胃肠道甚至颅
内出血，应立即停用UFH，同时给予拮抗剂鱼精蛋
白中和，所以使用过程中需实验室监测，以使活化
部分凝血活酶时间（APPT）延长至正常对照值的
1．5～2．5倍为宜。其他尚有肝素相关性血小板减
少（HIT）、骨质疏松、嗜酸性粒细胞增多等。UFH不
能抑制已经与血块结合的凝血酶，胃肠道外途径给
药也给患者带来不便。
1．2低分子肝素（LMWH）LMWH是由UFH裂
解和纯化后得到的低分子量肝素（相对分子质量
2000～10000）组成的混合物。LMWH和UFH比较
具有更好的药效学和药动学特性。目前绝大多数
UFH的适应症可用LMWH取代，一般不需要监测来
调整剂量。LMWH的主要不良反应有出血、注射部
位淤点和淤斑等，一般不需特殊处理，LMWH减量
即可，严重者可用拮抗剂鱼精蛋白中和。此外，LM-
WH也不能抑制已经与血块结合的凝血酶，仍有引
起血小板减少和骨质疏松的危险，胃肠道外给药同
样给患者带来不便。
1．3华法林华法林是过去惟一的口服抗凝剂，目
前仍是静脉血栓栓塞症（VET）一级和二级预防的标
准治疗药物。华法林为香豆类口服抗凝剂，通过干
扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子（II，VII，
IX，X）从而抑制血液凝固。华法林主要不良反应是
出血，如皮肤出血、鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血等，
重者可有脑出血。需监测以调整剂量，一般INR
2～3为宜，治疗窗口狭窄。起效慢，用药后20～30h
显效，3～5d后达最大抗凝效果。消除也慢，停药后抗凝作用可持续4～5d。华法林抗凝作用受食物因
素影响，与其他药物有相互作用。
2理想的抗凝剂应具备的特征
鉴于传统抗凝剂的缺点，有必要发展新型抗凝
剂。理想的抗凝剂应具备以下特征：抗凝效果好；安
全度高；特异性强；其药效学与药动学可预测；迅速
起效及消除；固定剂量；有效治疗窗口宽；无需监测；
口服途径给药；不与食物和其他药物相互作用；为合
成药以避免可能的污染。
3新型抗凝药
要研发满足以上条件的抗凝剂存在巨大挑战。
人们把目标瞄准了凝血级联反应的各个环节。如凝
血酶直接抑制剂（DTI）；FXa抑制剂；还有抑制IXa
因子，Vlla-组织因子复合物，Va-Vllla因子复合物
等。迄今为止，研究表明FXa抑制剂和DTI是最具
前途的新型抗凝剂。
3．1直接凝血酶抑制剂凝血酶是在凝血过程中
起到关键性作用的酶，通过特异性水解血纤维蛋白
原为纤维蛋白而发挥凝血作用。而DTI是一组不需
要辅助因子参与直接抑制凝血酶活性的小分子，其
既能抑制游离的也能抑制与血凝块结合的凝血酶。
而且，它们不与血浆蛋白结合，使其药效学及药动学
特征具有可预测性。它们不与血小板第4因子
（PF4）发生中和反应，因而无血小板减少的危险。
它们不仅有抗凝血功能，还能抑制血小板的活化。
因此从理论上讲，DTI与其他抗凝药相比，其药理作
用及药动学特点更优越。水蛭素（hirudin）是第一
个用于临床的DTI，它与凝血酶发生不可逆结合，因
而其抗凝作用比肝素更有效，但出血风险也比肝素
高［1］。其他的DTI包括比伐卢定（bivalirudin）和阿
加曲班（argatroban），它们与凝血酶发生可逆性结
合，因而安全性比水蛭素更好［2－3］。比伐卢定被批
准用于冠脉介入（PCI），而阿加曲班被批准用于肝
素诱导的血小板减少症（HIT）。然而，由于上述
DTI制剂的治疗窗口狭窄，以及静脉途径给药的不
便，使得它们不适宜长期用药和门诊患者，因此有必
要进一步发展口服的DTI。西美加琼（ximelagatran）
是第一个口服DTI，用于VET的预防和治疗，但临床
观察发现，它可导致肝毒性及不良心血管事件，因而
于2006年2月从市场上撤出并停止进一步开发［4］。
达比加琼脂（dabigatranetexilate）是另一个新的口服ChineseJournalofNewDrugs2011，20（6）516中国新药杂志2011
年第20卷第6
期DTI，口服后迅速转变为具有抗凝活性的达比加琼，
对游离的和与血栓结合的凝血酶都有拮抗作用。口
服1．5h后达血浆峰浓度，半衰期为14～17h，生物
利用度为7．2%，主要经肾脏代谢［5］。在完成了Ⅱ
期剂量探索研究后，又进行了多个Ⅲ期临床试验，
RE-NOVATE［6］和RE-MODEL［7］研究表明，它对于
VTE的预防不劣于伊诺肝素，因而2008年3月在欧
洲被批准用于骨科手术后VTE的预防。但RE-MO-
BILIZE［8］研究却显示，在北美人群中，膝关节置换术
后预防VTE，达比加琼脂并不优于伊诺肝素。
RELY［9］研究针对房颤卒中预防，18000例的临床试
验显示，达比加琼脂110mg，bid，预防卒中和系统血
栓形成的效果与华法林相当，但发生主要出血事件
的风险显著降低。而达比加琼脂150mg，bid，预防
卒中和系统血栓形成的效果优于华法林，但发生
主要出血事件的风险与华法林相当。达比加琼脂
用于急性冠脉综合征（ACS）的Ⅱ期临床试验也刚
开始［10］。
3．2FXa抑制剂FXa抑制剂抗凝血的高效性和
安全性在实际中的表现甚至超过了DTI，这可能是
由于在凝血级联反应中，FXa位于凝血酶的上端，而
凝血级联反应是一逐级放大的过程，FXa抑制剂发
挥作用后，阻止了凝血的进一步放大效应，因而获得
了更好的抗凝效果。FXa抑制剂又分为直接FXa抑
制剂和间接FXa抑制剂。磺达肝葵钠（fondapa-
rinux）属于间接FXa抑制剂，它对于VET及在ACS
中的良好表现被多个大型临床试验证实［11－12］，因而
2001年就被美国FDA批准用于骨科手术后VTE预
防，2004年又被批准用于VTE治疗，2009年再被批
准用于ACS。但磺达肝葵钠主要经肾脏代谢，肾功
能不全者应用受到限制；此外它对接触性血栓无效，
所以在介入治疗时必须同肝素合用以避免导管所致
接触性血栓形成。利伐沙班（rivaroxaban）属于直接
FXa抑制剂，它是第一个口服的直接FXa抑制剂，为
抗凝药物的研究进展及临床应用现状
抗凝药物的研究进展及临床应用现状
张少丽
柳城县人民医院药剂科 545200
【摘要】随着血栓疾病发病率的不断提升，抗凝药物的临床应用也越来越广泛，同时关于抗凝药物的临床研究也逐渐深入，更进一步对不同抗凝药物的临床作用机制有详细了解。本文综述目前抗凝药物临床研究文献，探析抗凝药物的研究进展和临床应用现状。
【关键词】抗凝药物；研究进展；临床应用
血栓是因为患者血管腔内，其血液发生凝固或者是血液中有些有形成分发生粘集问题形成的，一般情况下血栓的组成是沉积的血小板、不溶性纤维蛋白、陷入的红细胞或者是集聚的白细胞，属于是一个彼此之间相互作用的遗传和环境作用变化过程。目前血栓疾病已经给人类健康造成严重威胁。在血栓疾病临床治疗中，主要采用的则是抗凝药物。其中传统的抗凝药物主要包括有普通肝素、华法林以及低分子肝素等等，同时这些药物的临床价值已经被广泛了解。目前也出现了一系列新的抗凝药物，其在临床应用中各具特点，同时也是目前临床研究的一个重点。本文重点综述抗凝药物的临床研究和应用。
1、肝素类抗凝药物
在人体中肝素钠是由肥大细胞合成，在临床应用最早的也就是肝素类抗凝药物，一开始由动物体内提取而得，之后逐渐出现人工合成。其作用机制则是增加抗凝血酶III和凝血酶的亲和力，以此对内源性凝血通活通路产生阻止作用，起到抗凝效果。其中肝素钠与低分子肝素均不能够通过胎盘，因此对妊娠妇女和胎儿均具有一定的安全性。
1.1 普通肝素
普通肝素在临床应用中具有起效快、安全性差和抗凝效果稳定性不高的特点。但是其在临床应用中依然具有良好效果。其中王瑜等在临床研究中在儿童原发性肾病综合征临床治疗中，应用小剂量普通肝素，显著改善了患者的尿蛋白以及血清总胆固醇，同时患儿的血小板计数和血纤维蛋白原也得到显著改善，早期应用小剂量普通肝素是儿童原发性肾病综合征临床治疗的一个重要辅助手段，不但效果显著，同时不良反应发生率低。王志勇等则在临床研究中对普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的影响因素，作了详细分析，得出年龄大、入院活化部分凝血活酶时间值小、合并冠心病、肝素初始剂量大、三酰甘油低、纤维蛋白源低以及不饮酒、不吸烟患者更容易达到肝素化，同时其也是影响普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的单因素，年龄和肝素起始剂量对其肝素化具有正性作用，其余因素则对肝素化具有负性作用。
新型口服抗凝药用于降低房颤患者脑卒中风险的研究进展
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新型口服抗凝药用于降低房颤患者脑卒中风险的研究进展
作者：金云鹏
来源：《医学信息》2014年第11期
摘要：四种新型口服抗凝药：达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班已经被四大临床试验证明较华法林具有更好的降低房颤患者脑卒中风险的效果和更小的出血风险。其中除依度沙班外，另三种抗凝药均已通过FDA认证。本文就新型口服抗凝药用于降低房颤患者脑卒中风险的研究进展作一综述。
关键词：新型口服抗凝药；房颤；脑卒中；华法林
心房颤动是临床最常见的心律失常[1]。据统计在美国约有220万的房颤患者，而欧洲有450万[2]。随着人群年龄的增加，房颤的发病率迅速升高，大于80岁的个体房颤患病率是8%[3]。而所有的房颤患者中约有15%～20%的比例发生各种形式的中风[4]。尽管流行的循证医学已证实在存在血栓栓塞危险因素的房颤患者中，应用维生素K拮抗药，比如华法林，可以减少房颤患者60%～80%的中风风险[5]。但是，由于华法林难以预测的药代动力学和药效学，目前欧美房颤患者使用华法林治疗的房颤患者不到50%，而国内只为1%～3%，且多数未系统监测INR，引起出血并发症，造成很多严重的并发症[6，7]。即使通过频繁的监测，使用华法林的患者仍有1/3的时间以上不处于目前控制范围（INR 2.0-3.0）[8]。因此临床上急需开发出抗凝效果好且安全性更高的新型抗凝药物。
1 新型口服抗凝药的作用机制
新型的口服抗凝药通过抑制IIa因子或Xa因子起到抗凝作用[9]。Xa因子位于内源性凝血及外源性凝血共同通路的关键位置。Xa因子的抑制是新型口服抗凝药放大作用的主要位点[10]。4种新型口服抗凝药的作用靶点如图1所示。
2 四种新型口服抗凝药
2.1达比加群 达比加群是第一个被FDA承认的新型口服抗凝药，因为它能降低非瓣膜性房颤患者脑卒中及全身栓塞性疾病的风险[12]。ER-LY临床试验结果表明：房颤患者服用150mg，2次/d达比加群组较剂量合适的华法林组（INR 2.0-3.0）没有明显的出血风险差异，但是脑卒中或者全身栓塞性疾病的风险只有华法林组的0.66.而服用110mg，2次/d达比加群的小剂量组较华法林组在脑卒中或者全身性栓塞风险上没有区别，但出血风险较华法林组小。而FDA通过了达比加群150mg，2次/d作为房颤患者治疗的推荐剂量和低剂量的75mg，2次/d作为肌酐清除率15～30ml/min的推荐剂量。而对于肌酐清除率 龙源期刊网
心房颤动的抗凝药物研究进展
３６ 心血管病防治知识（学术版） ２０１２年 第５期（９、１０月下半月合刊）
心房颤动的抗凝药物研究进展
王璇璇俞锐敏 （暨南大学附属第一医院，广东广州５１０６３０） 妇综述及其他毋
【摘要】 阐述近年来心房颤动抗凝药物的研究进展。２０１０年ＥＳＣ房颤治疗指南强调了抗凝治疗的重要 性 华法林因为其出血风险高，治疗窗狭窄和需要常规检测凝血酶原时间国际标准化比值（ＩＮＲ），所以使用时 存在许多局限性。正在进行房颤抗凝治疗临床评价的新型抗凝药包括达比加群酯、ＡＺＤ０８３７、利伐沙班、阿哌 沙班等对房颤患者卒中和全身性血栓栓塞的预防效果不劣于华法林，并且使用更简便、安全，展现了良好的 发展前景。 【关键词】心房颤动；抗凝治疗； 华法林； 达比加群酯；ＡＺＤ０８３７； 利伐沙班； 阿哌沙班
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ＷＡ ＮＧ Ｘｕａｎ—ｘｕａｎ， ＹＵ Ｒｕｉ—ｍｉｎ． Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＪｉｎａｎ Ｕｎｗｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０６３０，Ｃｈｉｎａ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ｓｏｍｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ＥＳＣ ｉｎ ２０１０ ｕｎｄｅｄｉｎｅｄ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｕｓｅｄ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒａｎｇｅ，ｗａｒｆａｒｉｎ ｒｅｍａｉｎｓ ｕｎｄｅｒ－ｕｓｅｄ，ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｉｖｅｄ ｈｉｇｈ ｒｉｓｋ ｏｆ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ， ｎａｌＴＯＷ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ ａｎｄ ｎｅｅｄ ｆｏｒ ｒｅｇｕｌａｒ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ＩＮＲ．Ｓｅｖｅｒａｌ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉ—ｃｏａｇｕｌａｎｔｓ ｓｈｏｗ ｐｒｏｍｉｓｅ ｉｎ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｉｎ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ，Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ ｅｔｅｘｉｌａｔｅ，ＡＺＤ０８３７，Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ ａｎｄ Ａｐｉｘａｂａｎ ａｒｅ ｎｏｎｉｎｆｅｒｉｏｒ ｔｏ ｗａｒｆａｒｉｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｒｏｋｅ ｏｒ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｅｍｂｏｌｉｓｍ，ａｌｔｈｏｕｇｈ ｔｈｅｙ ａｒｅ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ； Ａｎｔｉｅｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ； Ｗａｒｆａｒｉｎ；Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ ｅｔｅｘｉｌａｔｅ； ＡＺＤ０８３７； Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ； Ａｐｉｘａｂａｎ 。
新型口服抗凝药物预防房颤血栓栓塞的研究进展
新型口服抗凝药物预防房颤血栓栓塞的研究进展
石建平;张学强;赵梦华
【期刊名称】《心血管康复医学杂志》
【年(卷),期】2014(000)003
【摘 要】心房颤动（房颤）是缺血性脑卒中的强危险因素。华法林的一些缺陷使临床应用受到一定的限制，从而加速了新型口服抗凝药物达比加群、阿哌沙班、利伐沙班、依杜沙班等的研发。本文对此研究进展作一综述。%Atrial fibrillation
(AF)is a strong risk factor for ischemic cerebral stroke.Some inherent
defects of War-farin limit its clinic application,which accelerates research
and development of new oral anticoagulants,such as
Dabigatran,Apixaban,Rivaroxaban and Edoxaban etc..This article made an
overview for these.
【总页数】4页(P352-355)
【作 者】石建平;张学强;赵梦华
【作者单位】邯郸市中心医院心内科，河北 邯郸 056001;邯郸市中心医院心内科，河北 邯郸 056001;邯郸市中心医院心内科，河北 邯郸 056001
【正文语种】中 文
【中图分类】R541.75
【相关文献】 1.口服抗凝药物预防心房颤动患者脑卒中的研究进展 [J], 刘英明;杨晔;李田昌
2.新型口服抗凝药物用于房颤患者抗凝治疗的研究进展 [J], 张帆;宋沧桑
3.新型口服抗凝药物预防及治疗静脉血栓栓塞症研究进展 [J], 吴丹辰;贾镭;徐希奇;荆志成
4.新型口服抗凝药不间断抗凝在心房颤动导管消融围手术期的应用研究进展 [J],
赵泓渊
mbre TM封堵器与直接口服抗凝药物预防心房颤动患者血栓栓塞事件的对照研究 [J], 李亚会;王学文;黄从新
抗凝血蛋白药物的研究进展
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 文章编号:100021735(2003)0220187205
抗凝血蛋白药物的研究进展
李旭霞, 李庆伟
(辽宁师范大学生命科学学院,辽宁大连 116029)
摘 要:除了血液中的抗凝因子外,自然界中还存在大量具有抗凝活性的生物大分子,如水蛭素、蚯蚓纤溶酶等.基础
研究证实这些抗凝剂的作用一般是通过三方面得以实现:一是抑制凝血酶及凝血酶活化因子活性;二是水解血纤维蛋
白或纤溶酶原;三是抑制血小板凝聚.由于这些活性物质具有高效的抗凝、溶栓作用,它们极有可能发展成治疗血栓性
疾病的药物.
关键词:抗凝剂;凝血酶;血纤维蛋白;纤溶酶
中图分类号:R973.2 文献标识码:A
抗凝因子和纤维蛋白溶解系统可以通过抑制凝血因子活性或者水解纤维蛋白来控制凝血平衡,维持血液粘度并且
防止因凝血过度对机体造成危害.这两个系统功能障碍可以导致中风、心肌梗死以及外周动脉阻塞性等严重危害人体健
康的疾病.尽管有肝素、口服香豆素、链激酶和尿激酶等药物多年应用的历史,但是这些药物自身存在的毒副作用一直是
临床治疗中无法解决的问题.随着医药基础研究的不断推进,人们对参与凝血过程的多种酶、活性因子以及相关受体的
认识逐渐深入.近年来,开发研制疗效更好、毒副作用更低的抗凝血、溶栓和抗血小板药物的研究工作备受科研人员的关
注.迄今为止,除了血液中存在抗凝因子外,人们已经从多种生物组织、体液中提取到各种各样的抗凝血蛋白和溶栓酶,
如水蛭素、蚯蚓纤溶酶、蛇毒抗凝血纤溶酶等,其中部分已经开发成抗凝和溶栓类药物.虽然自然界中抗凝物质药效良好
并且毒副作用小,但是由于原料缺乏,大量开发势必影响环境资源的保护,因此利用现代先进生物技术获得具有高效抗
凝及溶栓作用、价格低廉的生物大分子成药已经成为目前该领域研究热点.笔者概括说明了凝血、抗凝和纤溶系统相互
抗凝治疗及研究新进展
抗凝治疗及研究新进展
近年来对于心房颤动（AF，房颤）和静脉血栓栓塞等的预防和治疗都是热点话题，特别是新型口服抗凝药（NOAC）的广泛应用给临床医生和患者提供了更多、更优的选择。2018年ESC上公布了关于抗凝治疗的临床试验结果，现简略介绍如下。
一、心肌血运重建指南抗栓治疗部分更新要点
抗栓治疗作为心肌血运重建围术期的基本治疗策略，对于急性冠脉综合征（ACS）患者减少心血管事件风险、改善近远期预后具有重要意义。2018欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科学会（EACTS）公布的《心肌血运重建指南》关于抗栓抗凝首次提出对于非瓣膜性房颤患者同时接受抗凝和抗血小板治疗时，新型口服抗凝药（NOAC）优于维生素K拮抗剂（VKA）（Ⅱa）。
二、有关抗凝的临床试验研究结果
2018年ESC上公布了17项最新的临床试验研究结果，有关抗凝的研究如下：
1、MARINER研究：因心力衰竭、呼吸功能不全、卒中和传染性/炎症性疾病而住院的患者在出院后仍有静脉血栓栓塞（VTE）的风险，但出院后延长血栓预防策略的作用仍存在争议。MARINER研究是一项大型国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估患者出院后口服利伐沙班预防VTE的安全性和有效性。该研究于2014年6月至2018年1月共在全球36个国家671个中心纳入了12024名VTE风险升高的患者，入组患者随机分为两组，从出院时开始分别接受45天的利伐沙班（10 mg，每日一次）或安慰剂治疗，主要效益终点为症状性静脉血栓栓塞症或因静脉血栓栓塞症死亡的复合终点。
研究结果表明，利伐沙班组主要终点事件发生率较安慰剂组更低（0.83％ vs1.10％），但差异无统计学意义；次要终点非致死性静脉血栓栓塞症在利伐沙班组和安慰剂组的发生率分别为0.18％和0.42％，差异有统计学意义；在安全性方面，与安慰剂组相比，利伐沙班组未显著增加大出血风险。
新型抗凝药特异性拮抗剂的最新研究进展
·综述·
通信作者:陈亚丽,Email:18533112983@新型抗凝药特异性拮抗剂的最新研究进展潘 娅1,陈亚丽2(1.河北医科大学第三医院心内科,河北石家庄050051;2.河北医科大学第二医院心内科,河北石家庄050000) 摘 要:随着新型口服抗凝药用于临床,与其相关的出血事件受到广泛关注;其半衰期短,多数情况下无需特异性拮抗剂;但是在大出血、紧急手术时,缺乏特异性拮抗剂将增加临床治疗难度。为此,积极研发新型口服抗凝药特异性拮抗剂成为心血管领域的热点问题。现将反应良好的新型抗凝药特异性拮抗剂Idarucizumab,Andexanetalfa,Ciaparantag的最新研究成果和前景进行总结。关键词:抗凝药;idarucizumab;andexanetalfa;ciaparantag中图分类号:R973.2 文献标志码:A 文章编号:1004-583X(2017)10-0909-04doi:10.3969/j.issn.1004-583X.2017.10.021 现阶段,用于临床的新型口服抗凝药包括达比加群酯、利伐沙班、阿派沙班、依度沙班。它们在RE-LY,ROCKET-AF,ARISTOTLE,ENGAGEAF-TIMI48等试验中被分别证实其抗凝效应不劣于华法林,颅内出血发生率较华法林低,胃肠道出血发生率较华法林高[1-2]。国内最新meta分析结果亦证实四种新型抗凝药物的抗凝效应不劣于华法林,且发现达比加群酯的消化道出血发生率较华法林组低[3]。这些研究成果使新型口服抗凝药的临床抗凝效果得到广泛认可。另外,新型口服抗凝药很少受食物、药物影响,以及无需监测[1]等优点为新型抗凝药临床抗凝治疗拉开了新的篇章。然而临床工作中常常会遇到应用上述药物过程中患者出现大出血或需要紧急手术等情况,这就需要积极使用相关抗凝药物拮抗剂。目前国内拮抗新型口服抗凝药效应的方法有:活性炭、血液滤过、凝血酶原复合物、抗纤溶药、输血。其中,活性炭通过吸附肠道内新型抗凝剂发挥效应,作用甚微[4-6];血滤可清除49%~68%的达比加群酯,对血浆结合率较高的利伐沙班、依度沙班、阿派沙班的作用并不明显[4,6];凝血酶原复合物增加栓塞事件的发生[6-7];抗纤溶药在凝血因子缺乏性出血中仅作为二线用药,其主要用于纤溶酶亢进[8];输血则增加心脏负荷,造成急性肺部损伤,出现输血相关反应[9]。可见,传统拮抗新型口服抗凝药的方法有限,研发特异性拮抗剂十分必要。1 研究进展1.1 Idarucizumab Idarucizumab是一种结构类似于凝血酶的人源性单克隆抗体片段,结合达比加群酯的能力是凝血酶的350倍[10]。静脉注射Idarucizumab能逆转小鼠体内达比加群酯所致的凝血时间延长[10]。Grottke等[11]进行的顿挫性猪肝损伤实验中,静脉注射Idarucizumab(30mg/kg,60mg/kg)后,可缩短达比加群酯所致的凝血酶原时间,减少动物出血。Idarucizumab能逆转达比加群酯抗凝效应,在临床试验中同样得到证实。Glund等[12]试验评价Idarucizumab的代谢动力学和安全性,结果显示:Idarucizumab的半衰期为39~54分钟,4小时后药物清除率达96%,无严重不良反应。另一试验进一步研究Idarucizumab针对达比加群酯的作用,给予志愿者达比加群酯220mg,2次/d,连续7次,后依次再静脉注射不同剂量Idarucizumab,结果显示:Idarucizumab可逆转达比加群酯的抗凝作用;但是给予2g以上的组中,其逆转达比加群酯的效应可持续3天。随访3个月未发现该药的严重不良反应,没有凝血酶原活性[13]。综合二期临床试验数据,确定了5gIdarucizumab的临床受益,并进行了三期临床试验。三期试验期中期数据招募90例患者,A组为接受达比加群酯治疗过程中出现无法控制或危及生命的出血患者(51例),B组为需紧急手术或介入性操作的患者(39例)。最终结果显示:在4小时内逆转达比加群酯抗凝作用[其效应采用凝血酶凝固时间(dTT)、蛇静脉酶凝结时间(ECT)衡量]达到100%,且具有活性的达比加群酯浓度降低,无相关严重不良事件的发生[14]。RE-VERSEADTM最新研究共招募494例患者,结果与中期研究结果一致。所报告的严重不良反应不是药物本身所导致。A组中有颅外出血的患者,达到确切的中位止血时间为3.5~4.5小时。B组中93%患者在手术中的止血时间正常,术前注射Idarucizumab的中位时间为1.6小时。随访3个月总血栓事件发生率为6.3%,30天病·909·《临床荟萃》 2017年10月5日第32卷第10期 ClinicalFocus,October5,2017,Vol32,No.10
低分子肝素的作用机制及其临床研究进展
低分子肝素的作用机制及其临床研究进展
低分子肝素的作用机制及其临床研究进展
一、引言
低分子肝素是一种常用的抗凝血药物，广泛应用于临床治疗中。本文主要介绍低分子肝素的作用机制和最新的临床研究进展。
二、低分子肝素的作用机制
1.作用于凝血因子活化酶Xa
低分子肝素能够与凝血因子活化酶Xa结合，抑制其活性，从而阻断凝血级联反应的进程。
2.高亲和力结合于抗凝血因子ATIII
低分子肝素结合于抗凝血因子ATIII后，能够显著促进ATIII的活化，从而增强ATIII与凝血酶的结合能力。
3.抑制血小板活化
低分子肝素可以通过抑制血小板的激活和聚集，达到抗凝血的效果。
4.促进血管内皮细胞产生抗凝血物质 低分子肝素可以刺激血管内皮细胞产生抗凝血物质，如组织型纤溶酶原激活物抑制剂1、诺贝尔-平布鲁克因子等。
三、低分子肝素的临床研究进展
1.低分子肝素在肺血栓栓塞症治疗中的应用
近年来的研究表明，低分子肝素在肺血栓栓塞症的治疗中具有明显的优势，例如对患者死亡率、复发率等指标的改善。
2.低分子肝素在冠心病患者抗凝治疗中的应用
临床研究显示，低分子肝素在冠心病患者的抗凝治疗中，可以显著降低再梗死和死亡风险，并且不增加出血的风险。
3.低分子肝素在血液透析中的应用
多项研究结果表明，低分子肝素能够改善血液透析患者的血管通透性和抗凝效果，减少透析膜的血栓形成。
4.低分子肝素在孕产妇抗凝治疗中的应用
研究显示，低分子肝素在孕妇和产妇中的抗凝治疗中，不仅能够有效预防血栓形成，还可以减少胎儿的不良影响。
附件：
1.低分子肝素的作用机制图表
2.临床研究中的低分子肝素药物清单法律名词及注释：
1.ATIII（Antithrombin III）：抗凝血因子，参与正常凝血机制，能够与凝血酶及其他凝血因子发生反应，从而抑制凝血反应的进行。
2.纤溶酶原激活物抑制剂1（P-1）：一种产生于内皮细胞的抗凝血物质，能够抑制纤溶酶原激活物的活性，维持正常的血液凝固状态。
凝血因子Ⅹ a 抑制剂的临床应用研究进展
凝血因子Ⅹ a 抑制剂的临床应用研究进展
摘要：近年来，随着血栓栓塞性疾病的发病率及死亡率的上升，新型口服抗凝药对于预防和治疗血栓栓塞性疾病具有重要的临床意义和应用价值。新型口服抗凝药包括凝血因子Ⅹa抑制剂和直接凝血酶抑制剂，前者主要为利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲沙班，后者代表药物为达比加群酯，在治疗血栓栓塞性疾病过程中具有无需频繁调整剂量、无需常规监测凝血功能、出血率低等优点。本文对近年来国内外发表的凝血因子Ⅹa抑制剂治疗血栓栓塞性疾病研究进展的相关文献进行综述，为临床规范化使用凝血因子Ⅹa抑制剂提供参考。
关键词：凝血因子Ⅹa抑制剂；临床应用；研究进展
血栓栓塞性疾病是临床上十分常见的疾病，涉及全身各个器官，常引起心肌梗死、脑梗死和肺栓塞等严重后果。血栓栓塞是血栓从形成部位脱落，在随血液流动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和器官缺血、缺氧、坏死及瘀血、水肿的病理过程，抗凝治疗主要是防止血管内血栓形成及进一步发展。抗凝药凝血因子Ⅹa抑制剂作为临床上常用的防治血栓性疾病的药物，在治疗过程中存在肝肾毒性、药物蓄积、易出血或抗凝不足发生血栓栓塞等安全性问题[1]。因此，科学合理地使用口服抗凝药治疗血栓栓塞性疾病越来越重要。作者通过查阅近年来国内外发表的相关文献，对近期凝血因子Ⅹa抑制剂临床治疗研究相关进展作一综述，以期为临床规范化使用凝血因子Ⅹa抑制剂提供参考。
1.利伐沙班ROCKET AF试验[2]是一项多中心、随机、双盲临床试验，旨在比较利伐沙班(20 mg/d)与剂量调整的华法林在非瓣膜性心房颤动患者中对预防卒中和全身栓塞的效果。该研究共入选了14264例高风险的非瓣膜性心房颤动患者，随机分为利伐沙班组(利伐沙班剂量20 mg/d，肌酐清除率30～49 ml/min者剂量调整为15 mg/d)与华法林组(目标INR 2.0～3.0，据此调整用药剂量)。结果表明，在入选的14264例高风险的非瓣膜性心房颤动患者中，利伐沙班的效果不劣于华法林，在严重出血方面两者无显著性差异，但利伐他班颅内出血和致死性出血发生率低于华法林。在ROCKET AF试验中，与华法林相比，利伐沙班增加了胃肠道出血发生率，但二者在因胃肠道出血所致死亡率方面差异无统计学意义[3]；该研究也阐明了在口服抗凝药物治疗中需要微调用药剂量，胃肠道出血是可以避免的并发症。EINSTEIN-PE试验[4]是一项大型、随机、开放、非劣效性的临床试验，旨在比较利伐沙班单药治疗与依诺肝素联合华法林标准治疗方案治疗急性静脉血栓栓塞症的疗效。该研究共入选了4832例急性症状性肺栓塞患者，随机分为利伐沙班组和传统标准治疗组。结果显示：利伐沙班组静脉血栓栓塞患者主要疗效结果发生率非劣效于传统标准治疗组(2.1% vs 1.8%，P=0.003)。在安全性方面，利伐沙班组与传统标准治疗组出血终点事件发生率差异无统计学意义(10.3% vs 11.4%，P=0.23)，大出血发生率分别为1.1%和2.2%(P=0.003)。结果表明，利伐沙班治疗静脉血栓栓塞性疾病的效果不劣于传统标准治疗方案，并有潜在的改善效益和风险的情况。
抗凝药物新进展
抗凝药物新进展作者:李为民
目前应用的华法林是维生素K拮抗剂的代表，为最常用的抗凝血药，是40年来唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，尽管华法林疗效确切，但也存在缺陷，其治疗窗窄、起效慢、需较频繁的监测来调整剂量以及与多种食物和药物间产生相互作用，在适当的治疗剂量也可能并发显著性出血而使其在临床应用中受到限制。近年来研制的新型抗凝血药物将因更好的疗效，更大的安全性，使用更方便将给患者带来更多利益。
凝血酶 (凝血因子Ⅱa)在凝血反应中起核心作用， Xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇处，二者都是抗凝药物的主要作用靶点。新型抗凝药物的主要是针对凝血酶 (凝血因子Ⅱa)和Xa因子的抑制剂。
一、 凝血酶抑制剂
目前，间接凝血酶抑制剂（肝素和低分子肝素）在临床中应用还比较广泛，主要用于急性冠脉综合征的抗凝治疗，在安全性方面，普通肝素由于分子量大，干扰血小板功能，可能会导致出血风险增加。低分子量肝素抗凝活性可预测，对血小板影响小，安全性优于普通肝素。间接凝血酶抑制剂可导致凝血酶不可逆性灭活，半衰期长，其作用受多种因素影响，且可产生药物间相互作用。
直接凝血酶抑制剂与凝血酶可逆性结合，且结合速度很快，半衰期短，作用不受患者年龄、性别和肾功能影响，无药物间相互作用。 随着人们对直接凝血酶抑制剂的认识不断深入，其临床应用逐渐增多，主要用于预防缺血性卒中，同时也可用于预防其他动脉栓塞性疾病、PCI 后预防再发缺血。该类药物对正常凝血功能影响小，出血风险较小，安全性较高。
静脉使用的直接凝血酶抑制剂比伐卢定 ( Bivalirudin)是 2000年 12月FDA批准上市的直接凝血酶抑制剂，是一合成的含20个氨基酸的多肽的凝血酶直接的、特异的、可逆性抑制剂。它可与游离型或与结合型凝血酶催化位点和底物识别位点发生特异性结合 ，从而直接抑制凝血酶的活性。
在2008年的ACC 会议中公布的ISAR-REACT3临床研究对比了比伐卢定和肝素作为PCI辅助抗凝药物时的临床效果，研究结果表明在肌钙蛋白阴性的患者PCI术前接受600 mg氯吡格雷治疗后术中应用比伐卢定和肝素进行辅助抗凝治疗时，在减少死亡、心肌梗死及急诊靶血管血运重建等主要终点事件方面，比伐卢定并不优于肝素；但是严重出血事件和轻微出血事件的发生率伐卢定比肝素明显减少，两组患者输血和血小板减少症的发生率相似。比伐卢定药理学上克服了肝素、低分子肝素及水蛭素的缺点 ，可替代肝素安全，有效地用于PCI、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死溶栓辅助治疗，且在外周动脉介入治疗、心肺移植手术及肾功能不全患者抗栓治疗中亦显示出良好的作用 ，是临床应用前景较好的药物。