11缓释与控释制剂

§ 腔道和粘膜用控释制剂 缓释控 释制剂
Dr. JIA NG Shuguang
缓释控 释制剂
Dr. JIA NG Shuguang
§ 眼用控释膜 分非溶蚀性和溶蚀性眼用膜剂两种。 § 口 腔粘膜 贴片 用 卡波姆 、HPMC、MC、CMC-Na、海藻酸钠 等材 料制得。 § 鼻 腔粘膜 控释制剂 药物与 辅 料 制 成亲水 性 凝 胶 或 微球 系 统，药物在鼻腔粘膜的滞留时间延长。 § 宫颈 粘 贴片 药物与药用 高分子 制成片 剂。 吸收水 份后可牢 固地粘着于宫颈，缓慢地释放药物。 8
增厚延缓药物释放；骨架同时溶蚀。 @ 水溶性药物以扩散为主；难溶性药物则以骨架溶蚀为主。
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第三节
缓释与控释制剂的 释药原理和方法
第三节
缓释与控释制剂的 释药原理和方法
Ø 释药原理（con’t）
§ 渗透压原理 F 利 用 渗 透 压原理可制成 口服 渗透 泵 片 和渗 透植入 剂， 它们均能在体内均匀恒速地释放药物。 @ 单室泵型口服渗透泵片结构
F 离 于 交换 树脂 是 由线型 离 子 型聚合 物 经交联而成 ，树
液，具高渗透压辅料溶解，膜内的溶液为高渗溶液。
F 由 于膜 内外存在渗透压差，药液通过释药小孔持续泵出，其流出
量与渗透进入膜内的水量相等。
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F 控制水 的渗入速率即可控制药物的释放速率，而水的渗入速率取
dC = S ⋅ k ⋅ (C s − C t ) dt
@S——固体的 表面积↓ @k——溶出速率 常数 @Cs——介质中药物的溶解度 ↓ @Ct——药物在 介质中的 浓度。
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的溶出速率，达到缓慢释放药物之目的。 缓释控 @ 方法 ：制成 溶解度小的盐或 酯、高分子化 合物生成难 释制剂 溶性 盐 ；控制 粒子大小； 将 药物 包 藏 于溶 蚀性 骨架或
Ø 释药原理（con’t） § 扩散原理（con’t）
§ 水不溶性骨架片 药物通过骨架中弯曲孔道扩散，药物
释放速度（Q↓）决定于扩散速率而与药物的溶解速率 无关。Higuchi方程： @Q——单位面积在t时间的释放量
dM D⋅ A⋅ K⋅(Cs −Ct ) =− dt L
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F 通 过 减 小药物的 溶 解度和 固 体的 表面积，可降低 药物
亲水性高分子骨架中（固体的表面积）。
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第三节
缓释与控释制剂的 释药原理和方法
第三节
缓释与控释制剂的 释药原理和方法
Ø 释药原理（con’t）
§ 扩散原理 F 减慢 药物从制剂中的扩散 速度也 是 研 制缓释、控释制 剂的理论依据之一。 § 水 不溶性 膜（ 如 乙 基纤 维素 ）包 衣 的缓释、控释制剂 的药物释放速度（dM/dt↓），Fick’s扩散第一定律：
F 若包衣膜中含有部分水溶性聚合物，则式中K可略去。 F 若D、A、K 、L与（Cs-Ct）保持恒定，则释放速率为常
F 骨架孔 隙越多 ，药物释放 越快； 曲 率 越大 、分子扩散
数， 为 零 级释放过程。 若 其中个 或 多 个参 数改变 ，则 为非零级过程。 11
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缓释与控释制剂的 释药原理和方法
Ø 释药原理 § 溶出原理
F 各 种 缓释、控释制剂给 药后药物到达 生物 膜表面被吸
收前，都需要经过溶出过程。
F Noyes Whitney的溶解扩散理论，溶出速率（dC/dt↓）
§ 植入制剂
§ 无菌 小 片 植入 肌肉或皮 下， 使 缓缓释药而 延长作用时间， 如激素类药物。 § 无菌胶囊或小棒 用生物不可降解的聚合物“ 硅橡胶”制成。甾 体激素，腔内放置或植入皮下后作用时间可长达4～6年。
第二节
缓释与控释制剂的类型
Ø 缓释、控释制剂的类型 Ø 按给药 途径不同主要 分为口服、 腔道粘膜 、注 射、植入、经皮吸收等几类。 § 口服缓释、控释制剂
§ 小 丸 蜡质 或高 分子材料为骨架材料 的缓释 或 控释小丸 、或 为包衣材料（加膜致孔剂）的包衣小丸。 § 胶囊 剂 常将上述 小 丸 、 颗粒 、小 球 或 微囊 等 ， 填充入硬胶 囊。 § 骨架片与薄膜包衣骨架片 药物以蜡质、脂肪酸及其酯，亲水 性高 分子聚合 物 等物 质为骨架材料压制 成片剂。 将骨架片包 衣制成薄膜包衣骨架片，可进一步控制释药速度。 § 包衣小丸骨架片 控释小丸制成后将其压制成片剂。 § 多层缓释片剂 利用多层压片剂把两层或三层释药速率各不相 同的颗粒压制而成的多层片剂。 § 微孔膜包衣缓释制剂 片芯用微孔膜材包衣，药液通过完整的 膜向外扩散，适当选择膜材与膜微孔孔径即可控制释药。
缓释与控释制剂
Sustained/Controlled Release Preparations
蒋曙光 博士
缓释控 释制剂
内容与要求
Ø 掌握缓释、控释制剂的基本概念与作用特
点；
Ø 熟悉缓释、控释制剂的主要类型； Ø 熟悉控制释药的原理和方法； Ø 了解口服缓、控释制剂的制备方法与体外评
中国药科大学 药剂学教研室副教授
散路径的长度也发生改变，释药过程相当复杂。
@ 药物从 骨架中扩散的同时，骨架本身 也逐渐溶蚀 并消失，药物扩
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§ 亲水凝胶骨架片即水溶蚀性骨架片 释药过程是骨架溶
蚀和药物扩散的综合效应。
@ 遇 消化 液表面形成凝胶层，凝胶层继 续水化，骨架溶胀，凝胶层一节
概述\特点
Ø 中国药典2005年版的定义：
Ø 缓释与控释制剂在治疗上的特点：
§ 生物半衰期短或需要频繁给药的药物，可减少服次
z缓释制剂系指药物在规定溶剂中，按要
求缓慢地非恒速释放、且每日用药次数 与相应普通制剂比较至少减少一次或用 药的间隔时间有所延长的制剂。 z控释制剂系指药物在规定溶剂中，按要 求缓慢地恒速或接近恒速释放、且每日 用药次数与相应普通制剂比较至少减少 缓释控 一次或用药的间隔时间有所延长的制 释制剂 剂。
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数，方便长期服药，提高顺应性；
§ 通过释药速度的控制，药物以适宜的速度缓慢吸收，
使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低 毒副作用和提高疗效； § 对胃肠道刺激性大的药物，通过释药速度的控制，可 降低在胃肠道的局部浓度，从而减小刺激性；
F但是 ，剂量很大 、生 物半衰期短 很短或 很长（＜lh 或＞
§ 固体片芯 水溶性药物、渗透促进剂或其它辅料压成。 §释药小孔 激光打孔1-2个 § 控速半透膜 F 口服后 水分通过半透膜进人片芯，使 药物溶解成 饱和溶液或混悬
Ø 释药原理（con’t） § 离子交换原理
F 离 子 交换 树脂 的控释应 用主要是在 胃肠道中控制药物
释放（口服）和作为载体用于靶向释放系统。
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价方法。
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第一节
概述\定义
第一节
概述\定义
z缓释制剂（Sustained-release preparations）
z控释制剂（controlled-release
系指用药后能在较长时间内持续释放药物 以达到延长药效目的的制剂。
F 药物释放主要是一级速度过程。 F 注射型缓释制剂药物释放可持续数天至数月； F 口服缓释制剂的持续时间根据其在消化道的滞
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Ø 缓释、控释制剂的类型（con’t）
§ 口服缓释、控释制剂（con’t）
§ 胃内滞留漂浮型 药物、赋形剂及亲水胶体或高级脂肪 醇等均 匀混合，制粒、压片而成。与胃液接触时密度小于1，漂浮。 § 渗透泵控释片 以渗透 压作为释药能源的控释片。片芯 、半透 膜 、释药 孔。在消化 液中， 水通 过 膜渗 入 溶解 固 体药物，形 成膜内外的渗透压差，药物自释放孔中流出。 § 控释液体制剂 将药树 脂、药物微囊/球、药物球形结晶或将 药物粉粒经多层包衣后，制成混悬剂。缓释干混悬剂。
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时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释 制剂的范畴。 F 狭义的控释制剂一般指在预定时间内以零级或 接近零级速度释放药物的制剂。 F 与缓释制剂不同的是，其药物释放更加平稳， 缓释控 药物从制剂中释放速率不受环境和酶等外界因 释制剂 素的影响。
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缓释控 释制剂
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24h）、 不 能在小肠下段有 效 吸收 的药物，一般 不宜制 成缓 释、控释制剂。 F 溶 解度 极差 的药物， 吸收 受其溶 出限制，制成 缓/ 控释制剂 不一定有利。 F 临床应用缓释制剂时，剂量调节灵活性降低。
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第二节
缓释与控释制剂的类型
@D——扩散系数； A——扩散面积↓ @K——药物在 膜与制剂间分配系数 @Cs——药物的溶解度↓ @Ct——t时间药物在 介质中的 浓度 @L——膜的厚 度↑
P Q = D⋅ S ⋅ ⋅ (2A−S ⋅ P) ⋅t λ
1/ 2 @D——扩散系数 @P——骨架孔 隙率↓ @S——药物在释放介质 中的溶解度↓ @λ——孔道的 曲率↑ @A——单位体 积骨架中的药物含 量↓
所经路程越长，释药量越小。
F 假设方程右边除t外都保持恒定，则上式简化为：
Q＝KH t1/2
@KH为常数，即药物的释放量 与时间的 平方根成 正比。
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第三节
缓释与控释制剂的 释药原理和方法
第三节