芳樟醇药理作用及制剂研究进展

２０１５年９月ｌ第４ｏ卷第１８期　恩　寞．蓥　蠡盎　Ｖ。１．４ｏ，№１８　ｌ　ｓｅｐ【ｅｍｂｅｒ，２０１５　芳樟醇药理作用及制剂研究进展　姜冬梅，朱源，余江南，徐希明　（江苏大学药学院，江苏镇江２１２０１３）　

［摘要］芳樟醇是一种挥发油，广泛存在于植物的根、茎、叶、花、果实和全草中，也可通过合成制备。它是香水、家用清洁护　理产品中使用频率最高的香料，也可用作食用香精以及工业生产中的重要中间体。除此之外，它还兼具医疗保健作用。诸多　体内外实验研究表明芳樟醇具有镇痛、抗焦虑、镇静催眠、抗炎、抗肿瘤、抗菌等药理活性，药用前景十分广阔。该研究主要就　芳樟醇的药理作用、制剂研究进行综述，为其进一步开发和利用提供理论依据。　［关键词］芳樟醇；药理作用；制剂研究　

Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｆ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ａｎｄ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　ｌｉｎａｌｏｏｌ　

ＪＩＡＮＧ　Ｄｏｎｇ—ｍｅｉ，ＺＨＵ　Ｙｕａｎ，ＹＵ　Ｊｉａｎｇ—ｎａｎ，ＸＵ　Ｘｉ—ｍｉｎｇ　（Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈｅｎｊｉａｎｇ　２１２０１３，Ｃｈｉｎａ）　

［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｌｉｎａｌｏｏｌ，ａｓ　ａ　ｍａｊｏｒ　ｖｏｌａｔｉｌｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ，ｉｓ　ｗｉｄｅｌｙ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ　ｉｎ　ｎａｔｕｒａｌ　ｐｌａｎｔ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｏｉｌ．Ｉｎ　ａｄｄｉｔｉｏｎ，ｉｔ　ｃａｎ　ａｌｓｏ　ｂｅ　ａｒ—　ｔｉｆｉｃｉａｌｌｙ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ．Ｌｉｎａｌｏｏｌ　ｉｓ　ｕｓｅｄ　ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ　ａｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ　ｏｆ　ｐｅｒｆｕｍｅｓ　ａｎｄ　ｈｏｕｓｅｈｏｌｄ　ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ．Ｉｔ　ｉｓ　ｓｔｉｌｌ　ｅｍｐｌｏｙｅｄ　ｉｎ　ｆｏｏｄ　ｆｌａｖｏｒ　ａｎｄ　ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ．Ｂｅｓｉｄｅｓ，ｌｉｎａｌｏｏｌ　ｈａｓ　ｓｏｍｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｎ　ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ．Ｍａｎｙ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｈａｖｅ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈａｔ　ｌｉｎａｌｏｏｌ　ｅｘｈｉｂｉｔｅｄ　ａ　ｖａｒｉｅｔｙ　ｏｆ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ａｎａｌｇｅｓｉｃ，ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ，ｓｅｄａｔｉｖｅ，ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ，ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ　ａｎｄ　ａｎｔｉ—ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｌｉｎａｌｏｏｌ　ｗｉｌｌ　ｂｅ　ａ　ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ　ａｇｅｎｔ　ｆｏｒ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｒｅｖｉｅｗｓ　ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ａｎｄ　ｆｏｒｍｕ—　ｌａｔｉｏｎ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　ｌｉｎａｌｏｏｌ　ＳＯ　ａｓ　ｔｏ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ａ　ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ　ｂａｓｉｓ　ｆｏｒ　ｉｔｓ　ｆｕｒｔｈｅｒ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］ｌｉｎａｌｏｏｌ；ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ；ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　ｓｔｕｄｉｅｓ　

ｄｏｉ：１０．４２６８／ｃａｃｍｍ２０１５１８０３　

芳樟醇（３，７－二甲基．１，６－辛二烯．３．醇）是一种无环单萜　醇，微溶于水，易溶于有机溶剂，易挥发。由于结构中第３个　碳原子是手性碳，因此自然界中芳樟醇存在光学异构体。玫　瑰木油和芳樟油是左旋芳樟醇的主要来源，而右旋芳樟醇主　要来自芫荽油，消旋体则主要存在于香紫苏油、茉莉油和合　成芳樟醇中。全球每年芳樟醇的用量超过１　０００　ｔ，主要用于　化妆品、家用洗涤剂、家具护理产品、杀虫剂、香料的制造，在　食品和饮料加工过程中，也用到了芳樟醇做香料和调味剂。　工业生产中，芳樟醇是合成维生素Ｅ的重要中间体…。目　前，国内外学者对芳樟醇的研究重点主要集中在药理活性及　其作用机制研究，也有学者采用复方制剂、　一环糊精包合技　术、微囊化复合物载体技术等为改善芳樟醇的溶解度、临床　疗效及稳定性进行了初步研究。本研究主要综述了芳樟醇　的药理活性及制剂研究进展，为其进一步开发和临床应用提　供理论依据。　１芳樟醇药理作用研究　１．１镇痛作用根据国际疼痛学会（ＩＡＳＰ）的定义：疼痛是　一种与组织损伤或潜在的损伤相关的不愉快的主观感觉和　情感体验，通常可以分为急性疼痛和慢性疼痛　Ｊ。临床上镇　痛药主要分为：阿片生物碱类镇痛药（如吗啡、可待因）、人工　合成类镇痛药（如芬太尼、美沙酮、哌替啶）以及天然活性成　分镇痛药。由于前２类镇痛药长期使用具有成瘾性　，而　许多天然活性成分镇痛作用显著，且无成瘾性，不良反应少，　来源丰富，因此越来越得到研究者的关注和重视。发挥镇痛　

［收稿日期］２０１５－０４．１４　［基金项目］　国家教育部博士点基金项目（２０１１３２２７１１００１２）；国家“十二五”科技支撑计划项目（２０１３ＢＡＤＩ６Ｂ０７）；江苏省六大高峰人才项目　（２０１１　ＹＹ０１２）　［通信作者］　徐希明，教授，Ｅ．ｍａｉｌ：ｘｍｘｕ＠ｕｊｓ．ｅｄｕ．ｅｎ　［作者简介］姜冬梅，Ｅ—ｍａｉｌ：ｊｉａｎｇｄｍ＿ｌｏｖｅ＠１２６．ＣＯＢ　

・３５３０・　姜冬梅等：芳樟醇药理作用及制剂研究进展　作用的天然活性成分主要包括：多糖、生物碱、黄酮、挥发油、　皂苷等　，其中芳樟醇是挥发油中研究最多的单萜类化合　物。Ｂａｔｉｓｔａ等　采取腹膜内注射（１０—２００　ｍｇ・ｋｇ　）、口服　（５～１００　ｍｇ・ｋｇ。。）以及鞘内注射（０．１—３　Ｉｘｇ・ｓｉｔｅ　）３种　给药方式给予小鼠左旋芳樟醇，结果证明通过与离子型谷氨　酸受体ＡＭＰＡ，ＮＭＤＡ和ｋａｉｎａｔｅ相互作用，左旋芳樟醇能剂　量依赖性地抑制谷氨酸诱导的急性疼痛反应，起到镇痛作　用。后期，Ｂａｔｉｓｔａ等　又研究了左旋芳樟醇对慢性炎症模型　小鼠和神经性过敏模型小鼠的镇痛作用，结果左旋芳樟醇均　体现出显著的镇痛效果，其中的作用机制虽然还不完全清　楚，但抑制促炎症因子和调控ＮＭＤＡ一谷氨酸受体可能是其　抗慢性疼痛的原因之一。Ｋｕｗａｈａｔａ等　研究表明，外周注射　芳樟醇能剂量依赖性地抑制脊髓细胞外调节蛋白激酶　（ＥＲＫ）磷酸化，从而缓解小鼠局部坐骨神经结扎诱导的机械　痛觉超敏，并且将芳樟醇与吗啡联用，能有效增强吗啡抗机　械性痛觉超敏活性。　１．２抗焦虑作用　随着现代社会快节奏的发展，越来越多　的人患有不同程度的焦虑症，这是一种由中枢神经系统紊乱　而引起的常见精神疾病，可导致生活质量的改变，干扰正常　生活，耗费巨大的社会和经济成本。目前，焦虑症主要有２　种治疗手段：药物治疗和心理治疗。常用的治疗药物为苯二　氮卓类、氨甲酸酯类、二苯甲烷类等化学药物，然而这些药物　均存在一定的毒副作用，如：镇静、疲劳、认知和运动功能受　损、抑郁，长期服用还会导致药物耐受、药物依赖和成瘾　Ｊ。　因此开发毒副作用小的抗焦虑症药物，尤其是不损害运动和　认知功能，是一项巨大的挑战。Ｌｉｎｃｋ等　证实小鼠吸入芳　樟醇后，在光暗测试中表现出了抗焦虑活性，小鼠的社交行　为能力提高，攻击性行为减少，且只有在高剂量给药时，才会　出现损害记忆功能的副作用。Ｃｈｅｎｇ等　对土肉桂精油及　其主要成分右旋芳樟醇的抗焦虑作用进行研究，结果表明小　鼠口服土肉桂精油（２５０，５００　ｍｇ・ｋｇ　）和右旋芳樟醇（５００　ｍｇ・　）能够减少大脑额皮质和海马体释放５一羟色胺（５－　ＨＴ）、多巴胺（ＤＡ）和去甲肾上腺素（ＮＥ），呈现出与左旋芳　樟醇（５００　ｍｇ・ｋｇ　）或盐酸曲唑酮（７５　ｍｇ・ｋｇ　）相似的抗　焦虑作用，且不影响小鼠自发活动。同时小鼠纹状体中多巴　胺水平也有所提高，这表明土肉桂精油和右旋芳樟醇或许还　可治疗帕金森症。　１．３镇静催眠作用　芳香疗法很早就被用于世界卫生医　疗，它主要利用天然芳香植物中的芳香分子，通过吸人、按　摩、口服摄取等方法，作用于人体皮肤、呼吸道、肺部、淋巴与　血液、神经系统等部位，从而产生保健、治病等功效　。薰　衣草精油是芳香疗法中常用的天然药物，具有镇静催眠、抗　焦虑、抗炎、抗氧化等多种生物活性　。芳樟醇作为薰衣　草精油的主要成分，也被证实具有镇静催眠的药理作用。　Ｌｉｎｃｋ等　发现小鼠吸入不同浓度的芳樟醇（１％，３％）后，　均能延长戊巴比妥诱导的睡眠时间，降低体温，减缓运动行　为，且不影响小鼠的运动协调性。　１．４抗炎作用　炎症是机体对于刺激的一种防御反应，主　要表现为红、肿、热、痛和功能障碍。炎症反应作为机体的防　御机制通常对人体是有益的，但是当发展成慢性炎症，就有　可能导致其他疾病的产生，如癌症、哮喘、风湿症、过敏性皮　炎以及胃肠道功能紊乱等　。研究发现，芳樟醇无论在体　内外，均能有效抑制脂多糖（ＬＰＳ）诱导的促炎症因子ＴＮＦ—Ｏ／　和白介素－６（ＩＬ－６）的表达，起到抗炎作用。阻断核因子ＮＦ—　ＫＢ和丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）通路可能是其发挥抗炎　作用的机制［２ｏ　３。Ｗｕ等　研究表明芳樟醇在多杀巴斯德菌　

介导的肺炎中，能够激活转录因子Ｎｒｔ２信号通路，显著增加　抗氧化酶的表达，降低肺组织中促炎症因子ＴＮＦ—Ｏ／和ＩＬ－６　的水平。由此可见，关于芳樟醇抗炎作用的研究重点将集中　于考察它是否可以用于临床抗炎治疗，或者与其他药物联合　以减少抗生素的使用。　１．５抗肿瘤作用尽管目前临床上还没有芳樟醇抗肿瘤制　剂，但有关其抗肿瘤作用及初步机制已经为许多研究报道所　证实。张婷等　在筛选抗肿瘤小分子化合物时，发现芳樟　醇能明显抑制多种人淋巴细胞白血病细胞增殖，而对正常骨　髓造血细胞及外周血细胞的增殖没有显著影响。进一步研　究表明，其作用机制为芳樟醇通过上调０５３，ｐ２１，ｐ２７，ｐ５７等　ＤＮＡ损伤相关基因的表达，使ＧＡＤＤ４５ａ的表达也相应上　调，从而激活ｃ—ＪＵＮ／ＪＮＫ凋亡信号通路，启动凋亡程序。此　外，芳樟醇能够杀伤处于静止期的白血病细胞，这对于降低　白血病复发率有着十分重要的意义。Ｕｓｔａ等　对胡荽挥发　油中主要成分芳樟醇的体外生物活性进行了研究。由于芳　樟醇具有较好的脂溶性，较易透过生物膜作用于各种胞内蛋　白和线粒体，因此它能浓度依赖性地抑制人肝癌细胞ＨｅｐＧ２　线粒体复合物Ｉ和Ⅱ活性，时间依赖性地降低ＡＴＰ和谷光氨　肽（ＧＳＨ）水平，增加胞内活性氧（ＲＯＳ）量，从而抑制ＨｅｐＧ２　增殖。除了自身抗肿瘤作用外，芳樟醇还能促进阿霉素更多　地进入肿瘤细胞，提高其抗肿瘤活性，减少毒副作用　。　Ｋｌａｄｎｉｅｗ等　研究发现，芳樟醇与他汀类药物联合运用，能　够抑制肿瘤细胞增殖，降低胆固醇产生。众多的体内外研究　实验为芳樟醇的抗肿瘤活性提供了有力依据，但是对其作用　机制的深入探索以及临床应用的推进，将是未来研究的　重点。　１．６抗菌作用芳樟油气相抗菌机制的研究表明，相比于　其他植物精油，芳樟油对大肠杆菌、肺炎链球菌、溶血性链球　菌、金黄色葡萄球菌的抑制效果最为显著，而芳樟醇是其主　要抗菌活性物质，结构中的羟基是抑菌活性中心，最小抑菌　浓度（ＭＩＣ）为２００　ｔｚＬ・Ｌ。＿２６］。Ｐａｒｋ等　体外抑菌实验揭　示，芳樟醇对牙周致病菌和致龋细菌有显著抑制作用，但高　浓度的芳樟醇具有较大细胞毒性，因此在与口腔卫生产品联　用时其浓度应低于０．４　ｇ・Ｌ～。　１．７抗氧化作用芳樟醇的抗氧化活性取决于多种因素，