15 重症患者的感染与抗菌药物

256 第十五章 重症患者的感染与抗菌药物 目的要求： 1．掌握呼吸机相关性肺炎的流行病学特点、诊断标准、抗生素治疗原则与预防措施。 2．掌握导管相关性血流感染的流行病学特点、诊断与治疗。 3．掌握IFI的诊断诊断分类及其相对应的治疗原则。 4．掌握抗菌药物的应用原则。 5. 了解抗菌药物应用的不良反应

第一节 呼吸机相关性肺炎 根据美国国家医院获得性感染监测系统（NNIS）的资料，下呼吸道感染已经超过泌尿系感染，成为最常见的医院获得性感染。医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）占所有医院获得性感染的27%。美国每年约有250,000人罹患，直接或间接导致30000名患者死亡。 HAP指入院48小时后发生的肺炎，呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）指开始机械通气48小时后出现的肺实质感染。根据患者人群不同，VAP的患病率为6～52%不等。与其他住院患者相比，ICU患者医院获得性肺炎的患病率增加10至20倍。流行病学调查显示，在医院感染所致的死亡中，医院获得性肺炎是主要死因，占住院死亡患者的15%。医院获得性肺炎的总死亡率很高（24～71%），其中约1/3至1/2的病例因肺炎直接导致死亡（attributable mortality）。 根据VAP发生时间的不同，可分为早发性VAP和晚发性VAP。早发性VAP是指机械通气后48小时到5天内发生的VAP，多由敏感菌，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（methicillin sensitive staphylococcus aureus，MSSA）和敏感的肠道革兰阴性杆菌（如大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌和粘质沙雷杆菌）引起的感染。晚发性VAP是指机械通气时间大于或等于5天发生的VAP，很可能是多重耐药（MDR）细菌所致，包括铜绿假单胞菌、产超广谱β-内酰胺酶（extended broad-spectrum β-lactamase，ESBL）的肺炎克雷伯杆菌和鲍曼不动杆菌、耐药肠道细菌属、嗜麦芽窄食假单胞菌以及MRSA等，免疫抑制患者还需要考虑嗜肺军团菌感染可能。

一、流行病学 （一）患病率 综合性ICU医院获得性肺炎的发病率为8～20%，远远高于NNIS对所有住院患者的统计结果（0.6例/100名住院患者）。1992年欧洲进行的ICU医院获得性感染调查（EPIC）发现，总计10038名患者中，2064名（20.6%）有ICU获得性感染，其中967名（46.9%）为肺炎，因此HAP患病率为9.6%。 按照每1000个机械通气日计算肺炎发生率有助于不同单位间的比较。根据NNIS报道，VAP发生率从每1000天5例（儿科）至35例（烧伤）不等，多数介于10～15例/1000机械通气日之间。外科ICU中肺炎发病率高于内科ICU。统计学分析表明，进行机械通气第10天肺炎累积患病率为6.5%，第20天时为19%，在机械通气过程中，肺炎危险性平均每天增加1%（图15-1）。 需要指出的是，在比较不同单位VAP的发病率时，应当注意其发病率的表达方式。因为VAP的发病率可以通过下列不同方式表示：发生VAP患者的百分比，每1000个住院日VAP的发病例数，每1000个高危住院日的发病例数，每1000个机械通气日的发病例数，以及每1000个高危机械通气日的发病例数。 257

此外，仅统计第一次VAP与所有VAP合计时发病率也有显著差异。 图15-1 肺炎发生率与机械通气时间的相关关系 （二）病死率和医疗花费 不同医院中VAP的病死率为24～76%不等。在接受机械通气的ICU患者中，一旦出现肺炎，病死率可增加2～10倍。 研究表明，致病菌也可以影响医院获得性肺炎患者的病死率。Graybill和Stevens等人发现，革兰阴性杆菌患者病死率（＞50%）明显高于革兰阳性球菌（5～24%）。在所有革兰阴性杆菌中，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎患者病死率最高（87%）。与敏感致病菌感染（31%）和非迟发性肺炎患者（37.4%）相比，耐药细菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属和嗜麦芽窄食单胞菌）肺炎患者病死率高达65%。其他研究也证实，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎病死率仅11.9%，而甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）肺炎病死率则高达85.7%，相对危险度为20.72。 EPIC研究表明，ICU获得性肺炎可使患者病死率增加1.91倍（95%可信区间1.6～2.3），而Fagon等人也证实，无论对ICU患者抑或机械通气患者，HAP均为死亡的独立危险因素。 病例对照研究也证实了上述发现，即HAP可以明显增加患者的病死率。铜绿假单胞菌和不动杆菌属细菌引起的肺炎归因死亡率为40%，相对危险度达2.50。HAP还可以明显延长患者机械通气的时间，并使住院时间延长4～13天（平均7.6天），同时增加医疗费用（1255～2863美元）。

二、微生物学 由于患者人群和诊断方法的差异，不同作者报道的HAP致病菌也有所不同。一般情况下，细菌仍然是最常见的致病菌。Schaberg等人报道，1986～1989年的所有分离菌株中，需氧细菌至少占73%，真菌占4%，厌氧菌、军团菌和病毒极少，这可能与上述致病菌的特殊检查在医院中并非常规进行有关。另一方面，大多数资料依据痰培养结果，其可靠程度不一。HAP常为多种致病菌所致，革兰阴性杆菌是主要的致病菌，占55～85%，其中以铜绿假单胞菌最为常见（表15-1）。金黄色葡萄球菌尤其是MRSA占20～30%，也是重要的致病菌；40～60%的病例存在多种致病菌。

0%5%10%15%20%25%30%051015202530机械通气天数

肺炎累积发生率 258

表15-1 呼吸机相关性肺炎主要致病菌 致病菌（%） Fagon Kollef Papazian Rello Timsit Torres 革兰阴性杆菌 铜绿假单胞菌 19 29 27 50 16 28 不动杆菌属 10 4 5 0 12 24 嗜麦芽窄食单胞菌 0 7 3 0 0 0 肠杆菌属 1 6 8 0 0 4 流感嗜血杆菌 6 1 8 10 13 0 其他革兰阴性杆菌 24 10 28 4 10 32 革兰阳性球菌 金黄色葡萄球菌 20 30 21 9 26 20 肺炎链球菌 4 1 0 7 4 4

在过去20年间，各种致病菌也发生了一定程度的变化（表15-2）。其中，大量使用第三代头孢菌素（尤其是头孢他啶）造成的选择性压力是导致肠杆菌增加的主要原因之一。金黄色葡萄球菌作为医院获得性感染（肺炎和血行性感染）的重要致病菌，其发生率也在逐渐增加。1992～1997年间对97个NNIS医院中的112个内科ICU的调查发现，金黄色葡萄球菌占医院获得性肺炎致病菌的20%，菌血症的13%。广泛使用血管内导管以及鼻腔内定居是金黄色葡萄球菌肺炎的重要危险因素。

表15-2 医院获得性肺炎致病菌随时间的变化 1981～1986 1986～1989 1990～1996 金黄色葡萄球菌 13% 16% 19% 铜绿假单胞菌 17% 17% 17% 肠杆菌属 7% 11% 11% 肺炎克氏菌 12% 7% 8%

肺炎发生的时间，既往住院病史及抗生素的使用等都是影响致病菌的重要因素。早发性医院获得性肺炎（住院4天内出现）常常由社区获得性致病菌引起，而迟发性肺炎30～71%由革兰阴性杆菌（铜绿假单胞菌、肠杆菌科或不动杆菌）或MRSA导致。 在未使用过抗生素或没有其他危险因素的患者，铜绿假单胞菌和其他耐药菌极为少见。法国的一项有关VAP的研究证实，既往使用抗生素的患者中65%由铜绿假单胞菌或不动杆菌引起，而未使用抗生素的患者中上述两种致病菌仅占19%。这些事实说明，既往的抗生素治疗对多重耐药性的致病菌具有选择作用（表15-3）。 259

表15-3 既往抗生素治疗对呼吸机相关性肺炎致病菌及预后的影响 既往使用抗生素组 既往未应用抗生素组 致病菌 铜绿假单胞菌 40% 5% 革兰阳性球菌和流感嗜血杆菌 19% 77% 归因死亡率 铜绿假单胞菌 28% 4% 革兰阳性球菌和流感嗜血杆菌 0% 0%

厌氧菌在HAP中的重要性尚不明确。不同作者报道厌氧菌的比例7～35%不等。既往认为厌氧菌是VAP的重要致病菌，但近期的研究对此提出了质疑。Dore等人通过采用有创检测方法，发现仅有23%的VAP患者能够分离出厌氧菌。而Marik等在143例患者的研究中未分离到厌氧菌。虽然军团菌和病毒感染的发生率尚缺乏确切的数据，但其重要性越来越受到关注。

三、发病机制

发生下呼吸道感染必须具备下列条件之一：患者的防御功能发生障碍，有足够数量的致病菌达到患者的下呼吸道并破坏患者的自身防御机制，或者出现很强的致病菌。 医院获得性肺炎的主要发病机制如下（图15-2）：口咽部微生物的误吸；直接吸入含有细菌的微粒；远处感染灶的血行播散；致病菌穿透肺组织，或从邻近部位经膈肌或胸壁传播（罕见）；胃肠道移位（尚有疑问）。

宿主因素抗生素和其他药物手术和有创操作有创装置污染的手，手套，设备，水和溶液污染的设备和装置

口咽部细菌定居胃内细菌定居

误吸吸入

机械，细胞和体液性肺防御机制受损菌血症细菌移位？

气管支气管炎肺炎