棓丙酯注射液工艺改进研究

制剂技术２００６年第１５卷第２１期

格丙醋注射液工艺改进研究 齐者霞‘，侯玉篙’，冯玉秋’，蒋立军’ （１．吉林省桦甸市食品药品监督管理局稽查分局，吉林桦甸１３２４００； ２．吉尔吉药业有限公司，吉林吉林１３２０１３）摘要：目的对新药研发工艺进行必要的改进。方法分析研发工艺的不合理之处，确定改进的具体措施。结果按改进后新工艺生产出的成品，各项指标均符合规定。结论采用改进工艺，新药产品质量更加稳定可靠。关镇词：格丙醋注射液；研发工艺；改进 中图分类号：ＴＱ４６０．　６文献标识码：Ａ文章编号：１００６　－４９３１（２００６）２１　－００４６　－０２

格丙醋为３，４，５一三经基苯甲酸丙醋（曾用名通脉醋，赤芍月后，有关物质检查项结果超限。４）将成品裸露放置在日光下（模８０１＂＇），用于治疗脑血栓、冠心病、血栓性深静脉炎等疾病。多年来拟一些医疗单位发药后常将注射剂裸露放置在日光下，等待患者

使用的制剂仅为注射用格丙醋（粉针，６０　ｍｇ／支）。格丙酷注射液连续注射使用的习惯），６ｈ后安瓶内药液变为微黄色，外观性状不（水针，５　ｍＬ／６０　ｍｇ）是为了克服粉针在室温条件下溶解困难、对患符合规定。者有安全隐患的缺点而研发的化学药品５类新药。２００５年２月取２．２工艺改进措施及对问题的分析得新药文号后，企业按外协研究机构移交的研发工艺资料进行了２．２．１改进措施一：增加丙二醇的用量，由４０％　（　Ｖ　／　Ｖ　）增加至中试生产，尽管成品检验表明各项指标均符合质量标准［２１，但在成５０％　（　Ｖ／　Ｖ）。丙二醇是注射剂的常用助溶剂，常规用量是１０％－品稳定性再确认试验过程中出现了较大的问题。为了消除其质量６０％　（　Ｖ／　Ｖ）。当丙二醇与水的比例达到１：１时（５０％），就同时具有隐患，必须对研发工艺进行必要的改进。助溶剂和稳定剂的双重作用。桔丙醋是苯甲酸类药物，在水溶液中１仪器与试药溶解度变化极大，在７０－８０℃热水中易溶解，在室温下１５　－　２５Ｃ 小容量注射液生产线（２００３年通过国家ＧＭＰ认证）ＨＣ　１０Ａ一的水中微溶，在２－１０℃冷水中极微溶解，在２－３０℃醇类中易溶。ＰＴ高效液相色谱仪（日本岛津）；ＰＰ－１５型酸度计（北京赛德利由于研发工艺助溶剂用量不足，水的比例偏大，低温静置时桔丙醋斯）；微电脑人工气候箱（上海博迅）；立式低温冷柜（青岛海信）。格水针溶解度降低成为过饱和溶液，遇有晶种的药支即析出结晶。苯丙醋原料药（注射级，广州环叶制药公司，批号为０５０３０１）；丙二醇甲酸及其衍生物在冷水中重结晶后均为针状。（注射级，美国陶氏化学公司，批号为０４０４０９）；乙二胺四乙酸二钠２．２．２改进措施二：减少络合剂用量，并改变其投料顺序。乙二（药用级，批号为０４１２０２）；亚硫酸氢钠（药用级，批号为０５０２０１）；胺四乙酸二钠用量由０．０５％减少至０．００５％。原研发工艺络合剂碳酸钠（药用级，批号为０４１１０１）；活性炭（注射级，批号为加人量较大，这是４０℃加速环境中有结晶析出的原因，析出物即０４０９０５）；４一轻基苯甲酸乙酷对照品（中国药品生物制品检定所，为乙二胺四乙酸结晶。因为在偏酸性药液中（研发工艺药液ｐＨ值含量测定用，批号为１００４０７　－２００３０１）；甲醇（色谱纯，批号为在４．９左右）乙二胺四乙酸二钠这种强碱弱有机酸盐将水解生成０４０６０８）。更多的乙二胺四乙酸，高温能加速水解反应。乙二胺四乙酸不溶２方法与结果于水，也不溶于醇类。随着有机弱酸结晶析出，钠离子浓度相对增２．１研发工艺及存在的问题大，ｐＨ值向碱性区移动（桔丙醋在此条件下也可少量水解成苯甲２．１．１研发处方：格丙醋１２ｇ，丙二醇４００　ｍＬ，乙二胺四乙酸二钠酸，但苯甲酸溶于热水和醇类，因此苯甲酸类在此条件下不会析０．　５　ｇ，注射用水适量，制成１　０００　ｍＬ。出结晶，只会使有关物质检查结果超限）。处方中加络合剂是为了２．１．２研发工艺：取丙二醇４００　ｍＬ，升温至５０　－　６０９０，称取格丙阻止金属离子促进酚类的氧化反应，针用活性炭中含金属离子较醋原料１２９，溶于丙二醇中，搅拌至全溶。取注射用水４００　ｍＬ加人多，因此络合剂应先于活性炭加人到药液中。注射用水中无金属药液中混匀，按容量称取０．　０５％　（　Ｗ／　Ｖ）活性炭，搅拌吸附３０　ｍｉｎ，离子，０．００５％的加人量足以络合来自原辅料、活性炭、安１１ｉｌｋ内壁过滤脱炭。称取乙二胺四乙酸二钠０．　５　ｇ，用少量水溶解后加人，搅的微量金属离子。匀，加注射用水定容至１　０００　ｍＬ，测定ｐＨ值，精滤分装，于１００｀Ｃ ２．２．３改进措施三：加人适量抗氧化剂。桔丙酷具双键结构，在水下灭菌３０　ｍｉｎ。溶液中不稳定，容易氧化变质。研发工艺却没有加任何抗氧化剂，２．１．３存在的问题：严格按研发工艺组织生产了两批中试产品因此药液充氮气密封后在日光下仅６ｈ即变为微黄色，高温加速３（批号为０５０３０１，０５０３０２），成品经检验表明各项指标均符合该药国个月后有关物质超限。考虑到改进工艺的成品药液ｐＨ值将上调，家质量标准，对这两批成品进行产品稳定性再确认试验，发现了以因此选用亚硫酸氢钠作抗氧化剂，经试验决定加人量为０．０３％下问题：１）将成品贮放在低温环境中（冷藏柜设定温度８９Ｃ，旨在模（Ｗ／　Ｖ），这是水针常规用量的１／１０，以防抗氧化剂用量较大导致拟长江以北冬季库房贮存温度），观察桔丙酷水针低温时是否有结药液贮存时ｐＨ值波动较大。晶析出。每１０ｄ观察１次，２０　－　３０　ｄ后部分安瓶内药液开始出现肉２．２．４改进措施四：调节ｐＨ值至６．０６．２。用研发工艺配制的眼可见异物，为无色针状结晶，长约１－３ｍｍ，发生率为２０％，此结成品药液在４．９左右（标准规定４．５－６．５），这是因为格丙酷不能晶振摇后不溶解，温度回升至１５－２５℃时也不溶解。２）将成品放于用氢氧化钠溶液调ｐＨ值，即使１％的浓度加人１滴也会使药液由微电脑人工气候箱内，在高温环境下贮存（设定温度４０ｔ），作稳定无色变为微黄色，从而使性状项不符合规定，但是ＰＨ值过低将促性加速试验，每隔１０ｄ观察１次外观性状、澄明度变化，每隔１个使有机弱酸类成分水解，因此决定将ＰＨ值由４．９上调至６．０－月测定Ｉ次有关物质、ＰＨ值、含量变化。约２个月左右，部分安瓶６．２。研发工艺不调ＰＨ值的原因可能是未能找出氢氧化钠的替代内药液出现肉眼可见异物，为白色结晶物，发生率为４５％，此结晶用品。改进工艺用５％碳酸钠（弱无机酸强碱盐，水溶液显碱性）作振摇后不溶解。结晶产生后药液ＰＨ值上升。３）４０℃加速试验３个为ＰＨ值调节剂，用量微少，加人后药液仍为无色澄明的液体。

＂４６＂—中国药业Ｃｈｉｎａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ２００６年第１５卷第２１期—２．２．５改进措施五：改变主药溶解操作。在丙二醇加人原料之前加２０％的水混匀，升温至６０一６５９Ｃ，再加人格丙醋原料。试验证明，采用此方法，格丙醋全溶解的时间更短，效果更好。２．３改进后的处方、工艺及效果２．３．１改进后处方：桔丙醋１２ｇ，丙二醇５００　ｍＬ，乙二胺四乙酸二钠０．　０５　ｇ，亚硫酸氢钠０．　３　ｇ，注射用水适量，制成１０００　ＭＬ．２．３．２改进后工艺：量取丙二醇５００　ｍＬ，加注射用水２００　ｍＬ混均，升温至６０　－　６５｀Ｃ，加人桔丙醋１２ｇ，搅拌至全溶解，另取水５０　ＭＬ，加乙二胺四乙酸二钠０．　０５　ｇ，亚硫酸氢钠０．　３　ｇ溶解后加人到格丙酷药液中，搅匀。按容量称取０．０５％　（　Ｗ／　Ｖ）的活性炭搅拌吸附２０　ｍｉｎ，脱炭，加水定容。用５％碳酸钠调节ｐＨ值至６．０一６．２，精滤，分装。１００℃下灭菌３０　ｍｉｎ．２．３．３改进后效果：改进后的效果见表１，表２． 表１格丙醋注射液研发工艺与改进工艺质量指标对比

制剂技术表２桔丙醋注射液研发工艺与改进工艺稳定性确认试验对比纽别４０℃高温加速８℃低温静笠日光下放笠有关物质变化ｐＨ值变化研发工艺两个月后有结１个月后有针状６ｈ后变为 晶析出，发生结晶析出，发微黄色 率为４５％生率为２０％改进工艺３个月后无结２个月后无结晶２周后仍为 晶析出析出无色澄明

４０℃加速，３个室温贮存时变 月后超限化不大

４０℃加速，３个室温贮存时２ 月后仍符合个月后降至规定５．９一６．０，之后趋于稳定

采用工艺研发中试批号

０５０３０１０５０３０２０５０９０１０５０９０２０６０１０１０６０１０２

ｐＨ值４．９１有关物质（％）含量（％）

４．８８６．２１６．　１８６．２０６．２３０．２８０．３７９９．２９９．５９９．４９９．６１００．１１００．３

３讨论３．１格丙醋注射液研发工艺在成品稳定性确认试验中出现较大问题，是因为研发试制与实际生产在设备、环境方面有较大差别，科研人员一线生产经验不足、研发时间仓促、研发任务繁重等因素造成的。３．２企业的一线技术人员应尽早介人新药中试生产，以便验证新药研发工艺的科学性，大生产的适用性和在生产、贮存、使用中的稳定性。参考文献：［１］　５－１０００１一（ＨＤ　－　０１０８）　－　２００２，国家药品监督管理局・格丙醋原料国 家药品标准【Ｓ］．［２１　ＹＢＨＯ４４８２００５，国家药品监督管理局・格丙醋注射液国家药品标准「Ｓ１． （收稿日期：２００６　－０４　－２９；修回日期：２００６　－０６　－２８）

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改进中试改进生产注：质量指标中，各批样品性状均为无色澄明液体，可见异物、异常毒性及热原检查均符合规定，故未列出。

个月冲书月冲节』开节口月今ｊ开书山刀，皿冲今口冲，月冲叭．开书．刀、口冲今月刀‘二冲叭口刀卜月刀乍月声卒ｊ刀叭．刀卞口丹书．冲卞口泞卜口冲爪口泞、．开书几开书．刀，月汗气‘冲书山冲书性冲爪．冲气．冲叭．冲气．刀乍．开卒ｊ刀卒ｊ刀爪｝ｒ｝ｒＮ、口汗，ｊ冲个月泞卒月冲卞二开今自碑．卜ｊ矛书口开，月刀叭月开今月冲附子与白附子、香附子的鉴别

胡德明 （重庆市第三人民医院，重庆４０００１４）摘要：附子、白附子、香附子因药名相近而易混用，该文介绍了附子与白附子、香附子对比鉴别的主要特征，以保证用药安全。关键词：附子；白附子；香附子；鉴别 中图分类号：８２８２．　５　；　８２８２．　７１文献标识码：Ａ文章编号：１００６　－４９３１（２００６）２１　－００４７　－０１ 笔者从事中药工作２０余年，工作中常见到附子、白附子、香附纹及须根痕，顶端具茎痕或芽痕。质坚硬，断面白色，富粉性。无臭，子棍用的现象，有鉴于此，介绍了附子与白附子、香附对比鉴别的味淡，嚼之麻辣刺舌。主要特征，以保证用药安全。３香附子的来源及形状特征１附子的来源及形状特征香附为莎草科植物莎草Ｃｙｐｅｒｕｓ　ｒｏｔｕｎｄｕｓ　Ｌ的干燥根茎Ｄ［，习称 附子为毛莫科植物乌头Ａｃｏｎｉｔｕｍ　ｃａｒｍｉｃｈａｅｌｉ　Ｄｅｂｘ．子根的加香附子。药材多呈纺锤形，或略弯曲，长２－２．５ｃｍ，直径０．５－ｌ　ｃｍ．工品川，主产于四川、陕西省，采挖后除去母根、须根及泥沙，习称表面棕黑色或黑褐色，有纵皱纹，并有数个略隆起的环节。“毛香“泥附子”，炮制加工成盐附子、黑顺片、白附片。附”在节上常有棕色的毛须及须根痕。“光香附”较光滑，环节不明 １）盐附子：呈圆锥形，长４一７　ｃｍ，直径３一５　ｃｍ。表面灰黑色，显。质硬，蒸煮者断面黄棕色或红棕色，角质样；生晒者断面白色显被盐霜。顶端宽大，中央有凹陷的芽痕，周围有瘤状突起的支根或粉性，内皮层环纹明显。点状维管束散在。气清香，味微苦。支根痕。质重而坚硬，难折断，受潮则变软。横切面灰褐色，可见充４讨论满盐霜的小空隙及多角形环纹（形成层），环纹内侧导管束小点排附子的处方用名有附子、制附子、附片、明附、本附、姜附、淡列不整齐。气微，味咸而麻，刺舌。附、制附片、盐附子、黑顺片、白附子等，白附子的处方用名有白附、 ２）黑顺片：为不规则的纵切片，上宽下窄，长１．７－５　ｃｍ，宽白附子、制白附、制白附子、白附片、禹白附、关白附、关附等，香附０．９　－３　ｃｍ，厚２　－　５　ｃｍ。外皮黑褐色，切面暗黄色，油润，具光泽，半子的处方用名有香附、香附子、香附米、附米、毛香附、光香附、制香透明状，并有纵向导管束脉纹。质硬而脆，断面角质样。气微，味淡。附、黑香附、七香附等［２）。处方用名多，而且有的十分相近，临床工作 ３）白附片：形状、大小、气味与黑附片相同，但无外皮，全体黄中容易混淆，建议处方用名在药典中应给予规范。白色，半透明，切片厚约３　ｍｍ．参考文献：２白附子的来源及形状特征川康廷国．中药鉴定学［Ｍ］北京：中国中医药出版社，２００３：９３　－２１１． 白附子为天南星科植物独角莲Ｔｙｐｈｏｎｉｕｍ　ｇｉｇａｎｔｅｕｍ　Ｅｎｇｌ．的［ｚ］陈桂喜・传统中药经脸精粹［Ｍ］．长沙：湖南科学技术出版社，２００４：干燥块茎ＩＩＩ，习称“禹白附”，主产于河南、甘肃、湖北等省。药材呈卵１８０－１９８．圆形，长２－５　ｃｍ，直径１　－　３　ｃｍ。表面白色或黄白色，略粗糙，有环（收稿日期：２００６　－０４　－２６）