模块13缓控释制剂

药物制剂与项目实训教案 教学内容： 第一节 概述一、有关缓释及控释制剂的概念 1、 中国药典2000年版的定义 缓释制剂(sustained release preparations) ：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。控释制剂(controlled release preparation) ：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。 二、缓释制剂、控释制剂特点 1、不需要频繁给药，能在较长时间内维持体内的药物有效浓度。 2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 3、某些有首过效应的药物，制成缓释、控释制剂，可能使生物利用度降低或升高。 三、通常不适合制成缓释、控释制剂的药物 1、半衰期很短（<1小时）或很长（ >24小时）的药物不适合制成缓释、控释制剂。一般半衰期为4-6小时。 2、一次剂量很大的药物。 3、溶解度太小，吸收无规则或吸收差或吸收受药物和机体生理条件影响的药物 4、能使血药出现峰谷现象的药物。 四、缓释、控释制剂的主要类型

模块十三 缓释制剂、控释制剂 课时 2 适用岗位 缓释制剂、控释制剂生产岗位

教学要求 1. 熟悉缓释制剂、控释制剂的定义、优点； 2. 了解缓、控释制剂的制备技术 3. 熟悉缓、控释常用载体

教学重点 1. 教学重点：缓、控释制剂的概念、特点 2. 教学难点：缓、控释制剂的制备技术

教学难点 1.教学难点：缓、控释制剂的制备技术 教学方式 课堂理论教学、观看图片和视频；实训操作 教学时间 年 月 日 适用班级 1、骨架型缓释、控释制剂 2、膜控缓释、控释制剂 3、渗透泵控释制剂 4、多层缓释、控释片 5、注射缓释剂 6、植入型缓释、控释制剂 7、经皮给药系统 8、脉冲式释药系统或自调式释药系统 第二节 缓释、控释制剂释药原理和方法 一、溶出原理 通过减少药物的溶解度、降低药物的溶出速度，达到药物缓慢释放，起到缓释作用。方法： 1、药物包在溶蚀性骨架中 2、药物包于水溶性凝胶骨架中 3、制成溶解度小的盐或酯 4、与难溶性化合物生成难溶性盐 5、控制粒子大小二、扩散原理（一）释药机理（扩散为主）

1、水不溶性膜材料包衣的制剂：符合Fick，s方程 dM/dT=ADK⊿C/L dM/Dt为释放度，A面积，D扩散系数，K为药物在膜与囊芯之间的分配系数，L包衣层厚度， ⊿C膜内外药物的浓度差。 2、包衣膜中含有部分水溶性聚合物 乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜具有此种性质。 原理：微孔膜包衣片与胃肠液接触，致孔剂遇水部分溶解，形成微孔或弯曲小道，使衣膜具有通透性。 3、水不溶性骨架片：骨架呈多孔型或无孔型 多孔型：通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行。 影响释放因素：药物的溶解度、骨架的孔隙率、孔径和孔的弯曲程度。 无孔型： （二）缓释、控释制剂作用的方法 利用扩散原理达到缓释、作用的方法包括：包缓释、控释衣：将药物用缓释、控释材料包衣 制成微囊：微囊膜为半透膜的渗透机理 不溶性骨架片；以不溶性的聚合物为骨架材料 增加黏度以减少扩散系数；延长药物作用时间。 制成植入剂；固体灭菌制剂 制成药树脂：阳离子交换树脂与有机胺类药物的盐交换；或阴离子与有机羧酸盐或磺酸盐交换，即得。 制成乳剂：制成水/油型乳剂。 三、溶浊与扩散相结合原理 原理：溶出控制型和扩散控制型 即药物既可从骨架中扩散，骨架本身又具有溶解过程。即，外层表面的溶蚀-分散-溶出过程。 优点：具有生物溶蚀性能，不能形成空骨架。 缺点：溶蚀性骨架系统释药动力学很难控制。 四、渗透泵原理利用片剂膜内外渗透压力差实现的。 五、离子交换作用原理

树脂+-药物-+X- 树脂+-X+药物- 第三节 缓释、控释制剂的设计 一、影响口服缓控释制剂设计的因素（一）理化因素1、剂量大小：0.5-1.0g的单剂量是常规最大剂量2、pKa、解离度和水溶性3、分配系数：大小影响能否通过渗透膜，分配系数高的药物脂溶性大，水溶性小。 4、稳定性：受酸碱的水解和酶解作用。 （二）生物因素：1、生物半衰期：适宜的半衰期，过短剂量比较大不利于服用，过长本身具有药效持久的作用，不宜制成缓释制剂。2、吸收：释放速度比吸收速度慢。 3、代谢：吸收前有代谢作用的药物知成缓释制剂，生物利用度湖一大大降低。 二、缓释、控释制剂的设计（一）药物的选择 选择半衰期较短的药物（4-6小时） 心率失常药、降压药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗溃疡药等等 （二）设计要求 1、生物利用度：要求一般应为普通制剂的80%-120%范围内。 2、峰浓度和谷浓度之比：缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应等于或小于普通制剂。平均滞留时间延长，Tmax应大于普通制剂。3、缓释、控释制剂的剂量计算：根据普通制剂进行换算；如普通制剂每日三次每次10mg。则缓控制剂应24小时给药一次，剂量30mg。 4、缓释、控释制剂的辅料 1）阻滞剂或溶蚀性骨架材料：疏水性的脂肪、蜡或酯类。硬脂酸、蜂蜡等等。 2）骨架材料： 亲水性骨架材料：羟丙甲纤维素等等 水不溶性骨架材料：无毒聚氯乙烯、氯乙烯等等 3）缓释、控释包衣材料： 疏水性材料：乙基纤维素、醋酸纤维素等等 肠溶性材料：肠溶型Ⅱ号丙烯酸树脂等 4）增塑剂：丙二醇等 5）致孔剂：聚维酮等 第四节 缓释、控释制剂的处方和制备工艺 一、骨架型缓释、控释制剂 指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其他形式的制剂。 （一）骨架型制剂的类型 按骨架材料分：生物溶蚀性骨架制剂、亲水凝胶骨架制剂、不溶性骨架制剂和离子交换树脂骨架制剂。 按给药途径分：口服、腔道、植入、口腔骨架型制剂 按制剂类型分：骨架片、胃内滞留片等。 （二）骨架片处方和工艺1、不溶性骨架片 不溶于水或水溶性很小的高分子聚合物或无毒塑料等。 制备方法：1）直接粉末压片 2）湿法制粒压片 3）药物溶于含聚合物的有机溶剂中，蒸发成固体溶液后，在制粒、压片 2、凝胶骨架片 分为天然凝胶、纤维素衍生物、乙烯聚合物和丙烯酸树脂、非纤维素多糖四类。 制备工艺：直接压片和湿法制粒压片 3、生物溶蚀性凝胶骨架片 将药物与蜡纸质、脂肪酸及其酯等物质混合制备的缓释片。制备工艺有三种 1）溶剂蒸发技术:将药物与辅料或分散体加入熔融的蜡质相中，然后将溶剂蒸发除去，干燥混合制成块，在制粒装胶囊或制成片剂。 2）熔融技术：将药物与辅料直接加入熔融的蜡质相中， 温度控制在90℃，冷却物料，在固化、粉碎过筛制成颗粒。 3）混合技术：将药物与十六醇在60℃混合用玉米朊乙醇溶液制粒。（三）缓释、控释颗粒压制片 缓释、控释颗粒压制片在胃中崩解后类似于胶囊剂，具有缓释胶囊的特点，兼有片剂的优点。制备工艺三种： 1）制备具有不同释药速度的颗粒：将三种不同释药速度的颗粒混合后，压片。黏合剂有三种明胶、醋酸乙烯、虫胶。 2）微囊压制片:采用乙基纤维素为载体进行微囊化，制备微囊，在压成片剂 3）将药物制备成小丸：将药物与淀粉、糊精或微纤维素滚成小丸，在用乙基纤维素水分散包衣。（四）胃内滞留片 1、胃内滞留片的释药原理 指由药物、一种或多种亲水胶体及辅料组成，能滞留在胃液中延长药物释放时间，改善药物吸收的骨架片剂。 特点：1）片剂接触胃液后，体温条件下能水化成凝胶屏障，并膨胀。2）漂浮辅料的比重小于 1，使片剂在胃内滞留时间较长；3）主药的性质用量、赋形剂的选择都能符合胃内滞留片要求的体内外释药特性。 原理：亲水胶体的水化作用使片剂在表面形成水不透性胶体屏障膜，控制了漂浮片内药物与溶剂的扩散速度。 2、胃内滞留片药物的要求 药物剂量范围小 在酸性条件下稳定，且易于溶解吸收的药物； 胃酸分泌抑制剂 胃部治疗药物 在小肠上部特定部位最佳吸收药物。 3、骨架材料和辅料 1）亲水凝胶：羟丙甲纤维素、羟丙纤维素等 2）其他辅料：提高滞留能力添加疏水性密度较小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类等 3）聚丙烯酸树脂等4、制备工艺 全粉末直接压片法和干法制粒。 （五）生物黏附片 指有生物黏附性的能黏附于黏膜并释放药物以达到治疗目的的片状制剂。 1、生物黏附片简介：增强药物与黏膜接触的紧密性及持续性，有利于药物的吸收；利于控制药物吸收的速率及吸收量；口腔、鼻腔等局部给药可避免首过效应。 2、黏附材料：聚羧乙烯透明质酸等等 3、生物黏附片处方举例 二、膜控型缓释、控释制剂 主要适用水溶性药物，通过包衣膜达到缓、控释目的。 包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂或分散介质组成，根据膜的性质和需要可加入致孔剂、着色剂、抗粘剂和遮光剂等。 （一）、微孔膜包衣片 通常用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等作为包衣材料，包衣液中加入少量水溶性物质，如十二烷基硫酸钠、糖和盐作致孔剂，也可加入不溶性粉末，如 滑石粉、二氧化硅等。 （二）膜控释小片 将药物与辅料按常规方法制粒，压成小片(minitablet)，其直径约 2~3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。 流化床包衣法包衣 将20片包衣小片装入一只硬胶囊内即得。 （三）肠溶膜控释片 膜材料：羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)、EC等。 （四）膜控释小丸 由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。丸芯含药物和稀释剂、粘合剂等辅料，包衣膜有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。 三、渗透泵片（一）渗透泵片类型和控释原理 渗透泵片有单室和双室渗透泵片。 双室渗透泵片适用于制备水溶性过大或难溶于水的药物的渗透泵片。