高分子聚合物作为药物缓释载体的应用

高分子聚合物作为药物缓释载体的应用

董豫敏 101613

(College of material science and engineering of Tongji University, Shanghai ,201804)

摘要：通过SITP项目，研究并了解了生物医用高分子的应用和发展前景。并且简单介绍了高分子药物载体的制备方法和优点，以及所面临的问题。

关键词：微胶囊缓释靶向性

Abstract：Through the SITP project, to study and have an understanding of biomedical polymer applications and development prospects. And briefly introduce a method of the preparation and advantages of the polymeric drug carrier, and the problems faced. Keywords: Micro-Capsule Sustained-release Targeting ability

随着科学的发展，生物医用高分子在人们生活中的应用越来越广泛，尤其是在高分子缓释药物的临床医疗应用上。高分子缓释药物载体 药物的缓释是近年来人们研究的热点。高分子药物控制释放体系又称作微胶囊技术，是用成膜材料把固体或液体包覆形成微小粒子的技术,可以保护芯材物质免受环境影响。囊壁可以屏蔽囊心的颜色、气味,改变物质质量、体积、状态或表面性能,隔离活性成分,降低挥发性。这种新的技术不仅能提高药效，简化给药方式，大大降低药物的毒副作用,而且纳米靶向控制释放体系使药物在预定的部位，按设计的剂量，在需要的时间范围内，以一定的速度在体内缓慢释放，从而达到治疗某种疾病的目的。一次性注射或口服的高分子疫苗制剂的开发，将克服普通疫苗需多次注射方能奏效的缺点，提供一个简单、无毒副作用、十分安全的新方法而受到人们的重视。基因治疗是导入正常基因于特定的细胞(癌细胞)中, 对缺损或致病的基因进行修复，或者导入能够表达出具有治疗癌症功能的蛋白质基因，或导入能阻止体内致病基因合成蛋白质的基因片段来组织致病基因发生作用，从而达到治疗的目的。基因疗法的关键是导入基因的载体，只有借助载体, 正常基因才能进入细胞核内。目前，高分子纳米材料和脂质体是基因治疗的理想载体，其中，高分子聚

合物胶束药物载体稳定性好、载药能力强、粒径小等优点，是一类很有潜力的药物传输系统，它有力地拓展了胶体系统在药物控释、靶向等方面的应用。

目前应用高分子聚合物胶束药物载体最多的领域是抗癌药物和抗心血管病类药物(如强心苷)，因为它们具有极高的生物毒性而较少有生物选择性，因此通常利用生物吸收性材料作为药物载体将药物活性分子投施到人体内以扩散、渗透等方式实现缓慢释放。通过对药物医疗剂量的有效控制能够降低药物的毒副作用减少抗药性提高药物的靶向输送减少给药次数减轻患者的痛苦并且节省财力、人力、物力。目前存在时间控制缓释体系(如“新康泰克”等理想情形为零级释放)、部位控制缓释体系(脉冲释放式)。近年来研究较多的是利用聚合物的相变温度依赖性(如智能型凝胶)在病人发烧时按需释放药物还有利用敏感性化学物质引致聚合物相变或构象改变来释放药物的物质智能响应型释放体系。高分子药物(带有高分子链的药物和具有药理活性的高分子)如抗癌高分子药物(非靶向、靶向)、用于心血管疾病的高分子药物(治疗动脉硬化、抗血栓、凝血)、抗菌和抗病毒高分子药物(抗菌、抗病毒、抗支原体感染)、抗辐射高分子药物、高分子止血剂等。以下是我所在小组的SITP项目

《具有可控破裂特征的智能胶束制备与药物控释研究》

3.加入谷胱甘肽，使得二硫键断裂，胶束完全破裂，药物分子释放出来。研究其药物

释放效率。示意图如下所示。

由上图可以看出以高分子缓释药物载体主要有以下几个研究方面：

1.聚合物胶束系

聚合物胶束系指在水介质中能够自组装成具有核-壳结构的两亲性聚合物纳米胶束，具有热力学和动力学稳定、可脱水贮存及自然水合等突出特点，且在体内具有长循环特征，能够将药物靶向到肿瘤等组织，增强细胞膜渗透。

1.1 两亲性聚合物胶束制备方法

1.1.1聚合物胶束的自组装

两亲性共聚物形成聚合物胶束两亲性共聚物由于亲水链段和疏水链段在水

中的溶解度存在差异，因此在水中会自组装形成聚合物胶束。聚合物胶束具有较低的临界胶束浓度、较大的增容空间，结构稳定并且依据聚合物疏水链段的不同性质可以通过化学、物理以及静电作用等方法包裹药物。如果药物是与形成胶束共聚物的疏水部分通过化学键或静电作用连接的，它的载药过程与胶束形成过程同时发生，如果药物通过物理包埋的方法，载药过程依赖于胶束的制备过程。

1.1.2复相乳液法

药物微胶囊的制备大多使用界面聚合或原位聚合等化学方法。这些方法在制备过程中药物容易发生反应，且壁材薄而多孔，包覆的小分子药物会很快渗透,较难达到缓释或控制释放的目的。而利用复相乳液法则可解决此类问题。

例如复相乳液法制备聚乳酸(PLA) / 胰岛素缓释微胶囊的制备工艺：以聚乳酸为包裹载体,胰岛素为模型药物，通过复相乳液法制备出胰岛素缓释微胶囊。实验采用复相乳液法，将壁材聚乳酸溶液和胰岛素水溶液形成的初乳化体系以微滴状

态分散到水介质中，然后通过加热和溶剂萃取使壁材中的溶剂逐渐去除，溶质聚乳酸析出并将形成壁囊。此方法优点在于溶剂挥发时,聚乳酸层夹在两水相之间，阻碍内水相中药物的渗透.较同一材料采用其它方法制备的微球，初乳稳定性高，具有更高的载药量和包封率。而且聚乳酸可降解为能被人体吸收和代谢的乳酸，无毒害作用。相比较一般的化学法，复相乳液法乳液稳定性好，基本都在94. 8 %以上，制备的药物缓释微胶囊包覆率较高，有利于长期保存。且结果显示,制备的微胶囊表面光滑圆整,平均粒径在4μm 左右. 复相乳液法制备载药微球工艺简单,乳液稳定性好,可以负载具有生物活性的药物.

1.2 两亲性聚合物胶束形成机理

与小分子表面活性剂的自组装原理相似，两亲性嵌段共聚物的亲水链段、疏水链段的溶解性存在极大差异，在水性环境中能自组装形成亚微观范围的聚合物胶束。

这种胶束具有相对较窄的粒径分布及独特的核-壳结构，在水性环境中其疏水基团凝聚形成内核并被亲水性链段构成的栅栏所包围。

1.3 药物靶向性的实现

①带有标记片段，可以与目标细胞实现特异性结合，因此实现生物靶向性。

②纳米结构以及亲水的外壳使其由于EPR①效应而易于在肿瘤组织蓄积，实现被动靶向；

③亲水的外壳还为胶束的1进一步修饰(如连接靶向配基)提供了合适的活性基

①EPR实体瘤的高通透性和滞留效应

实体瘤的高通透性和滞留效应（enhanced permeability and retention effect，EPR）正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子和脂质颗粒不易透过血管壁，而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性，这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应，简称EPR效应。

EPR效应促进了大分子类物质在肿瘤组织的选择性分布，可以增加药效并减少系统副作用。