第一节 b-受体阻滞剂

H N
CH3 CH3
Sotalol
结构改造得超短效药物

优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘 的副作用 艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心 律失常，急性心肌局部缺血 氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司洛尔10～50倍
O


软药
O O N H
引入易水解基团
OH
结构改造得长效药物（降压药）
a. b-受体阻滞剂的基本结构要求与b-受体激动剂异 丙基肾上腺素相似，芳氧丙醇胺类尽管插入一个亚甲氧基， 但其构象仍与苯乙胺类相似，因此也符合b-受体结合的空
间要求。
b. b-受体阻滞剂对芳环的要求不严格，可以为苯、萘、 芳杂环或稠环。
c. 立体选择性与激动剂相似，芳氧丙醇胺类S-form活 性较高。 d. 侧链胺基常为仲胺，叔胺则无效；取代基通常是异 丙基或叔丁基。
循环系统用药
(Cardiovascular Drugs) 心脑血管系统疾病死亡人数占各 种疾病死亡之首。这类药物用于冠心 病、脑卒中或脑栓塞，而且对上述疾 病相关的高血压、心率失常、心衰、 心绞痛以及产生这些疾病的病因如高 血脂、动脉硬化等具有防治作用。
b-受体阻滞剂 全称是肾上腺能b-受体。尤其 是一些选择性高的b1-受体阻滞剂， 临床上用于高血压，心率失常，心 绞痛的治疗。主要普萘洛尔 （Proparnolol）为代表的芳氧丙 醇胺类等。
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次
O OH N H N H
N H
波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
O O N H O
前药 化
纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次
O HO HO OH N H
普萘洛尔的羟肟衍生物，先 水解成酮，再还原成醇。用 于青光眼
O N OH N H
前药 化
结构改造要点:
醇、索他洛尔，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同时，因为甲磺 酰氨基不被O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活，因而延长了作用时间。两者
均用于抗心律失常和抗高血压。
CH3SO2NH OH HO HO Isoproterenol CH3SO2NH HO H N CH3 CH3
OH
H N
CH3 CH3
Soterenol OH
普 拉 洛 尔 , practolol
二、选择性β 1受体阻滞剂
主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物
4-酰氨基取代苯氧丙醇 胺类化合物
阿替洛尔
4-醚取代作用强，维持时间 长，是治疗高血压的理想药 物，酒石酸盐为倍他乐克（ metaoprolol tartrate）
美托洛尔
发现过程


1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α 和β 两种亚型 20世纪50年代中期兴奋b1受体的药物（肾上腺素类）可用 于升高血压和抗休克，如果阻断b-受体，势必可阻断交感 神经，减少心肌耗氧量。由于肾上腺素结构的N异丙基可 增强一般的b-受体激动作用，故，Black从此结构出发来 寻找b-受体阻断剂。 1956～1957年Black开始研究第一个β 受体阻滞剂3,4-二 氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强




1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药 物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺 类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向 1964年正式用于临床
电子等排原理
异丙肾上腺素的酚羟基用甲磺酰氨基替代，分别得到β受体拮抗剂索特瑞
e. ‘‘芳氧”中的氧被其电子等排体更换，活性下降。
选择性b-受体阻滞剂 美托洛尔。 为排除b2-的副作用，开发了选择性 b-受体阻滞剂。自从发现4-取代的 苯氧丙醇胺普拉洛尔（Practolol） 具有选择性抑制心脏兴奋后，对4取代物进行结构改造，形成选择性 b1-受体阻滞剂。
O N H
O
OH H N