肝细胞核因子1与肝脏功能调控
炎症相关因子IL—1β、TGF—β及MCP—1在肝细胞肝癌中的表达变化
炎症相关因子IL—1β、TGF—β及MCP—1在肝细胞肝癌中的表达变化目的：探究炎症相关因子白细胞介素-1β（IL-1β），转化生长因子-β（TGF-β）及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）在肝细胞肝癌（HCC）中的表达变化。
方法：选取2014年10月-2016年12月笔者所在医院诊治的HCC患者96例作为研究对象，另选取同期体检正常者40例为对照组研究对象，使用实时荧光定量法检测96例HCC患者肿瘤组织、癌旁组织及40例体检正常者正常组织中IL-1β、TGF-β及MCP-1的表达，用免疫组织化学方法检测96例HCC患者肿瘤组织、癌旁组织及40例体检正常者正常组织甲醛固定石蜡包埋标本中IL-1β、TGF-β及MCP-1的表达。
结果：实时荧光定量法检测结果显示，IL-1β、TGF-β及MCP-1在癌旁组织中的表达显著高于其在肿瘤组织和正常组织中的表达，差异有统计学意义（P＜0.05）。
免疫组织化学结果显示，IL-1β、TGF-β及MCP-1三种炎症相关因子在正常组织中均为阴性；在HCC肿瘤组织中IL-1β阳性率为8.33%，TGF-β阳性率为6.25%，MCP-1阳性率为10.42%；在HCC癌旁组织中IL-1β阳性率为91.67%，TGF-β阳性率为89.58%，MCP-1阳性率为97.92%。
IL-1β、TGF-β、MCP-1在癌旁组织中表达的阳性率显著高于肿瘤组织，差异有统计学意义（P＜0.05）。
Spearman相关性分析结果显示，IL-1β与HCC发生呈正相关关系（r=0.785，P＜0.05）。
结论：IL-1β、TGF-β、MCP-1在HCC癌旁组织中表达水平较高，且与HCC肿瘤的发生和转移密切相关，具有临床指导意义。
标签：白细胞介素-1β；转化生长因子-β；单核细胞趋化蛋白-1；肝细胞肝癌肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种最常见的原发性肝癌，死亡率高，癌细胞排列形成实性团块状，周围富有扩张的血窦[1]。
糖尿病 总结 (一)-糖尿病基本机制病程变化知识
第一部分、糖尿病简介1．糖尿病的现状与流行趋势中国糖尿病患病人数是全球最多的。
2007年为6000多万人，相当于美国、欧洲和日本患者的总数（4850万人）。
Emerging Markets（《新兴市场》）新发布的题为《Type 2 Diabetes in China》（中国2 型糖尿病）的报告显示，由于受到健康保险途径的增多、患者消费力的增强以及更加积极的治疗实践的推动，促进诸如胰岛素类似物等新制剂使用的增加，预测到2012 年，中国糖尿病药物市场将增至3倍多。
2．糖尿病的分类糖尿病分型包括临床阶段及病因分型两方面。
（一）临床阶段指无论病因类型，在糖尿病自然病程中患者的血糖控制状态可能经过以下阶段：（1）正常血糖-正常糖耐量阶段。
（2）高血糖阶段。
后一阶段中又分为:两个时期：1、糖调节受损；2、糖尿病。
糖尿病进展中可经过不需用胰岛素、为控制糖代谢而需用胰岛素及为了生存而需用胰岛素三个过程。
患者可在阶段间逆转（如经生活方式或药物干预后）、可进展或停滞于某一阶段。
患者可毕生停滞于某一阶段，不一定最终均进入需胰岛素维持生存的状态。
（二）病因分型根据目前对糖尿病病因的认识，将糖尿病分为四大类，即1型糖尿病，2型糖尿病、其他特殊类型糖尿病及妊娠糖尿病。
其中1型糖尿病又分为2个亚型，其他特殊类型糖尿病有8个亚型，详见表2-1。
表2-1糖尿病分型1、1型糖尿病（胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏）①免疫介导性②特发性2、2型糖尿病（从主要以胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足到主要以胰岛素分泌缺陷伴胰岛素抵抗）3、其他特殊类型糖尿病①β细胞功能的遗传缺陷染色体12 肝细胞核因子1α（HNF-1α）基因，（MODY3）染色体7 葡萄糖激酶（GCK）基因，（MODY2）染色体20 肝细胞核因子4α（HNF-4α）基因，（MODY1）染色体13 胰岛素启动因子1α（IPF-1）基因，（MODY4）染色体17 肝细胞核因子1β（HNF-1β）基因，（MODY5）染色体2 神经原性分化因子/β细胞E-核转录激活物2（Neuro DI/Beta），（MODY6）线立体DNA常见为tRNA leu(UUR)基因nt3243 A G突变其他②胰岛素作用的遗传缺陷A型胰岛素抵抗，小精灵样综合征及Rovson-Mendenhall综合征:胰岛素受体基因的不同类型突变脂肪萎缩性糖尿病：全身性及局部性脂肪萎缩，遗传性及获得性脂肪萎缩其他③胰腺外分泌病变：胰腺炎、创伤/胰腺切除术后、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化、血色病、纤维钙化性胰腺病及其他④内分泌腺病：肢端肥大症、Cushing综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤及其他⑤药物或化学物诱导：Vacor(杀鼠剂)、戊烷咪、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β肾上腺素受体激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、α干扰素及其他⑥感染：先天性风疹、巨细胞病毒感染及其他⑦免疫介导的罕见类型：“僵人”综合征、抗胰岛素受体抗体及其他⑧伴糖尿病的其他遗传综合征：Down综合征、Turner综合征、Klinefelter综合征、Wolfram综合征、Friedreich共济失调、Huntington舞蹈病、Laurence-Moon-Biedl综合征、强直性肌营养不良、Prader-Willi综合征及其他4、妊娠糖尿病（GDM）3．糖尿病的危害性糖尿病是对人类健康有严重威胁，对社会发展有重大影响的疾病，主要表现在四个方面。
肝细胞核因子3β调控小鼠体内HBV转录和复制的实验研究
【 要 】 目的 应 用 复 制 型 Ｈ Ｖ小 鼠 模 型 观 察 肝 细 胞 核 因子 ３ （ Ｎ ３ ） 小 鼠 体 内 Ｈ Ｖ转 录 和 复 制 的 调 控 作 用 。 摘 Ｂ 口Ｈ Ｆ１对 ３ Ｂ 方 法 通 过 尾 静 脉 高压 注 射 法将 复 制 型 Ｈ Ｖ 重 组 质 粒 ｐｔＶ ． 大 鼠 ｔ Ｆ１表 达 质 粒 ｐ Ｍ Ｈ Ｆ １导 入 小 鼠 体 内 ， Ｂ ｔ ４ １和 Ｂ ｌ ３ Ｎ ３ Ｃ Ｖ Ｎ３ ３ 用
维普资讯
四川 医学 ２０ ０ ８年 ５月第 ２ ９卷 （ ５期 ） Ｓ ｈａ ｅｉ ｌ ｏｒ ｌ２０ ， ｚ２ ． ｏ５ 第 ｉ ｕｎＭ ｄｃ ｕｎ ，０ ８ ．９ Ｎ ． ｃ ａＪ ａ
・ ４９ ・ ５
● 基 金论 文 ●
肝 细胞 核 因子 ３ 调 控 小 鼠 体 内 ＨＢ 转 录 和 复 制 的 实 验 研 究 Ｖ
【 键 词 】 肝 细 胞 核 因子 ３ ； 关 Ｂ 乙型肝 炎 病 毒 ； 录 ； 制 转 复 【 图分 类 号 】 Ｑ９３ 中 ３ 【 献标识码 】 Ａ 文 【 章 编 号 】 １ ４００ （０ ８０—４５０ 文 ０ —５ １２０ ）５０９—３ ０
Ｈｅ ａｏ ｙｅ ｕ ｌ ｒｆｃ ｒ ｐｒｇ ｌ ｅ ｅ ａｉｓＢ ｖｒｓｔ ｎ ｃｉｔ ｎ ａ ｄｒｐｉ ｔ ｎｉ Ｖ ｒ ｐ ｃｔ ｎｍｏ ｅ ｍｉ ． Ａ ｐ ｔｃ ｔ ｎ ｃ ａ ｔ ｅ ｕａ ｓｈ ｐ ｔ ｉ ｉ ａ ｓｒ ｉ ｎ ｅ ｌ ａｉ ＨＢ ｅ ｌ ａ ｏ ｄ ｌ ｃ Ｈ Ｎ ｅ ａｏ ３ ｔ ｔ ｕ ｒ ｐｏ ｃ ｏ ｎ ｉ ｉ ｅ Ｈ ｎ －ｉ ， ， Ｆ ｎ － ｎ ， Ｏ ∞ｎｌ ｇ ，ｔ ｆ １ Ｃ ｎ ｒ ｆＩ ｅ ｉ ｓＤｓ ｓ ． ｆ ｈｎ ｏ ｉ ｌ Ｓ ｈ ａ ｎ ｅ ｉ ・ ｈ ｎ ｄ ｏｇｘ Ｌ ｅｇｊ Ｈ Ｕ Ｑ —ｎ ｅ ａ ． ． ｅ ｔ ｎ ｃ ｏ ｉ ａｅ ｉ Ｈ ｓ ｔ ・ ｉ ｕ ｎ Ｕ ｉ ｒ ｔ Ｃ ｅ ｇ ｕ， ａ ｕ ｉ ｅｏ ｆ ｔｕ ｅ ｓ Ｃ ａ ｐａ ｃ ｖ ｓｙ Ｓ ｈ ａ １０ １ Ｃ ｉ ２ Ｄ ｐ ｒ ｅ ｆ ｒ ｉ Ｐ ｔｏ ｇ Ｍ ｄ ａ Ｓｈ ｏ ｏ ｂ ｉ ａ ｄ ｏ ａｉ Ｓｉ ｃｓ Ｓ ｈ． ｎ ｅ ｉ ， ｈｎ ｄ ・ ｉ ｕ ｎ ６ ０ ４ ， ｈ ａ； ． ｅａｔ ｎ ｏ ｏｅ ｃ ａｈ ｌ ｙ， ｅｉ ｌ ｃｏ ｌ ａｃ ｎ ｆ ｒ ｃ ｃ ｎｅ ， ｉ ｕ ｎＵ ｉ ｒ ｔ Ｃ ｅｇ ｕ ｃ ｎ ｍ ｔｆ ｓ ａ ｏ ｃ ｓ ｆ ｅ ｅ ｓ ｃ￣ ｔ ｖ ｓｙ
胆固醇7α-羟化酶调节的研究进展
胆固醇7α-羟化酶调节的研究进展曹扬，贝伟剑#【摘要】：胆固醇7α-羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1)是在肝脏合成并促使胆固醇转化成胆酸的限速酶，对维持体内胆固醇代谢平衡起到关键作用。
CYP7A1基因表达受脂代谢相关的多个核因子的精细调控，诸如HNF4a，LXR，FXR，SHP和FGF15/19及相关激素等其它因子，以维持胆固醇代谢平衡；多种中药及饮食成分对CYP7A1的基因表达也有明显调节作用，进而影响血脂代谢。
本文就近十年来有关CYP7A1调节的研究进展概述如下。
【关键词】：胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)；胆固醇代谢；核受体；基因表达调控；中药Research progress of the regulation to cholesterol7α-hydroxylase related to lipid metabolismYang Cao, Weijian Bei#, Jiao GuoKey unit of Modulating Liver to Treat Hyperlipemia SATCM (State Administration of Traditional Chinese Medicine)，SATCM Level 3 Lab of Lipid Metabolism, Institute of Chinese Medicinal Sciences, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou Higher Education Mega Centre, Guangzhou, 510006, P.R.China 【Abstract】: Cholesterol 7α - hydroxylase (CYP7A1), synthesized in liver, is therate-limiting enzyme that induces cholesterol converse to bile acid, and it plays a vital role in keeping homeostasis of cholesterol metabolism. The expression of CYP7A1 is well controlled by nuclear factors that related to lipid metabolism such as HNF4a, LXR, FXR, SHP, FGF15/19 and other hormones. Some Traditional Chinese Medicine and food ingredients also show regulation to CYP7A1. Here will make a summary for references about the related research progress on CYP7A1 in the recent decades. 【keywords】: Cholesterol 7α - hydroxylase (CYP7A1); cholesterol metabolism; nuclear receptor; gene expression regulation; Chinese medicine广东药学院中医药研究院, 国家中医药管理局脂代谢三级实验室及高脂血症调肝降脂重点研究室(广州510006)[基金项目]国家自然科学基金项目(NO.30973913)国家科技重大专项，(2009ZX09103-407)[作者] 曹扬（1986-），女（汉），硕士研究生。
1个早发糖尿病合并肾发育异常家系的HNF1β基因分析
1个早发糖尿病合并肾发育异常家系的HNF1β基因分析马帅;郭振奎;丁文宇;张勇;康晓丽;游雅丽【摘要】目的：分析1个符合青少年起病的成人糖尿病5型（MODY5）的早发糖尿病合并多发性肾囊肿家系，探讨其家系MODY5临床表型与肝细胞核因子1β（HNF1β）基因的关系。
方法选择发现的1个MODY5患者家系，另选择健康体检者2例作为对照。
对MODY5患者进行家系调查，收集家庭成员[包括先证者（Ⅱ4）、引产胎儿（Ⅲ1）、大姐（Ⅱ1）、二姐（Ⅱ2）、三姐（Ⅱ3）、父亲（Ⅰ1）]的疾病史。
采集该家系中引产胎儿（Ⅲ1）脾脏，抽取该家系其他健在成员及对照者外周静脉血，提取外周血有核细胞DNA，应用聚合酶链式反应技术对HNF1β基因进行扩增及测序分析。
结果先证者（Ⅱ4）、先证者父亲（Ⅰ1）、三姐（Ⅱ3）均为早发糖尿病合并多发性肾囊肿，先证者大姐（Ⅱ1）为多发性肾囊肿，二姐（Ⅱ2）仅有糖尿病一种表型。
基因测序发现先证者大姐（Ⅱ1）的HNF1β基因第9外显子1968A＞G、2142T＞A、2312A＞C编码区发生突变，家系其他成员及对照者未发现外显子编码区HNF1β基因突变。
结论在该MODY5家系中仅发现1例HNF1β基因突变，MODY5临床表型与HNF1β基因型存在较大的异质性。
【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2016(056)014【总页数】3页(P52-54)【关键词】肝细胞核因子1β;肾发育异常;青少年起病的成人糖尿病【作者】马帅;郭振奎;丁文宇;张勇;康晓丽;游雅丽【作者单位】济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南250062; 山东省内分泌与代谢病研究所;山东省内分泌与代谢病研究所;山东省内分泌与代谢病研究所;山东省内分泌与代谢病研究所;济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南250062; 山东省内分泌与代谢病研究所;济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南250062; 山东省内分泌与代谢病研究所【正文语种】中文【中图分类】R587.1;R596青少年起病的成人糖尿病(MODY)是一种呈常染色体显性遗传特点的单基因突变糖尿病，迄今已发现13种MODY亚型。
肝星状细胞通过TGFβ1-PI3K-AKT信号通路影响肝硬化-肝细胞癌癌前病变的研究进展 鞠迪
１陕 ７１２０００ ； ２ 陕 ７１２０００ ） （ 西 中 医 药 大 学 ，陕 西 咸 阳 西 中 医 药 大 学 附 属 医 院 ，陕 西 咸 阳
肝硬化 － 肝细胞癌癌前病变的恶性转变导致肝癌的形成。 肝星状细胞（ ＨＳＣ ） 通过 ＴＧＦβ１ － ＰＩ３Ｋ ／ ＡＫＴ 信号通路影响肝 细胞癌癌前病变细胞产生、肝纤维化微环境的形成以及两者相互作用。 了解肝硬化 － 肝细胞癌癌前病变的恶变机制与 ＨＳＣ 和 ＴＧＦβ１ － ＰＩ３Ｋ ／ ＡＫＴ 信号通路的关系，将有助于深入了解肝细胞癌的发生机制。 通过调控 ＨＳＣ 或干预 ＴＧＦβ１ － ＰＩ３Ｋ ／ ＡＫＴ 信号通 路可阻止甚至或逆转肝硬化向肝细胞癌的进展，为预防和干预肝细胞癌发生提供新的思路和治疗靶点。 肝硬化； 癌， 肝细胞； 癌前状态； 肝星状细胞； 信号传导； 综述 Ｒ５７５． ２ Ｒ７３５． ７㊀ ㊀ ㊀ Ａ㊀ ㊀ ㊀ １００１ － ５２５６ ２０１８ ０１ － ０１９２ － ０３
，
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｔｈｅ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ＨＣＣ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｔｈｅ ｆｏｒ
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； ， ； ㊀ ㊀ 肝 细 胞 癌 （ＨＣＣ）是 人 类 最 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之 一 ， 我 国 每 ［ ］ ＨＣＣ 的 ５０％ 以 年 新 发 病 例 及 死 亡 病 例 均 占 世 界 上 。目 前 ５年 内 复 发 可 通 过 手 术 切 除 、 射 频 消 融 等 进 行 治 疗 ， 但 预 后 差 ， 率 超 过 ５０％ ，且 多 数 患 者 发 现 时 已 至 晚 期 ，治 疗 效 果 不 佳 。 ２００９ 年 Ｇａｔｅｎｂｙ ［ ］在 Ｎａｔｕｒｅ》杂 《 志 上 提 出 可 将 治 疗 阵 线 前 移 ， 研 究 预 防 肿 瘤 的 发 生 比 消 灭 肿 瘤 更 重 要 。 临 床 数 据 显 示 ８０％ ９０％ 的 ＨＣＣ 由 肝 纤 维 化 、 肝 硬 化 演 ［ ］， 变 而 成 ＨＣＣ 恶 在 肝 硬 化 向 性 转 变 过 程 中 存 在 一 个 良 性 ［ ］ 向 恶 性 过 渡 的 癌 前 病 变 阶 段， 如 果 能 及 时 阻 断 这 一 恶 变 过 ＨＣＣ 的 程 ， 就 能 阻 止 发 生 。活 化 的 肝 星 状 细 胞 （ＨＳＣ）在 肝 硬 化 前 病 变 过 程 中 发 挥 至 关 重 要 的 作 用 。已 有 研 － ＨＣＣ 癌 ［ ］证 究 明 活 化 的 促 进 泌 ， 并 直 接 或 间 接 激 ＨＳＣ 可 ＴＧＦβ１ 分
nrf2信号通路与肝细胞凋亡研究进展
细胞凋亡又叫程序性细胞死亡或者细胞的自杀性死亡，是机体固有的一种自我调节形式。
当细胞凋亡受到抑制或者凋亡过度，打破了机体的平衡能力时，就会导致疾病的发生。
氧化应激是机体受到各种因素刺激时，体内产生过多高分子活性物质而引起组织和细胞损伤的过程，细胞内的氧化还原平衡受到破坏，从而影响多种信号转导通路。
转录因子NF-E2相关因子2（Nuclear factor E2-related fator2，Nrf2）是一个在全身表达的一种转录因子，主要在一些代谢性器官表达，如肝脏、肾脏、神经系统、皮肤[1]等，参与到各种细胞生命活动中，包括维持氧化还原平衡、代谢、增殖和凋亡。
此外，多方面的证据表明其在肝脏的损伤和修复中起到了重要的作用[2，3]。
研究表明，Nrf2可抑制细胞凋亡和促进细胞再生。
本文主要归纳了Nrf2信号通路及其在氧化应激下肝细胞凋亡中的作用，探讨其在临床治疗中的指导意义。
1肝细胞凋亡肝脏是人体重要的解毒、代谢、合成器官，可抵御有害物质对人体的侵害。
但当肝细胞受到一些因素的影响时，会出现过度的凋亡，引发一系列病理变化，导致疾病的发生。
以往人们认为肝细胞凋亡受到两个途径调控：1）外源性（死亡受体途径）：基本机制是Fas系统的激活，当细胞在接受凋亡信号（如TNF-α、FASL等）后，Fas和细胞膜上FasL受体相结合，激活了细胞凋亡通路[4]。
细胞表面分子受体相互聚集并与细胞内的衔接蛋白相结合，procaspases募集在受体周围并相互活化，产生级联反应，启动细胞凋亡。
2）内源性（线粒体途径）：当肝细胞受到多种信号（如：活性氧、钙离子、P53等）刺激时，可导致线粒体外膜通透性增加和膜电位的下降，线粒体内膜上的细胞色C（Cytochrome C，Cyt-c）释放到胞质中，并与胞质内的凋亡肽酶激活因子-1、ATP等结合形成凋亡小体，活化了Pro-caspase-9并激活下游的促凋亡蛋白激酶，不但使得DNA降解为寡聚核苷酸片段，同时将肝细胞骨架拆散，切断其与周围的联系，诱导了肝细胞表达促凋亡信号，引发细胞凋亡[5]。
中药单体及复方对肝癌细胞中NF-κB相关信号通路的作用机制
中药单体及复方对肝癌细胞中NF-κB相关信号通路的作用机制夏弋钦1，修丽梅2，郭利华3△1北京中医药大学，北京100029；2中国中医科学院广安门医院内分泌科；3云南省中医医院肿瘤科［摘要］梳理近10年中药单体和复方对肝癌细胞中NF-κB相关信号通路作用机制的研究报道，指出目前无论中药单体以及复方对肝癌NF-κB相关通路作用机制的研究均只针对癌株细胞，对于实体移植瘤或人体内的癌组织中的癌旁组织研究甚少，实验证据并不充分，难以解释NF-κB通路在癌旁组织中激活的矛盾性；中药针对肝癌炎-癌转化过程的作用机制也尚未阐明。
［关键词］肝癌；中药；单体；复方；NF-κB信号通路；炎-癌转化；作用机制；综述［中图分类号］R285.5［文献标识码］A［文章编号］2096-9600（2021）01-0125-05The Mechanism of TCM Monomer and Compoundin Inhibiting the Proliferation of Hepatoma Cells Through NF-κB Related Signaling PathwayXIA Yiqing1,XIU Limei2,GUO Lihua3△1Beijing University of Chinese Medicine,Beijing100029,China;2Endocrinology,Guang’anmen Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences;3Department of Oncology,Yunnan Provincial Hospital of Traditional Chinese MedicineAbstract By surveying the researches into the mechanism of TCM monomer and compound in inhibiting the proliferation of hepatoma cells through NF-κB related signaling pathway in the recent ten years,it was pointed out that current study on the mechanism of TCM monomer and compound acting on NF-κB related signaling pathway only focused on cancer cell line,there was little research on solid xenograft tumor or paracancerous tissue in cancer tissue in human body,insufficient experimental evidence,it’s hard to explain the contradiction of NF-κB related signaling pathway activation in paracancerous tissue;the mechanism of TCM working on inflammation-cells transformation of hepatoma has not been clarified.Keywords hepatoma;TCM;monomer;compound;NF-κB related signaling pathway;inflammation-cells transformation;mechanism;review原发性肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的五大肿瘤之一，其发病率在恶性肿瘤中排第5位，死亡率在肿瘤相关死亡中排第3位［1］。
肝脏CYP450_表达与肝细胞癌发生和抗肝癌药物疗效关联的研究进展
广东药科大学学报Journal of Guangdong Pharmaceutical University Jul,2023,39(4)收稿日期：2023-05-06基金项目：佛山市自筹经费类科技计划项目（2020001005703）作者简介：朱江华（1979－），男，副主任药师，Email ：***************通信作者：汤卓红（1991－），女，博士，主管药师，主要从事药物抗代谢类疾病作用及机制的研究，Email ：*****************。
肝脏CYP450表达与肝细胞癌发生和抗肝癌药物疗效关联的研究进展朱江华，李玲，罗密，郑丽云，罗慧敏，汤卓红（佛山市妇幼保健院，广东佛山528000）摘要：原发性肝癌新诊断病例数在全球癌症中排名第6位，其中，75%~85%病例为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma ，HCC ）。
细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）是一个庞大的主要在肝脏表达的负责大多数内、外源性化合物代谢的蛋白家族。
近年来，肝脏CYP450表达差异与HCC 发生之间的关联受到越来越广泛的关注。
本文综述肝脏CYP450表达与HCC 发生以及抗肝癌药物疗效关联的研究进展，为寻找HCC 防治潜在靶点、提高抗肝癌药物临床疗效和促进个体化精准用药提供参考。
关键词：肝细胞癌；细胞色素P450；抗肝癌药物中图分类号：R735.7文献标识码：A文章编号：2096-3653（2023）04-0128-07DOI ：10.16809/ki.2096-3653.2023050601Research progress on the correlation between liver CYP450expression and the occurrence of hepatocellular carcinoma and the efficacy of anti-liver cancer drugsZHU Jianghua,LI Ling,LUO Mi,ZHENG Liyun,LUO Huimin,TANG Zhuohong *(Foshan Maternal and Child Health Hospital,Foshan 528000,China)*Corresponding author Email:*****************Abstract:The number of newly diagnosed cases of primary liver cancer ranks sixth among global cancers,with 75%to 85%of cases being hepatocellular carcinoma (HCC).Cytochrome P450(CYP450)is a large protein family that is mainly expressed in the liver and responsible for most endogenous and exogenous compound metabolism.In recent years,the association between differential expression of CYP450in the liver and the occurrence of HCC has received increasing attention.This article reviews the research progress on the relationship between the expression of CYP450in the liver and the occurrence of HCC,as well as the efficacy of anti-liver cancer drugs.It provides reference for searching for potential targets for the prevention and treatment of HCC,improving the clinical efficacy of anti-liver cancer drugs,and promoting personalized and precise medication.Key words:hepatocellular carcinoma;cytochrome P450;anti-liver cancer drugs原发性肝癌主要包括占比75%~85%肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC ）和占比10%~15%胆管细胞癌，目前该疾病新诊断和死亡例数在全球癌症中分别排名第6位和第3位。
五 养猪综合 5.3浅谈肝干细胞的有关研究
4.肝干细胞的检测
Hale Waihona Puke 由于肝干细胞本身缺乏特异性标记物，人们主要通过肝干细 胞的分化潜能对肝干细胞作进一步的鉴定。如双潜能的肝干 细胞可分化为肝细胞和胆上皮细胞，它能同时表达表达肝细 胞和胆上皮细胞的标记物，因而，可利用肝细胞和胆上皮细 胞的特异性抗体对肝干细胞进行鉴定。Pack等报道，细胞角 蛋 白 CK7 和 CK19 为 胆 上 皮 细 胞 的 特 异 性 标 志 ， 白 蛋 白 （ albumin ）和肝代谢酶细胞色素 P450 （如 CYP1A2 ）可作为 肝细胞的特异性标记物。甲胎蛋白（ AFP ）可在胎肝细胞和 卵圆形细胞中表达，而在成熟干细胞中呈阴性反应；细胞角 蛋白 CK8 和 CK18 是肝上皮细胞的标记，卵圆形细胞和胆上皮 细胞也表达这两种抗体。OV-6抗体被认为是啮齿类动物卵圆 形细胞的特异标记， Heather 等的实验表明，它在正常人的 胎肝和幼儿的肝脏中也有表达。
浅谈肝干细胞的有关研究
王凤华 动物医学院基础兽医系
• 1.肝脏的胚胎发生 • 2.肝干细胞的发生 • 3. 肝干细胞的分离培养方法 • 4.肝干细胞的检测 • 5.胚胎肝干细胞 • 6..前景及展望
干细胞是来源于胚胎、胎儿或成体内具有在一定条件下无 限制自我更新与增殖分化能力的一类细胞，能够产生表现型 与基因型和自己完全相同的子细胞，也能产生组成机体组织、 器官的已特化的细胞，同时还能分化为祖细胞。根据发生学 来源，干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞是 由胚胎内细胞团或原始生殖细胞经体外抑制培养而筛选出的。 成体干细胞是存在于一种已经分化组织中的未分化细胞，能 够自我更新并且能够特化形成组成该类型组织的细胞。如果 根据分化潜能，干细胞分为全能干细胞、多能干细胞、单能 干细胞。专能干细胞是一类只能向一种类型或密切相关的两 种类型的细胞分化的干细胞。肝干细胞是属于成体干细胞和 专能干细胞。 学者们认为，肝干细胞为肝内胆管系统源性的多潜能分化 细胞群，既可向胆管细胞分化，又可向肝细胞分化。以肝干 细胞到成熟肝细胞的中间产物肝卵圆细胞（ oval cell,OVC ） 为代表的双潜能细胞等均表现典型的干细胞特征。
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肝脏2010年8月第15卷第4期综 述肝细胞核因子1 与肝脏功能调控曾欣 林勇 谢渭芬基金项目:国家自然科学(30400205)作者单位:200003 上海 第二军医大学长征医院消化内科肝细胞核因子(H N F )1 是H NF s 家族的主要成员之一,是调控许多肝功能基因表达的重要转录因子,对促进肝脏发育和维护肝细胞生物学功能发挥重要作用[1]。
一、H N F 1 的结构与功能特点HN F 1 属于PO U 同源结构域家族,由N 末端的类肌球蛋白二聚体区、C 末端的转录激活区和DN A 结合区构成。
其基因定位于染色体12q 24.2,全长3241bp,其中蛋白编码区长1896bp 。
HN F 1 DN A 结合区含P OU 同源结构域序列,二聚体区可形成同源二聚体成和H N F 1 形成异源二聚体共同调节靶基因表达。
HN F 1 是HN F 1 类似物,在脊椎动物中表达,与HN F 1 高度同源,其生物学活性明显低于H N F 1 。
H N F 1 表达下调时,H N F 1 可代偿性增加。
HN F 1 主要在肝脏表达,胰腺、肠、胃和肾脏上皮细胞中也有少量表达,可调控很多肝脏重要功能基因,是肝脏发育必需的转录因子。
胚胎发育过程中,H N F 1 在肝脏实质形成后即开始表达,其表达与建立和维持胚胎肝脏的正常分化发育密切相关。
对基因敲除小鼠的研究表明,H NF 1 / 纯合子缺陷小鼠白蛋白、 1抗胰蛋白酶、 纤维蛋白原等在转录水平表达下降;肝脏功能明显异常,血清胆红素、胆固醇及转氨酶、血氨升高;肝组织羟脯氨酶水平显著高于正常;肝细胞苯丙氨酸羟化酶(P AH )表达完全消失,苯丙氨酸显著升高,导致苯丙酮尿症(P KU );胰岛素分泌和肾功能异常,出现严重多尿伴尿糖升高、高磷酸尿、氨基酸尿和肾小管功能障碍;小鼠多于出生后数天死亡。
二、H N F 1 与肝脏功能基因调控HN F 1 可结合至少200多个肝脏靶基因的顺式作用元件,包括白蛋白(A lb)、葡萄糖 6 磷酸酶(G 6PT )、门冬氨酸氨基转移酶1(A ST 1)、细胞色素氧化酶P 4502E(CYP 2E)、载脂蛋白A 2(AP OA 2)、AP OH 、脂酶A (L IP A )、乙醇脱氨酶(A DH )、U DP 葡萄糖醛酸转移酶(U GT )等,并可与H N Fs 家族其他成员相互调控[2]。
这些靶基因参与肝脏众多主要功能,如:糖原合成和贮存、糖异生、脂代谢、血清蛋白合成和解毒、胆汁酸排泌、信号转导等。
Ev ans 等[3]利用小干扰技术阻断HN F 1 作用,可下调其下游基因如:纤维蛋白原、A P OH 等表达。
鉴于H NF 1 的重要作用,有学者将其作为肝细胞的重要标志物。
(一)H NF 1 与糖脂代谢 H N F 1 与糖脂代谢关系密切。
H NF 1 突变是成人型糖尿病(M OD Y)3型的主要病因。
约40余种H N F 1 突变可导致糖代谢异常,其中以外显子4的P 291fsinC 移码突变最为常见。
HN F 1 不但可通过结合启动子直接调节胰岛 细胞胰岛素相关基因表达,同时可调节肝脏糖代谢过程中的关键酶[4 5],从而影响血糖水平。
此外,还有研究发现HN F 1 缺陷小鼠肝脏生长激素相关基因明显下调,体重减轻;恢复其肝脏H NF 1 表达,可改善小鼠肝脏糖原贮存功能,增加出生后体重,其机制可能与H N F 1 调控肝脏糖皮质激素受体(G R)表达相关[6]。
HN F 1 还可调控血清脂蛋白代谢关键酶L IPA 的表达,R ufibach 等[7]利用表达H NF 1 的质粒转染肝细胞株H uh 7,可使其LI PA 表达上调2.5倍(二)H NF 1 与胆汁酸代谢H N F 1 是调控胆汁酸的关键转录因子之一。
H NF 1 基因敲除小鼠经典胆汁酸代谢途径中主要限速酶微小异源二聚体伙伴基因(SH P )和CY P 7A 1表达下降,肝脏胆汁酸贮存蛋白表达缺失,肝细胞基底膜外侧胆汁酸转运蛋白Slc 10a 1、Slc 21a 3和Slc 21a 5表达下调;胆汁酸摄取、贮存、转运障碍[8]。
H NF 1 还是调控肝脏主要的钠依赖性胆汁酸摄取体系 有机阴离子转运蛋白(OA T P )1B 1表达的主要因子之一。
Fur ihata 等[9]对人肝组织标本的研究证实O AT P 1B 1mR NA 表达水平与HN F 1 mR NA 表达正相关。
H NF 1 与胆汁淤积性疾病中胆汁酸分泌调控相关。
Jung 等[10]将培养的肝肿瘤细胞暴露于100 mol/L 鹅去氧胆酸(CDCA )中,HN F 1 表达降低约50%;降低的H NF 1 可下调O AT P 和N a + 牛磺酸胆盐同向转运多肽(N T CP),抑制胆汁酸内流。
A renas 等[11]研究认为熊去氧胆酸(U D CA )疗效不佳的原发性胆汁性肝硬化患者联合应用U DCA 和糖皮质激素可能通过激活H N F 1 表达,上调阴离子交换蛋白(A E)亚型2bl 和2b 2发挥疗效。
(三)H NF 1 与肝脏解毒功能A DH 是醇类的主要代谢酶,H N F 1 过表达可明显上调A DH 1表达,增强肝脏乙醇代谢功能;H N F 1 结合位点缺失后,A DH 1表达关闭,细胞解毒功能受到明显影响[12]。
U GT 是肝脏重要的 相毒物代谢酶,对许多疏水性物质如酚基复合物、活性氧、胆红素及其代谢物、芬香胺氧化代谢物等具有催化降解作用,其表达受H NF 1 调控;G ardner Steo hen 等[13]将表达H N F 1 基因和U G T IA 3、U G T IA 4报告基因的质粒共转染H NF 1 表达缺失的H EK 293细胞株,可使报告基因活性明显上调约22倍。
此外,H NF 1 也是调控多药耐药基因相关蛋白2(M RP 2)的主要转录因子,而M RP 2是介导内外源性化合物297Ch ines e H epatology,Aug.2010,Vol.15,No.4排泄到胆汁的重要跨膜蛋白,H NF1 可通过激活该基因表达发挥解毒功能[14]。
三、H N F1 与肝脏肿瘤多数研究表明,H N F1 与肝脏肿瘤发生发展有关。
约50%肝腺瘤患者伴有H NF1 突变[15]。
H N F1 基因敲除小鼠可出现个别肝细胞去分化或恶变。
H eller brand等[16]观察到人HCC组织中HN F1 mRN A表达下调,并认为恶性黑素瘤抑制蛋白(M IA)2可能介导了HN F1 对肝细胞癌(HCC)的抑制作用。
最近研究表明,H N F1 表达水平与H CC分化程度密切相关。
Ishiyamad等[17]根据肝特异性功能蛋白A lb、转铁蛋白和CY PI A2表达情况将12株肝肿瘤细胞分为3组,其中同时表达上述三种蛋白者为分化良好的细胞,3种蛋白均不表达者为分化差的细胞,蛋白表达情况居于二组之间的为分化中等的细胞,检测发现H N F1 在分化良好的细胞中有所表达,在分化中等的细胞中表达下降,而在分化差的细胞中则不表达,其表达水平与细胞株成瘤性成负相关;从而认为H NF1 表达与HCC 分化程度密切相关,可作为评判HCC恶性程度的标准之一。
Lazarev ich等[18]研究也发现,在高分化、增殖缓慢的小鼠转移肝癌细胞(sgH CC)向高度侵袭性的快速增殖去分化肝癌细胞(fg HCC)转化过程中,H NF1 表达明显下调,认为其表达异常可能与肿瘤侵袭性相关。
四、H N F1 与其他H N Fs成员的网络调控作用HN F s家族除H NF1外,还包括H NF3、H N F4、H N F6、CCA A T/增强子结合蛋白(C/EBP)和D 结合蛋白(DBP)等。
HN F1 与HN F s家族其他转录因子之间形成复杂的网络调控体系,共同调控着诸多肝脏特异性靶基因的表达。
Wat t等[19]在zebraf ish中对肝脏特异性功能基因启动子序列中的转录因子结合位点进行研究,发现大部分肝脏特异性功能基因(39/ 50)受2个以上H N Fs家族成员调控,而这50个基因中,有29个基因的启动子序列含H NF1 结合位点;证实肝脏功能基因表达同时受多种H NF s调控,而H N F1 是该调控体系的重要成员。
此外,H N Fs之间也可发挥交互作用。
例如,HN F1 基因的启动子序列中包含H NF4 的结合位点;在证实肝脏胚胎发育早期,H N F4 通过该结合位点启动H N F1 表达,从而启动和调控下游一系列转录因子及肝脏重要功能基因的表达。
HN F4 的顺式作用元件中也包含一个H NF1 的结合位点,当HN F1 水平升高至一定程度时,可通过该位点抑制H NF4 表达[2]。
Rufibach等[7]研究发现利用分别表达HN F1 和HN F4 的质粒共转染H uh7细胞,并采用萤虫素酶报告基因系统检测L IPA表达活性,发现二者对L IP A的调控具有协同作用。
综上所述,H N F1 是H N Fs家族的重要成员,是调控肝脏众多功能基因的关键转录因子之一。
它与其他转录因子形成复杂的转录调控网络,对维护肝脏功能、促进肝脏发育发挥起重要作用。
对其功能、调控的进一步深入研究有望揭示诸多肝脏疾病的发病机制并为其诊治提供新途径。
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