培门冬酶治疗成人急性淋巴细胞白血病的疗效及安全性
双特异性T细胞衔接器治疗急性淋巴细胞白血病中国专家共识
双特异性T细胞衔接器治疗急性淋巴细胞白血病中国专家共识（2024年版）前体B细胞急性淋巴细胞白血病是一种进展迅速的白血病，表现为骨髓、外周血和其他器官存在过多B淋巴细胞母细胞。
根据2019年全球疾病负担报告，全球新发153 320例ALL患者，且新发病例数逐年增加。
成人新诊断ALL患者经多药化疗治疗之后有较高的完全缓解（CR）率，长期生存率30%~50%，但复发风险高，复发或难治性（R/R）患者的中位总生存（OS）期仅为2~6个月。
贝林妥欧单抗作为第一个在全球范围内被批准的双特异性T细胞衔接器，能够与B细胞表面的CD19和T细胞表面的CD3结合，从而介导T细胞与肿瘤细胞间形成免疫突触、上调细胞黏附分子、产生细胞水解蛋白、释放炎性细胞因子并促进T细胞增殖，定向裂解杀伤CD19阳性肿瘤细胞。
贝林妥欧单抗在中国获批治疗成人和儿童R/R CD19阳性的BCP-ALL，并被FDA批准治疗第1次完全缓解（CR1）或第2次完全缓解（CR2）伴微小残留病（MRD）≥0.1%的成人及儿童BCP-ALL，新近又获批一线巩固适应证（不论MRD 状态）。
专家组基于国内外最新循证医学证据、相关指南和临床实践，对2022年版《双特异性T细胞衔接器治疗急性淋巴细胞白血病指导原则》进行更新，从而为临床医师应用贝林妥欧单抗治疗提供指导。
一、BiTE技术平台及贝林妥欧单抗药学特点BiTE抗体结构是由两个单链可变区通过灵活的肽链连接而成，一侧结合域可识别肿瘤表达抗原（如CD19、CD33、BCMA等），另一侧通常特异性识别CD3，即T细胞受体复合物的成分之一，从而衔接T细胞和肿瘤靶细胞，引起T 细胞活化并杀伤肿瘤靶细胞，因此是针对各种肿瘤的疗法，并且接受再治疗仍可能有效。
与其他双抗相比，BiTE具有相对分子质量小、肿瘤穿透作用强、单链可变区之间的连接柔韧性更好等特点。
贝林妥欧单抗的药代动力学特征呈线性，主要分布在血管内，平均半衰期为2.11 h，平均全身清除率估算为3.11 L/h，因此需连续静脉给药28 d以维持有效稳态浓度。
门冬酰胺酶对白血病患儿静脉血栓形成的研究进展
门冬酰胺酶对白血病患儿静脉血栓形成的研究进展门冬酰胺酶在联合化疗中的应用使儿童急性淋巴细胞性白血病成为可治愈的恶性肿瘤。
但ASP导致血栓形成可影响患者化疗进程，降低化疗缓解率。
静脉血栓形成的发病率在1%～36%，主要取决于患者年龄、治疗方案、血栓筛检方法的不同。
血栓形成的部位主要在上肢静脉，尤其是中心静脉导管。
ASP导致血栓形成的机制是通过降低AT-Ⅲ水平，及激活血小板和内皮细胞。
年龄、中心静脉导管、激素及遗传因素均是影响血栓发生的高危因素。
预防性使用AT-Ⅲ或LWMH可降低静脉血栓形成的风险。
新型口服抗凝药物，是凝血酶或Xa因子直接抑制剂，其抗凝效果不依赖AT-Ⅲ水平，由此推测，新型抗凝剂比传统抗凝剂在预防门冬酰胺酶相关性血栓形成更为有效和更便于临床应用。
Abstract：Application of asparaginase in combination chemotherapy makes childhood acute lymphoblastic leukemia a curable malignant tumor.However，ASP caused thrombosis can affect the chemotherapy process and reduce the remission rate of chemotherapy.The incidence of venous thrombosis varies from 1%～36%，depending on the age of patients，treatment options，and screening methods for thrombosis.The site of thrombosis is mainly in the veins of the upper extremities，especially the central venous catheters.The mechanism by which ASP causes thrombosis is by lowering AT-III levels and activating platelets and endothelial cells. Age，central venous catheter，hormones and genetic factors are all high risk factors for thrombosis.Prophylactic use of AT-III or LWMH reduces the risk of venous thrombosis.The new anticoagulant is a direct inhibitor of thrombin or Xa factor.Its anticoagulant effect does not depend on the level of AT- III.Thus，it is speculated that the new anticoagulant is more effective and more convenient for clinical application than the traditional anticoagulant in preventing the formation of asparaginase related thrombus.Key words：Asparaginase；Venous thrombosis；Acute lymphoblastic leukemia左旋門冬酰胺酶（L-ASP）在联合系统化疗中的应用，使儿童急性淋巴细胞性白血病（ALL）成为可治愈的恶性肿瘤性疾病[1]。
培门冬酶方案建议及相关文献
国际儿童ALL重要文献解读
国外儿童III期随机临床试验
临床试验 例数（例） 年龄（岁） 剂量IU/m2 结果 文献出处
-----疗效及安全性
DFCI91-01
377 0-18
2500×1/im 每2周；共15剂 L-ASP 25000U/m2/im 每周;共30剂
PEG组5年EFS 78% L-ASP组5年EFS 84% PEG组毒性低（25%vs36%) 接受ASP<25周5年EFS73% 接受ASP>26周5年EFS90%
2. Larson RA, et al. Blood. 1995;85(8):2025-2037. 4. Clavell LA, et al. N Engl J Med. 1986;315(11):657-663.
L-ASP在ALL的治疗中发挥了巨大作用
时间
70年代 80年代 VCP VPDL VDxIDL/VP DLC
培门冬酶与左旋门冬酰胺酶治疗ALL的随机对照研究----国际多中心
PEG-Asp：儿童ALL的临床研究
在不同治疗时期PEG-Asp组的抗体发生率更低， 降低过敏反应，增强疗效
Avramis VI, Sencer S, Periclou AP, et al. A Randomized comparison of native Ecoli asp and PEGasp for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a CCG study. Blood，2002, 99:1986-1994.
85-100 nm
磷脂双分子层 Lipid Membrane
急性白血病怎样治疗？
急性白血病怎样治疗？*导读：本文向您详细介绍急性白血病的治疗方法，治疗急性白血病常用的西医疗法和中医疗法。
急性白血病应该吃什么药。
*急性白血病怎么治疗？*一、西医*1、治疗方法治疗原则总的治疗原则是消灭白血病细胞群体和控制白血病细胞的大量增生，解除因白血病细胞浸润而引起的各种临床表现。
支持治疗(1)注意休息：高热、严重贫血或有明显出血时，应卧床休息。
进食高热量、高蛋白食物，维持水、电解质平衡。
(2)感染的防治：严重的感染是主要的死亡原因，因此防治感染甚为重要。
病区中应设置“无菌”病室或区域，以便将中性粒细胞计数低或进行化疗的人隔离。
注意口腔、鼻咽部、肛门周围皮肤卫生，防止粘膜溃疡、糜烂、出血，一旦出现要及时地对症处理。
食物和食具应先灭菌。
口服不吸收的抗生素如庆大毒素、粘菌素和抗霉菌如制霉菌素、万古霉素等以杀灭或减少肠道的细菌和霉菌。
对已存在感染的患者，治疗前作细菌培养及药敏试验，以便选择有效抗生素治疗。
一般说来，真菌感染可用制霉菌素、克霉唑、咪康唑等;病毒感染可选择Ara-c、病毒唑。
粒细减少引起感染时可给予白细胞、血浆静脉输入以对症治疗。
(3)纠正贫血：显著贫血者可酌情输注红细胞或新鲜全血;自身免疫性贫血可用肾上腺皮质激素，丙酸睾丸酮或蛋白同化激素等。
(4)控制出血：对白血病采取化疗，使该病得到缓解是纠正出血最有效的方法。
但化疗缓解前易发生血小板减少而出血，可口服安络血预防之。
有严重的出血时可用肾上腺皮质激素，输全血或血小板。
急性白血病(尤其是早粒)，易并发DIC，一经确诊要迅速用肝素治疗，当DIC合并纤维蛋白溶解时，在肝素治疗的同时，给予抗纤维蛋白溶解药(如对羧基苄胺、止血芳酸等)。
必要时可输注新鲜血或血浆。
(5)高尿酸血症的防治：对白细胞计数很高的病人在进行化疗时，可因大量白细胞被破坏、分解，使血尿酸增高，有时引起尿路被尿酸结石所梗阻，所以要特别注意尿量，并查尿沉渣和测定尿酸浓度，在治疗上除鼓励病人多饮水外，要给予嘌呤醇10mg/kg·d，分三次口服，连续5～6天;当血尿酸59um01/L时需要大量输液和碱化尿液。
中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)
中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2016年版）成人急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的成人急性白血病之一，约占成人急性白血病的20%~ 30%，目前国际上有比较统一的诊断标准和不同研究组报道的系统治疗方案，完全缓解（CR）率可达70%~90%，3~5年无病生存（DFS）率达30%~60%；美国癌症综合网（NCCN）于2012年首次公布了ALL的诊断治疗指南，我国于2012年发表我国第1版成人ALL诊断与治疗的专家共识，得到了国内同行的认可。
最近2016版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类发表，对于ALL的分类有一些更新，提出了一些新概念；NCCN对于成人ALL的临床指南也先后几次修改。
基于此，对我国成人ALL诊断与治疗的专家共识进行了更新。
一、诊断分型（一）概述ALL诊断应采用MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学）诊断模式，诊断分型采用WHO 2016标准。
最低标准应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证诊断的可靠性；骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例≥20%才可以诊断ALL；免疫分型应采用多参数流式细胞术，最低诊断分型可以参考1995年欧洲白血病免疫学分型协作组（EGIL）标准（表1），疾病分型参照WHO 2016版分类标准。
同时应除外混合表型急性白血病，混合表型急性白血病的系列确定建议参照WHO 2008造血及淋巴组织肿瘤分类的标准（表2），可以同时参考1998 EGIL标准（表3）。
预后分组参考G?kbuget 等发表的危险度分组标准（表4）。
细胞遗传学分组参考NCCN 2016建议：预后良好遗传学异常包括超二倍体（51~65条染色体）、t（12；21）（p13；q22）和（或）ETV6-RUNX1；预后不良遗传学异常包括亚二倍体（<44条染色体）、t（v；11q23）[t（4；11）和其他MLL重排]、t（9；22）（q34；q11.2）、复杂染色体异常。
建议开展相关的遗传学检查，提供诊断分型、预后判断所需的标志，如：IKZF1缺失、CDKN2A/B缺失、CRLF2重排、JAK2重排、NOTCH1突变等（有条件者可以行ABL1、ABL2基因分离探针的分析）。
急性T淋巴细胞白血病23例临床分析
白血病•淋巴瘤2020年12月第29卷第12期Journal cf Leukemia&Lymphoma,December2020,Vol.29.No.12・727・•论著•急性T淋巴细胞白血病23例临床分析王莹陈饪张苏江上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区血液科201801通信作者：张苏江，Email:zbruce.*****************【摘要】目的探讨急性T淋巴细胞白血病患者的近期疗效、预后及预后相关因素。
方法回顾性分析2013年1月至2018年12月上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区收治的23例初发急性T淋巴细胞白血病患者临床资料，并结合文献对其临床特征、治疗及转归进行总结。
结果23例患者中，男性14例，女性9例，中位年龄32岁(14~58岁)。
诱导治疗采用标准VDPCP方案，总有效率为60.9%(14/23),完全缓解率为47.8%(11/23),部分缓解率为13.0%(3/23)；中位无进展生存时间为11.5个月(0〜66.0个月)冲位总生存时间为15.4个月(2.0〜66.0个月)。
与诱导缓解相关的可评价预后因素包括年龄、初发时白细胞计数、NOTCH1基因突变、染色体核型及疾病特殊类型，但差异均无统计学意义(均P>0.05)o结论急性T淋巴细胞白血病患者预后较差，初次诱导缓解率低，无进展生存时间和总生存时间短。
【关键词】白血病,T细胞；治疗结果；预后DOI：10.3760/115356-20200531-00147T-cell acute lymphocytic leukemia:clinical analyses of23casesWang Ying,Chen Yu,Zhang SujiangDepartment of Hematology,North District of Ruijin Hospital Affiliated to Medical School of Shanghai JiaotongUniversity,Shanghai201801,ChinaCorresponding author:Zhang Sujiang,Email:zbruce******************[Abstract]Objective To investigate the effectiveness,prognosis and prognostic factors of patientswith T-cell acute lymphocytic leukemia.Methods The clinical data of23patients with newly diagnosedT-cell acute lymphocytic leukemia from January2013to December2018in North District of Ruijin HospitalAffiliated to Medical School of Shanghai Jiaotong University were retrospectively analyzed,and their clinicalcharacteristics,treatment and prognosis were summarized combined with literature.Results Among23patients,14were males and9were females,with a median age of32years old(14-58years old).Theinduction therapy adopted standard VDPCP regimen.The overall response rate was60.9%(14/23),thecomplete remission rate was47.8%(11/23),the partial remission rate was13.0%(3/23),the medianprogression-free survival time was11.5months(0-66.0months),and the median overall survival time was15.4months(2.0-66.0months).The evaluable prognostic factors associated with induction remission includedage,white blood cell count at the time of onset,NOTCH1gene mutation,chromosome karyotype,and specifictypes of disease,but the differences were not statistically significant(all P>0.05).Conclusion Theprognosis of patients with T-cell acute lymphocytic leukemia is poor,the remission rate of initial in d uction islow,the progression-free survival time is short,and the overall survival time is short as well.[Key words]Leukemia,T-cell;Treatment outcome;PrognosisDOI:10.3760/115356-20200531-00147扫码阅读电子版急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）约占急性淋巴细胞白血病的25%,总体发病率不高。
急性淋巴细胞白血病怎样治疗？
急性淋巴细胞白血病怎样治疗？*导读：本文向您详细介绍急性淋巴细胞白血病的治疗方法，治疗急性淋巴细胞白血病常用的西医疗法和中医疗法。
急性淋巴细胞白血病应该吃什么药。
*急性淋巴细胞白血病怎么治疗？*一、西医*1、治疗ALL与AML治疗原则相同，也分为诱导缓解和缓解后治疗两个阶段，同时更强调CNS-L的防治。
ALL是一种具有多种亚型的异质性疾病，应根据不同亚型给予不同治疗。
通常，儿童ALL病人被分为低危、标危和高危组，成人病人具有或标危或高危特征，惟一的例外是B-ALL，需要特殊治疗方案。
许多医学中心认为婴儿ALL是特殊亚型，与儿童治疗不同。
1.诱导缓解与AML一样，ALL患者治疗的首要目的也是诱导完全缓解(CR)，恢复正常造血。
“分子学”或“免疫学”缓解的概念(白血病细胞少于1/万)正在替代传统的仅仅依靠原始细胞形态学标准的缓解概念。
长春新碱(VCR)、糖皮质激素，门冬酰胺酶(左旋门冬酰胺酶，L-ASP)和一种蒽环类药物在目前大多数研究中是诱导缓解的基本治疗。
随着化疗以及支持治疗的改进，儿童AALL的CR率可达97%～99%，成人达70%～90%。
儿童ALL 中，VP方案(每周1次长春新碱及每天1次泼尼松(强的松))CR 率可达80%～90%。
当加入门冬酰胺酶和一种蒽环类药物，CR率可达95%，并且更有意义的是长期生存有明显改善。
VP方案成人CR率为36%～67%，一般缓解时间仅有3～7月。
与某些儿童ALL 亚型不同，成人ALL需要加入一种蒽环类药物，CR率可增加到70%～85%，并且没有增加毒性，平均缓解时间延长。
L-ASP在成人研究中没有改善CR率，但有改善无病生存(DFS)的趋势。
泼尼松(强的松)是最常用的糖皮质激素，地塞米松(Dex)具有较强的脑脊液穿透能力和长半衰期，用于诱导和维持治疗，在儿童ALL 中对控制全身和门冬酰胺酶较泼尼松效果好。
不同蒽环类药物中柔红霉素(DNR)、多柔比星(阿霉素)、米托蒽醌(Mit)并未证明哪种药物更具优越性，但柔红霉素应用最普遍。
急性白血病
急性白血病【概述】急性白血病是一种或多种造血干细胞及祖细胞恶变，失去正常的增殖、分化及成熟能力，无控制的持续增殖，逐步取代骨髓并经血液侵润至全身组织及器官。
【诊断】一、病史及症状⑴病史提问：注意：①起病情况。
②是否接触放射线、化学物质：如苯及其衍生物。
③是否应用过瘤可宁、马法兰、氮芥等烷化剂。
④是否患有Bloom综合征、Fanconi贫血及Down综合征等疾病。
⑵临床症状：一般贫血症状，鼻衄、牙龈出血或消化道出血，发热，骨痛、关节痛，中枢神经系统受累可出现头疼、恶心、呕吐、抽搐、大小便失尽，甚至昏迷。
二、体检发现贫血外貌，皮肤可见瘀点、瘀斑，牙龈渗血或伴牙龈增生，淋巴结肿大，胸骨中下段压痛，肝脾轻、中度肿大。
三、辅助检查血象：血红蛋白、血小板进行性减少，白细胞计数可增高或减少，分类可见原始或幼稚细胞。
骨髓象：增生活跃至极度活跃，可伴骨髓纤维化或骨髓坏死。
按增生细胞的系列不同，分为急性非淋巴细胞白血病（ANLL）及急性淋巴细胞白血病（ALL）。
其骨髓特点如下：⑴ ANLL ：① M1型（急性粒细胞白血病未分化型）：原粒细胞≥90％（非红系细胞），早幼粒细胞少见，中幼粒细胞以下阶段不见或罕见；可见Auer小体。
红系、巨核细胞系增生受抑。
② M2型（急性粒细胞白血病部分分化型）：粒系明显增生，可见Auer小体；红系、巨核细胞系增生受抑。
根据粒细胞分化程度不同又分为：M2a型：原粒细胞30％～90％（非红系细胞），单核细胞<20％，早幼粒细胞以下阶段>10％。
M2b型：原始及早幼粒细胞明显增多，但以异常的中性中幼粒细胞增生为主，其胞核常有核仁，核浆发育明显不平衡，此类细胞>30％。
③ M3型（急性颗粒增多的早幼粒细胞白血病）：以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，此类细胞>30％（非红系细胞）；易见Auer小体；红系、巨核细胞系增生受抑。
根据粒细胞分化程度不同又分为：M3a型（粗颗粒型）：嗜苯胺蓝颗粒粗大，密集或融合。
培门冬酰胺酶在儿童急性淋巴细胞白血病中的应用及护理
１ ． 药 物 的 注 射 该 药 用 于 肌 内 注 射 ， 单 一 部 位 注 射 给 药 ．６ ２ 在
用 ： 由于一 部 分患 儿有 左旋 门 冬酰胺 酶 过 敏 史 ， 过 敏 的 但 或
规加 入 氢化 可 的松 ２ ， ５ｍｇ 防止 过 敏反 应 的发 生 ， 同时 ， 使用 培 门冬酰 胺酶期 间要 吃低脂 性食 物 ， 少量 多餐 ， 忌暴 饮 暴食 。
１． ． ２培 门 冬 酰 胺 酶 注 射 液 培 门 冬 酰 胺 酶 与 左 旋 门 冬 酰 胺 ２ 酶 一 样 ， 用 于 联 合 化 疗 。 肌 内 注 射 ． 药 剂 量 为 ２５ ０ｍ ， 被 用 ０／ 溶于 ５ ％葡 萄 糖 液 中 ， １ 每 ４天 给 药 １ 。 儿 童 体 表 面 积 小 于 次 ０６ｍ ． 量 按 每 １ ． 剂 ４天 ８ ． Ｉ ／ｇ ２５ Ｕ ｋ 。
患儿 的 心理 ， 增强 患 儿 战胜 疾 病 的信 心 ， 为成 功 治疗 打 下 良 好 的心理基 础
２查 包 括 凝血 五 项 、 清 淀 粉酶 、 肾功 ２ 血 肝
能 、 部 Ｂ超 ． 腹 ． １ ． 药 物 应 用 及 相 关 护 理 根 据 已有 资 料 得 知 ， 用 左 旋 门 ．４ ２ 使 冬酰 胺酶 对所有 急性 淋 巴细胞 白血病 患 儿 的预后 极为 关键 ， 但是 如果使用 不 当 ， 造成 的后 果也是 极 为严重 的 。 此 ． 所 因 对 患者 的护理也 显得 尤为关 键 。 药要 谨慎 ， 察要 细致 ， 症 用 观 对 护理要 及时 ， 培门冬 酰胺 酶 的不 良反应 发生 率 和可 能导致 将
急性白血病疾病
急性白血病疾病急性白血病：发病急，骨髓和外周血中主要是原始细胞，若不治疗病人常于半年内死亡。
依据白血病细胞的类型，临床上又分为急性淋巴细胞性白血病(ALL) 和急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)两大类，每类又有几型。
目前国内外通用的分型如下：①ANLL分为7型，即粒细胞白血病未分化型(M1) 、粒细胞白血病部分分化型 (M2)、早幼粒细胞型(M3)、粒-单核细胞型(M4)、单核细胞型(M5)、红白血病(M6)、巨核细胞型(M7)；②ALL分为L1 、L2和L3型，近年来又依据细胞的免疫学特点分为T、 B、前B、一般型和未分化型。
病因急性白血病是由什么缘由引起的？人类白血病的准确病因至今未明。
很多因素被认为和白血病发生有关。
病毒可能是主要因素，此外尚有电离辐射、化学毒物或药物、遗传因素等。
1.病毒人类白血病的病毒病因讨论已有数十年历史，但至今只有成人T细胞白血病确定是由病毒引起的。
其他类白血病尚无法证明其病毒因素，并不具有传染性。
2.电离辐射电离辐射有致白血病作用，其作用与放射剂量大小和照耀部位有关，一次大剂量或多次小剂量照耀均有致白血病作用。
3.化学物质苯致白血病作用比较确定。
苯致急性白血病以急粒和红白血病为住。
4.遗传因素某些白血病发病与遗传因素有关。
急性白血病在临床上分急性髓细胞白血病(Acute myeloblastic leukemia, AML)及急性淋巴细胞白血病(Acute Lymphocytic Leukemia,ALL)症状急性白血病有哪些表现及如何诊断？【临床表现】1.起病白血病起病急骤或缓慢，儿童及青少年病人多起病急骤。
常见的首发症状包括：发热、进行性贫血、显著的出血倾向或骨关节痛苦等。
起病缓慢者以老年及部分青年病人居多，病情渐渐进展。
此类病人多以进行性疲乏无力，面色苍白、劳累后心慌气短，食欲缺乏，体重减轻或不明缘由发热等为首发症状。
此外，少数患者可以抽搐、失明、牙痛、齿龈肿胀、心包积液、双下肢截瘫等为首发症状起病。
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龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn 培门冬酶治疗成人急性淋巴细胞白血病的疗效及安全性 作者：沈绿瑛 林聪猛 林达义 来源：《中国医药科学》2017年第17期
[摘要]目的观察培门冬酶（PEG-ASP）治疗成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的疗效和安全性。方法选择我院2010年5月～2016年7月115例初治成人急性淋巴细胞白血病患者，分析其临床资料，并进行统计。其中PEG-ASP一线治疗患者54例为PEG-ASP组，左旋门冬酰胺酶（L—ASP）一线治疗患者6l例为L-ASP组。比较两组患者的治疗效果，统计指标包括完全缓解（CR）率、无进展生存（PFS）率、总生存（0S）率，对比两组治疗方案的安全性。结果PEG-ASP组与L-ASP组患者诱导治疗完全缓解率分别为51.85%和47.54%，无进展生存率分别为72.00%和69.64%，总生存率分别为92.00%和89.29%，两组患者完全缓解率、无进展生存率以及总生存率比较差异无统计学意义（P>0.05）；在安全性方面，两组患者骨髓抑制和消化道不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05），但PEG-ASP组患者过敏反应和肝功能损伤发生率显著低于L-ASP组（P
[关键词]成人急性淋巴细胞白血病；培门冬酶；化疗；安全性 [中图分类号]R733.71 [文献标识码]B [文章编号]2095-0616（2017）17-75-04 急性淋巴细胞白血病（ALL）是淋巴系统肿瘤中最重要的一类恶性肿瘤之一，其恶性程度较高，易复发，预后不良，严重危害人类健康，其中成人急性淋巴细胞白血病发病占20%，其治疗疗效显著低于儿童患者。探究有效的治疗方案，成为该领域研究的热点。左旋门冬酰胺酶（L-ASP）近年来应用于ALL以及非霍奇金淋巴瘤（NHL）疗效显著，但L-ASP能够引起过敏反应、凝血功能障碍、糖代谢异常、肝功能损伤和胰腺炎等不良反应，严重时甚至危及生命，这些毒副作用大大限制了其临床应用。培门冬酶（PEG-ASP）是一种新型长效门冬酰胺酶，保留左旋门冬酰胺酶的抗肿瘤的药理活性的基础上，免疫原性降低，作用效果提高，过敏毒性降低，半衰期延长，安全性更高。PEG-ASP已被FDA批准作为儿童ALL治疗用药，显示出了较好的疗效，在国外应用广泛，但在成人ALL治疗方面的资料并不全面。现回顾性分析我院2010年5月～2016年7月使用PEG-ASP联合化疗方案治疗成人ALL的疗效以及不良反应，现报道如下。
1资料与方法 1.1一般资料 本研究收集本院2010年5月～2016年7月确诊为成人ALL患者共计115例，其中男65例，女50例；患者年龄19～49岁，平均（34.6±11.3）岁，中位年龄27岁。所有患者根据龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn 《2012中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识》，经过临床、组织病理学、骨髓形态学、细胞遗传学、分子生物学和免疫学确诊为ALL，并使用VDLP方案进行诱导治疗，以及Hyper CVAD A/B方案进行巩固治疗的患者。本课题中所研究的病例排除诱导前心脏功能不全以及合并肝肾功能损害的病例，所有患者均无药物过敏史，以及脑梗死、脑出血病史。按照门冬酰胺酶制剂使用情况，分为PEG-ASP组（54例）和L-ASP组（61例），两组患者在年龄、性别、疾病病程和危险度分层等临床特征方面差异均无统计学意义。本研究所有的治疗方案以及随访均获得患者的知情同意，随访截止日期为2016年9月13日，中位随访时间为501d。其中PEG-ASP组54例患者因电话更换、地址变迁等原因失访4例，有效随访50例。L-ASP组61例患者因电话更换、地址变迁等原因失访5例，有效随访56例。
1.2治疗方法 115例患者均按照VDLP方案，进行诱导治疗，其中，PEG-ASP组使用PEG-ASP联合化疗，PEG-ASP为2500 IU/m2×1d，由江苏恒瑞医药股份有限公司生产；L-ASP为6000 U/m2×10d，由常州千红生化制药股份有限公司生产。所有L-ASP治疗患者接受治疗之前均进行皮试，L-ASP皮试呈阳性或者治疗期间发生过敏反应的患者均改为PEG-ASP治疗。给药前后密切监测患者的血压、呼吸、心率以及出入量，观察有无过敏反应如荨麻疹、气喘、胸闷，以做好抗过敏性休克的应急治疗措施。治疗过程中密切监测患者的凝血功能、血常规、血糖、肝肾功能、清蛋白、电解质、血尿淀粉酶等指标的变化；观察有无出血、黄疸、感染或者血栓；观察有无消化道不良反应，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、厌食等。诱导缓解后采用原方案巩固1个疗程后给予HyperCVAD A/B治疗方案进行巩固治疗4～6疗程后进人维持治疗。患者在治疗过程中如出现感染、过敏、消化道不良反应、凝血功能障碍和骨髓抑制等不良反应均按我科常规处理。
1.3疗效评价 根据《血液病诊断及疗效标准》第三版制订的完全缓解标准进行评价，记录获得完全缓解时间，统计完全缓解例数并计算百分比；根据随访资料，统计患者无进展生存例数和总生存例数，计算百分比；总生存率定义为从确诊至末次随访时生存患者比率，无进展生存率定义为从确诊至末次随访的时间内疾病不进展的比率。失访患者病例以末次随访时间为截点。
1.4安全性和不良反应评价 本次研究中不良反应均按照美国国立癌症研究所制订的抗肿瘤药物毒性反应标准进行评价。记录患者治疗后的不良反应发生情况，包括过敏反应（皮疹、胸闷、发热等）、骨髓抑制、肝功能损伤以及消化道不良反应（腹泻、腹痛、厌食、恶心、呕吐等），统计例数并计算百分比。
1.5统计学方法 龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn 采用SPSS18.0系统软件统计分析资料；其中计量资料用（x±s）表示，并用f检验；计数资料用x2检验，P
2结果 2.1两组患者完全缓解率比较 L-ASP组完全缓解率为47.54%，PEG-ASP组完全缓解率为51.85%，两组患者完全缓解率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2两组患者随访无进展生存率比较 L-ASP组患者无进展生存率为69.64%，PEG-ASP组患者无进展生存率为72.00%，两组患者无进展生存率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.3两组患者随访总生存率比较 L-ASP组患者总生存率为89.29%，PEG-ASP组患者总生存率为92.00%，两组患者总生存率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
2.4两组患者不良反应发生率比较 PEG-ASP组患者骨髓抑制发生率（53.70%）和消化道不良反应发生率（59.26%）与L-ASP组比较差异无统计学意义（P>0.05）；PEG-ASP组患者过敏反应发生率（1.85%）和肝功能损伤发生率（20.37%）低于L-ASP组，差异有统计学意义（P
3讨论 成人急性淋巴细胞发病机制较为复杂，辐射、致毒化学试剂以及基因突变，都是其发病诱因。白血病缓解率较高，但治愈率较低，复发率高，并且多数患者预后不良，疗效显著低于儿童患者。靶向治疗药物的发现以及造血干细胞移植技术的发展，提高了成人急性淋巴细胞白血病的治疗效果，但治愈率仍低于50%，而且由于费用以及患者自身条件等问题使新技术和新药物的应用大大受限。因此，不断寻找安全且有效的化疗方案对于治疗急性淋巴细胞白血病具有重要意义。门冬酰胺酶（asparaginase，ASP）能够抑制ALL肿瘤细胞的增殖，促使肿瘤细胞凋亡。ALL细胞生长依赖门冬酰胺，与正常人体细胞相比，其自身门冬酰胺合成酶活性很低甚至无活性，不能自主合成门冬酰胺，而必须从血浆中获得。门冬酰胺酶能够将血浆中的门冬酰胺水解为氨和门冬氨酸，抑制ALL细胞内蛋白质、DNA和RNA合成，引起不能自主合成门冬酰胺的ALL细胞凋亡。含有左旋门冬酰胺酶（L-ASP）的联合化疗方案能够显著改善急性淋巴细胞白血病和T细胞恶性淋巴瘤的缓解率和生存率，成为这两种疾病治疗的一线化疗方案。 龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn L-ASP主要来源于大肠杆菌（E.Coli）和欧文菌（Erwinia carotovora）。由于其作为外源细菌性蛋白质，具有免疫原性，使人体易产生针对L-ASP的抗体，一方面导致进入体内的L-ASP失去其酶活，使其疗效降低，另一方面抗体的产生使患者易产生过敏反应，表现为皮疹、瘙痒、红斑、水肿、支气管痉挛甚至过敏性休克。PEG-ASP是将L-ASP经聚乙二醇（PEG）与磷脂双分子层修饰而成的制剂，保持了L-ASP的酶活性，降低了免疫原性，安全性更高。L-ASP治疗上的另一个缺点是半衰期短，需要频繁给药，增加患者的痛苦。PEG-ASP经过PEG修饰后，肾清除率和免疫原性降低，不易被网状内皮系统吞噬清除；磷脂双分子层增加了PEG-ASP的稳定性，使其不易被水解，在体内保持活性的时间增强，半衰期比L-ASP更长。PEG-ASP半衰期是欧文菌来源的L-ASP半衰期的10倍，是大肠杆菌来源L-ASP半衰期的5倍。因而PEG-ASP药效更持久，用药次数与L-ASP相比更少，更易被患者接收。
L-ASP作为治疗儿童ALL的一线药物已有30多年历史，有研究表明，PEG-ASP治疗儿童急性淋巴细胞白血病的治疗效果与L-ASP相当，而关于PEG-ASP在诱导治疗成人ALL的疗效与安全性的报道尚且不多。本研究中选取我院115例成人ALL临床资料，统计完全缓解病例数，无进展生存病例数，总生存病例数，并进行分析统计，发现PEG-ASP联合化疗组完全缓解率（51.85%）、无进展生存率（72.00%）、总生存率（92.00%）与L-ASP联合化疗组（47.54%、69.64%、89.29%）比较无显著性差异，提示PEG-ASP诱导治疗成人ALL近远期疗效与L-ASP无显著差异。L-ASP作为联合化疗方案的重要元素之一，极大提高患者的长期生存率，然而由于其免疫原性，患者使用后可能出现许多不良反应。门冬酰胺酶类药物最常见的毒性反应是过敏反应。另外，由于L-ASP能够抑制蛋白质合成，因而对于肝脏、胰腺等蛋白质合成丰富的器官影响较大，引起肝功能损伤和胰腺炎等。本研究中比较了PEG-ASP组与L-ASP组联合化疗产生的不良反应，统计并分析，结果显示，PEG-ASP组与L-ASP组患者在骨髓抑制发生率（53.70%VS52.45%）及消化道不良反应发生率（59.26%VS60.65%）比较差异无统计学意义（P>0.05）；PEG-ASP组患者过敏反应发生率（1.85%）和肝功能损伤发生率（20.37%）均低于L-ASP组（19.67%、45.90%），二者发生概率差异有统计学意义（P