口服定位释药系统研究进展

1 口服定位释药系统的研究进展 口服定位释药系统（site controlled drug delivery system，SCDDS）是指利用制剂的物理化学性质以及胃肠道局部 pH 值、胃肠道酶、制剂在胃肠道的转运机制等生理学特性，制备的能使药物于胃肠道的特定部位释放的给药系统。 目前研究较多的是胃内滞留制剂及结肠定位给药系统，是近几年来比较引人注目的一类新型释药系统，其特点是能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定的部位，以速释或缓释的形式释放药物。 其优点为： ① 改善口服药物在胃肠道的吸收，避免某些药物在胃肠生理环境下失活； ② 提高生物利用度； ③ 改善个体差异/胃肠运动造成的药物吸收不完全现象。

1、胃内滞留型释药系统 胃肠道是多数药物的有效吸收部位，故而延长制剂的胃肠内滞留时间，可以达到增加药物的吸收，提高生物利用度的目的。 胃内滞留给药系统是一种可以延长药物在胃内滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物黏附系统、磁场定位于胃肠道控释制剂等。 虽然由于胃的表面积较小和对亲水药物小分子的非渗透性，而不属药物的重要吸收部位，但可通过滞留制剂在胃长时间释放药物，药物一部分受胃吸收，另一部分（可能是大部分）通过小肠吸收。 延长制剂在胃内滞留的时间，主要根据流体动力学平衡控释系统（HBS）原理设计，其中包括胃内漂浮、粘浮、膨胀及其与上述控释剂型组合的给药系统。 胃内滞留控释剂型是一种比较理想的生物有效给药系统，但还存在问题有待解决。 例如，人直立时，胃于左腹上部如一钩状囊斜着悬挂，即胃呈立位，但如人倒卧，胃成横位，胃排空时，浮起该制剂有可能先于食物而被排出，故此类制剂不宜睡前服。 1.1 胃内漂浮型

胃漂浮剂(floating tablets)又称胃内滞留片、漂浮给药系统或水动力平衡 2

系统，是指口服后能保持自身密度小于胃内容物密度，而在胃液中呈漂浮状态的特殊缓释制剂，主要是根据流体动力学平衡体系设计的漂浮制剂。 1.1.1 胃漂浮剂的释药原理、分类及动力学规律 胃漂浮片根据流体动力学原理设计，由药物、一种或多种亲水凝胶滞留材料辅以其他材料制成。其释放机理根据是否含有起泡剂可分为两种： （1）含有起泡剂的制剂：当与胃液接触时，起泡剂与胃液作用生成二氧化碳，使药片开始漂浮，接着亲水性凝胶形成胶体屏障膜，控制药物释放。 （2）不含起泡剂的制剂：当与胃液接触时，基质中的孔隙使药片漂浮，其他过程同（1）。 目前广泛应用的是根据HBS原理，在制剂中加入亲水性聚合物，利用其与胃液接触后产生的水化作用而使制剂体积膨胀、密度减小，当制剂密度小于胃液密度时，制剂就能在胃液中保持漂浮状态而滞留在胃中。药物的释放速率也可通过选择不同的聚合物凝胶骨架材料或调整其不同配比加以调节和控制。为了提高浮力，通常可于制剂中添加适量相对密度小的疏水性辅料。也可以加人发泡剂, 遇胃酸产生气体，包裹于制剂表面的凝胶层，从而减轻制剂密度，增加浮力，同时又能增加药物的初始释放量。使其不受胃排空的影响，同时因为膨胀后的片子体积增大，难以通过幽门，故可成为长时间驻留于胃中的药物储库药物缓慢从凝胶骨架中释放，逐渐到达吸收部位而吸收，直至负载药物释放完全或凝胶层溶蚀后体积变小才最终被排空。 1.1.2 胃漂浮剂的制备及实例 胃内漂浮片的制粒分为干法制粒和湿法制粒。湿法制粒若颗粒较细，药物的释放度会明显变快，如复方硫酸庆大霉素胃内滞留漂浮型缓释片的制备过程中以目筛制粒，其释放度比较适宜。膨胀性大的亲水胶体适于全粉末直接压片或干法制粒，因为湿法制粒时会因其巨大的膨胀性而使操作变得困难，且湿法制粒粉末间的空隙较小，不利于制剂在胃内产生水化作用。 缓释、速释两种颗粒混合压片制片时压力的大小对漂浮片的外观和释放度有很大影响应考虑既能使成型片剂有适当的硬度，又能使片内部保留有适当空隙以利于漂浮同时片剂表面的亲水性高分子颗粒间留有一定的空隙更利于水化。 一般压片时的压力以控制在临界压力为宜，即在保持片形的前提下尽量提高片剂的持浮力。以使漂浮片具有适当的释放度。如：学者袁林才研究的阿司匹林胃漂浮片：处方(100片用量，g)：阿司匹林30，HPMC 12，CMC-Na 5，碳酸钙2， 3

碳酸镁1.5，甘露醇1，硬脂酸镁0.5。制备工艺：将处方中原辅料分别粉碎过80目筛(硬脂酸镁过100目)，混合均匀后直接压片。 实验证明，该片具有明显的缓释作用，血药浓度实验证明，该片具有明显的缓释作用，血药浓度通片维持有效浓度的时间分别为3.5h和2.1h。 如：阿替洛尔多室小片型胃漂浮片：HPMC为主要辅料，以7%碳酸氢钠为起泡剂，适量的硬脂酸镁为润滑剂，另用10%HPC的乙醇溶液作为粘合剂，以湿法制粒压片制备直径为3mm的小片；再用Eudragit30D和EudragitRS以70∶30的比例作为包衣材料，以苯二甲酸二乙酯为增塑剂，用空气悬浮包衣法制成包衣小片；最后以每10小片装入明胶胶囊。本品是多室小片，与普通的单室胃漂浮片相比能够避免发生药物突释，改善释放的重现性。 1.1.3 胃漂浮片漂浮性能的影响因素 胃漂浮制剂成败的关键在于其在胃内能否达到预期的漂浮效果，能否延长胃内滞留时间。影响胃漂浮片漂浮性及药物释放的主要因素有：材料的选择、制备工艺、生理因素等。 （1） 材料的选择 凝胶层的形成是片剂产生漂浮性和缓释作用的前提。理想的胃漂浮片要求亲水凝胶材料有合适的水化速度使起浮时间短而漂浮持续时间长。对于起浮时间而言，大分子量材料比小分子量材料有更快的水化速度，能够缩短起浮时间；对于漂浮持续时间而言，大分子量材料水化膨胀形成的胶体屏障粘度较大，其溶蚀过程也较慢，有利于延长滞留时间，提高漂浮性能。所以可以根据实验要求，选用不同的凝胶材料，并适当添加一些填充剂，以达到适宜的释药速率。 制备亲水凝胶制剂的关键是选择适宜的高分子材料。Gerogiannnia等认为水凝胶材料相对分子质量越大，水化速度越慢，漂浮性能越好，并建议选择相对分子质量大及疏水性能好的材料以提高漂浮性能。亲水凝胶有天然与合成两大类。常用的天然高分子材料有阿拉伯胶、黄原胶、壳聚糖等。合成的高分子材料有纤维素衍生物类，如甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素（HEC)等；另有丙烯酸类聚合物，如聚丙烯酸、丙烯酸树脂、卡波姆等。其中应用最广泛的是HPMC，用量在50％左右，它的黏度范围广，能缓慢溶解于冷水中，在热水中发生溶胀。利用HPMC高低黏度可适当调节的特点，可控制水化作用的快慢及保持凝胶时问的长短。为了提高滞留能力，可加入疏水性而相对密度小的酯类、脂肪酸类等，如单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等。 4

加入乳糖、甘露糖等可加快吸水速率从而使释药速度加快；加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂增加制剂的亲水性；加入微晶纤维素等难溶性材料则使片剂吸水速率减慢；加入聚丙烯酸酯Ⅱ、Ⅲ则减缓释药。 （2） 接触胃液后片剂密度 使接触胃液后片剂密度小于1是胃漂浮片漂浮性能的关键因素，其不仅与起浮时间有关，而且与滞留时间关系密切。影响片剂密度的因素有很多，其中包括起泡剂的选择、干燥时间、压片压力等。起泡剂的选择决定起浮的快慢，量过多会产生裂片，过少会使起浮延迟，还有报道利用多孔性的特点制成含天然孔隙的制剂如：中空微球型、中空球壳型漂浮给药系统等，使空气包裹于孔隙内以提高漂浮性能。 （3） 生理因素 胃内食物对漂浮制剂的胃内滞留时间有显著影响。受试者在饮食状态下服用核黄素空心微球后，尿液排泄半衰期比空腹时长，这是由于微球在胃内的漂浮性能以及饮食后幽门关闭导致胃内滞留时间延长。少量饮水亦可使药物同饮食状态一样持续缓慢排泄，因为消化液增加，使微球漂浮滞留于胃部。体位对胃内漂浮也有影响，仰卧位时漂浮制剂有可能先于食物而被排出，故此类制剂不宜睡前服用。 （4）药物的性质 药物储库的形成有利于药物的缓慢释放。有研究表明难溶性药物会使胃漂浮片的水化膨胀延迟并使后续的药物扩散缓慢，故难溶性药物可以通过环糊精包合或固体分散体的方式来增加溶解度，从而加快其释放的速度。而对于水溶性药物, 可以采用包裹难溶性衣膜来调控药物释放的速度。为了调节药物的释放速率，可以在处方中加入适量乳糖、甘露醇、丙烯酸树脂等。此外，药物的分子量、润滑剂的选择、片子的粒径、片剂制备工艺等因素都对胃漂浮片的漂浮性能产生不同程度的影响。 1.1.4 胃漂浮片的应用 近年来，对于胃漂浮片的片型进行了较多的研究和改进，出现了双层片型、多室片型、小片型、中空微球型、中空球壳型、离子交换型、颗粒型、微粒型、凝胶珠型等多种剂型，在此进行实例介绍。 ①索他洛尔生物粘附型胃漂浮片 ②以高分子材料HPMC为代表制备胃漂浮片的处方实例。 5

多潘立酮胃内滞留缓释片 1.2 胃内膨胀型 胃内膨胀型制剂是一种进入体内后 ,由于制剂本身的体积膨胀而使制剂不能通过胃幽门,从而延长胃内滞留时间(gastroretentive time, GRT)延长药物释放的制剂。美国加利福尼亚州门罗帕克市的德珀美制药公司,研制出的环丙沙星胃滞留剂—普罗秦己获得了美国FDA的上市许可,并成为占据市场份额20%的制剂,但目前在国内市场尚未有相关剂型出现。根据药物的体内吸收和分布的特点,可考虑把相关药物制成膨胀型缓释片,能减少服药次数, 降低血药浓度波动,提高药物的安全性和有效性。现阶段由于胃内膨胀制剂研究正处于初步阶段,如何制成理想的膨胀剂型,关键是多种类的辅料、先进的制剂技术以及科学的体内观测指标。但是由于国内辅料和制剂工艺的单一性,使得胃膨胀制剂在制成上有着很大的困难。而且膨胀制剂不同于一般的缓控释制剂,除了观察体外释放外,体内试验中还要测定药物在血液中的浓度,观察制剂在胃内的存在情况,所以γ2闪烁成像、放射(如X-射线)、胃内镜等观测手法必不可少,这也为胃内膨胀型制剂的研制带来了一定困难。

1.2.1 基本原理 一般胃幽门的直径约 12～13 mm, 位于胃窦终端和十二指肠之间。其作用是筛分胃内大颗粒食物并保留在胃内。胃底和胃体暂时储存食物、分泌消化液并将食糜推至胃窦,由胃窦将食糜研磨粉碎成颗粒状、调节胃酸分泌并将食物排空。一般认为大于胃幽门尺寸的食物是难进入小肠的。基于这个特点,我们可以设计口服后尺寸较大的给药系统使之被幽门截留而停滞在胃内、以达到持续释放药物的目的。

胃膨胀片通过胃幽门时,通常要经过3个过程: 膨胀片在服用前的大小应合适,不宜太大,要方便服用;口服后进入胃部后迅速膨胀,使之无法通过幽门;待药物释放完后,体积又变小,随之排入肠道。但是并不是所有的药物都适合制成胃内膨胀型制剂。首先,需要在胃内局部起效的药物,例如治疗胃肠道局部感染和替代胃酶的药物;吸收部位在胃肠道上端的药物;在酸性pH环境下易溶和吸收性较好的药物等。相反很多药物例如阿司匹林和非甾体抗炎药可能导致胃损伤,对胃黏膜具有刺激性的药物等均不适合制成胃内膨胀型制剂。