针刺镇痛相关神经活性物质作用机理研究进展

针刺镇痛相关神经活性物质综述 2012级硕士（9）班 李杰俊 20121500 摘要：疼痛和针刺镇痛的调节是个相当复杂的过程，它涉及多种神经活性物质的作用。本文拟对近二十年有关针刺镇痛相关神经活性物质的研究进行简要回顾。

关键词：针刺镇痛；神经活性物质 针灸在我国有着2000多年的历史，早在《黄帝内经》中已有详细的记载，是祖国医学的重要组成部分。针刺有显著的镇痛作用，可以治疗多种疼痛症，不但范围广泛，而且疗效明显，直至现今多种疼痛性疾病仍为针灸临床的主要适应证。镇痛作为针刺的特色一直备受关注，上世纪50年代以来，越来越多的国内外研究者们对针刺镇痛的机理进行探讨研究，并在神经生物学方面取得了丰硕的成果。以下根据近二十年的相关研究整理，将参与疼痛和镇痛的主要神经活性物质介绍如下：

1 阿片肽能系统 在神经系统内具有阿片样作用的肽类物质，统称为内源性阿片样物质（OLS），又称阿片肽，可分为三大族：β-内啡肽（β-endorphin，β-EP）、脑啡肽（enkephalin，ENK）和强啡肽（DynA1-13）。 吴玉芳[1]等将门诊行结肠镜检查患者40例，随机分为针刺镇痛组和异丙酚对照组，每组20例，检查两组治疗前后血浆β-EP水平变化。结果表明，针刺镇痛和异丙酚麻醉均可提高患者体内的β-EP水平，但针刺镇痛提高患者体内的β-EP水平的作用优于异丙酚麻醉。李淑萍等[2]用大鼠模型探讨针刺疗法对子宫内膜异位症镇痛机制的影响。将28只SD大鼠随机分为空白对照组、模型组、治疗组，分别监测各组大鼠垂体、下丘脑及异位内膜的β-EP和DynA1-13的含量。结果显示模型组较空白对照组β-EP和DynA1-13水平均明显降低(P< 0.05)；针刺治疗组的β-EP和DynA1-13含量较模型组显著升高(P< 0.05)。子宫内膜异位症临床以痛经、不孕为主要表现，实验研究表明针刺疗法可提高中枢及异位内膜组织中β-EP和DynA1-13的含量从而达到镇痛目的。任晓暄[3]等观察电针同神经节段支配的不同经穴与非穴对实验性类痛经模型大鼠中枢痛觉调制系统内阿片肽类物质的影响。结果显示经穴组与非穴组的ENK含量较模型组均明显增高，表明电针穴位和非穴位均可调节脊髓和PAG内的阿片肽类物质含量，提高ENK的含量，起到镇痛作用。 三大类阿片肽中，ENK在脊髓和脑都参与镇痛，DynA1-13在脊髓产生镇痛作用。韩济生[4]等证实了低频率电针刺激释放脑啡肽，高频率电针刺激释放强啡肽。β-EP是目前已知的最强的内源性阿片肽样镇痛物质，主要在脑内发挥镇痛作用，但也有可能与应激反应有关[5]。

2 五羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT） 5-HT最早是从血清中分离出的一种缩血管物质，又称血清素，是脑干下行抑制系统参与镇痛的主要神经活性物质[6]。 周振坤[7]等观察透穴刺法对带状疱疹后遗神经痛患者血浆中5-HT含量的影响，结果显示透穴刺法治疗带状疱疹后遗神经痛可以提高机体5-HT含量，从而改善患者的抑郁和焦虑状态，缓解疼痛。陈瑾[8]等实验研究发现中枢及外周5-HT和5-HIAA不仅参与了针刺镇痛的即时效应，而且参与了较为显著的后效应。实验结果显示针刺能提高佐剂性关节炎(AA)大鼠痛阈并能持续1 h以上；提高大脑皮质5-HT和5-HIAA含量并能持续30 min以上；提高脑干5-HT和5-HIAA含量并能持续30 min以上。乔丽娜[9]等观察电针双侧“扶突”穴对甲状腺区切口痛大鼠镇痛物质表达的影响，实验结果显示电针“扶突”组的大鼠脊髓背角5-HT 1 AR表达较模型组上调，表明电针“扶突”穴可缓解大鼠颈部急性切口痛，该作用与上调5-HT 1 AR的表达相关。 5-HT既存在于中枢也存在于外周，加强针刺镇痛的主要是中枢5-HT，通过疼痛刺激下激活的中枢内5-HT系统，针刺刺激5-HT合成和释放加速，只要中枢内5-HT的水平提高，镇痛效果就会被加强。在周围组织5-HT参与致痛过程。

3 去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE） NE是外周和中枢神经系统的递质，包括中枢内肾上腺素能神经元、交感神经节节后神经元和肾上腺髓质的嗜铬细胞。脑干内的NE神经元分别发出上下投射纤维和脑及脊髓联系，构成上行投射系统及下行投射系统。 周振坤[7]等观察透穴刺法对带状疱疹后遗神经痛患者血浆中NE含量的影响，结果显示透穴刺法治疗带状疱疹后遗神经痛后的血浆NE含量较治疗前明显增加，提示NE含量水平升高可产生镇痛作用。 在脊髓水平的NE通过α2受体发挥镇痛作用，伤害性信息传入时，脊髓后角的NE释放，激活突触后α2受体，可抑制伤害性刺激信息的上行传导。在脑内NE可能通过α1受体有拮抗针刺镇痛作用。

4 P物质（Substance P，SP） SP是神经激肽中含量最丰富的一种脑肠肽 ，广泛分布于中枢神经系统和胃肠系统， 除具有痛觉传递、胃肠运动、参与炎症反应和免疫调节、影响生殖内分泌功能等作用外，还有神经递质或调质的作用，是神经、内分泌和免疫共同识别的信号物质之一。脊髓中的SP作为神经递质参与外周伤害信息向中枢的传递。 李炜[10]等观察针刺对偏头痛大鼠血浆神经肽的影响，实验结果显示经针刺治疗后SP含量较模型对照组明显下降，提示针刺可能抑制SP的释放。温雁云[11]等用龙虎交战针法治疗非特异性下背痛患者，观察患者血浆SP的变化，结果

显示治疗后患者疼痛缓解，SP的含量降低。Hyo-Jeong Lee[12]等研究电针治疗180例小鼠肿瘤疼痛模型，检测血清中SP的影响，结果显示经过电针治疗，能有效减少痛觉肽SP在脊椎背角节的表达。 SP是第一级伤害性传入神经末梢释放的兴奋性神经递质，对痛觉调制具有重要作用。伤害性刺激可引起周围神经末梢内SP释放增加。SP含量的高低与疼痛程度呈正相关，SP含量越高，疼痛程度越重；反之，SP含量降低，疼痛程度亦减轻。针刺可以减少SP的释放，抑制伤害性信息的传递。

5 一氧化氮（Nitricoxide，NO） NO是一种无机气体分子，存在于哺乳动物体内。除血管内皮细胞外，还有许多部位如神经胶质细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等均能合成NO。NO在痛觉传递和调制中起到重要的作用。 黄碧兰[13]等探讨大鼠延髓中缝大核内NO在痛觉调制和针刺镇痛过程中的作用，以各组大鼠不同时间点痛阈变化为主要观察指标。结果显示中缝大核微量注射L-精氨酸具有降低痛阈的作用；电针能提高痛阈，L-精氨酸可削弱电针镇痛效应。因为L-精氨酸是内源性NO的前体物质，所以上述结果提示延髓中缝大核内一氧化氮参与疼痛和电针镇痛的病理生理过程，其含量增加可降低痛阈。 有研究发现在炎症局部注射低剂量的（1~10μg）L-精氨酸能产生痛觉过敏，大剂量（10μg）则可抑制痛觉过敏，表明NO的产生可介导致痛和镇痛的作用。NO的作用较复杂，我们在针刺治疗过程中能否依靠刺激量来控制NO的产生量，尚待以后进一步研究。

6 乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach） Ach主要在神经末梢中合成，神经冲动可导致神经末梢释放，释放出的Ach可与M受体结合发挥生物学效应。 陈正秋[14]等研究毁损大鼠SmI对丘脑束旁核神经元针刺镇痛效应的影响及微电泳导入Ach的效应，观察得到毁损大鼠皮层SmI后，电针刺激对丘脑束旁核神经元伤害性反应的抑制作用被减弱；微电泳导入Ach能抑制SmI毁损大鼠丘脑束旁核神经元的伤害性反应，其作用于SmI完整时电针对其伤害性反应的抑制效应相似。表明针刺可激活大脑皮层释放Ach，对丘脑束旁核神经元的伤害性传入实行下行性调控，Ach是针刺镇痛中皮层对丘脑束旁核实行下行调节的神经递质之一。王俊英[15]等的实验也证明了重复电针对慢性神经痛大鼠模型，能使Ach含量升高，而且电针的镇痛作用具有累积性。 Ach是参与针刺镇痛作用机制的重要神经递质，有直接测定Ach的工作表明，针刺镇痛时，大鼠全脑或皮层、尾核、丘脑等脑区中Ach含量增多，Ach活性显著提高[16]。

7 神经降压素（Neurotensin，NT） NT广泛分布于哺乳动物的中枢和周围神经系统，具有降低血管的作用。NT作为一种神经递质或调制在中枢痛觉调制的过程中具有重要作用。 李文珩[17]等观察电针对大鼠脊髓后角内NT的影响，可以发现电针刺激可明显降低大鼠脊髓后角内NT的含量及减弱NT-IR，这可能是由于电针促进脊髓后角内NT的释放所致。而在硬脊膜外腔注射辣椒素引起C纤维毁损的大鼠，电针对NT得上述影响减弱，提示电针释放脊髓后角内NT的作用可能部分依赖辣椒素敏感的C纤维的存在。宋朝佑[18]等在大鼠侧脑室注射NT100ng，发现痛阈明显升高，并显著增强电针镇痛效应；而注射抗NT血清却明显降低大鼠的痛阈，并减弱电针的镇痛作用；侧脑室预先注射100ng纳洛酮，可明显减弱NT的镇痛和拮抗电针镇痛的作用。表明NT在电针镇痛过程中发挥一定的作用。 NT的镇痛作用除其本身的直接作用外，还可能部分通过对阿片肽样物质的影响所致。有研究表明NT注入蛛网膜下腔所产生的镇痛作用可能有DynA1-13的参与[19]，也有实验表明将NT注入脑内会引起脑啡肽的释放产生镇痛作用。 8 嘌呤类物质（Purine） 嘌呤类物质是一种重要的神经递质，参与了外周及中枢神经信息的传递，调节神经组织细胞生理活动，参与某些神经病理过程。 ATP主要作用受体是P2X受体[20]，在外周机制中, 组织损伤等引起的ATP 释放通过作用于P2X 受体激活初级传入神经元; 在中枢机制中, 初级传入神经中枢端以及第二级神经元释放的ATP 可调节神经递质的释放, 甚至激活突触后神经元而参与中枢伤害性信息传递。P2X 嘌呤受体在初级感觉神经元的功能是与痛觉感受有关。Pan[21]等发现大鼠足底注射5%福尔马林引起伤害性刺激，12h后背根神经节(DRG)细胞P2X3受体表达增加, 24h后全细胞膜片钳显示DRG 细胞对α，β-meATP反应增强,并且这种增强可以被P2X3受体拮抗剂A-317491所抑制。说明嘌呤类物质及其受体参与疼痛的信息传递。 Burnstock[22]提出嘌呤类物质及其受体参与电针镇痛的假说。Goldman[23]等在足三里穴通过微量透析的方法收集针刺前，针刺过程中及针刺后的细胞外液，通过高效液相色谱法检测针刺穴位周围ATP、AMP、ADP和腺苷的浓度，得出针刺后穴位周围ATP、AMP、ADP和腺苷的浓度均明显增高，其中腺苷最为明显。腺苷对炎性痛和神经痛有明显效果，而以往的研究证实拮抗腺苷释放的药物可明显削弱针刺的镇痛效果，说明针刺可刺激促使腺苷的释放继而作用于腺苷受体而产生镇痛效应。 腺苷及A1受体介导针刺的局部镇痛作用已被实验证实，但针刺或电针后腺苷及A1受体在周围和中枢神经的变化以及针刺或电针对腺苷作用于A1受体的敏感性的影响尚待进一步明确[24]。